视神经脊髓炎诊断和治疗中国专家共识.docx

视神经脊髓炎诊断和治疗中国专家共识 中华医学会神经病学分会神经免疫学组中国免疫学会神经免疫分会视神经脊髓炎(neuromyelitis optica ，NMO)又称为Devic病，是免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统(central nervous system, CNS)炎性脱髓鞘病。视神经脊髓炎在中国、日本等亚洲人群的CNS炎性脱髓鞘病中较多见，而在欧美西方人群中较少见。北京大学第一医院神经内科高枫长期以来关于NMO是独立的疾病实体，还是多发性硬化(multiple sclerosis ,MS)的亚型一直存在争议，近年研究发现NMO-IgG是NMO较为特异的一项免疫标志物，而NMO-IgG就是CNS水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)的抗体，AQP4分布于星形细胞足突，后者参与血脑屏障的构成。与MS不同，NMO是以体液免疫为主，细胞免疫为辅的CNS炎性脱髓鞘病。由于NMO在免疫机制、病理改变、临床和影像改变、治疗和预后等方面均与MS有差异，故认为NMO是不同于MS的疾病实体。因此，应根据相应的临床症候、影像特点和血清AQP4抗体早期鉴别NMO和MS，在治疗上也应有相应区别对待。一、视神经脊髓炎的诊断临床表现视神经脊髓炎患者女性远高于男性，女：男比例高达510:1，远高于MS患者的女男比例(2:1)。NMO主要为急性视力障碍和急性脊髓损伤的临床症候，其初期可为单纯的视神经炎或脊髓炎，亦可两者同时出现，但多数先后出现，间隔时间不定。视神经炎可单眼、双眼间隔或同时发病。多起病急，进展快，视力下降可至失明。尤其是双下肢瘫痪、双侧感觉障碍和尿潴留等功能障碍显著重于MS，更容易有根性神经痛，痛性肌痉挛和Lhermitte征。大多数患者的症状常在几天内加重或达到高峰，NMO患者视力障碍的恢复对较MS差，NMO患者的视力障碍对大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗效果较MS差。部分NMO可累及脑干，表现为眩晕、眼震、复视、顽固性呃逆和呕吐、饮水呛咳和吞咽困难。有的NMO单纯为视神经与脊髓的损伤，不伴有脑内的病灶，有的NMO在脑内可发现少数脱髓鞘病灶，但又不符合MS的影像诊断标准。8090NMO患者呈现反复发作病程，有报导60患者在1年内复发，90患者在3年内复发。多数NMO早期的年复发率高于MS。西方的NMO有少部分为单时相病程，一般以双侧视神经炎和脊髓炎同时或相近发病(1月内)者多见于单时相NMO，单时相NMO神经功能障碍可能常较复发型NMO重。总体而言，NMO的预后较MS差。多遗留显著视力障碍及下肢功能障碍。5年内约有半数患者单眼视力损伤较重或失明，约50%复发型NMO患者发病5年后不能独立行走。与MS不同，NMO较少发展为继发进展型。部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、重症肌无力、甲状腺机能亢进、桥本甲状腺炎、结节性多动脉炎等，血清亦可检出其他自身免疫抗体，如抗核抗体、抗SSA/SSB抗体、抗心磷脂抗体等。但应注意区分是原发的NMO，还是继发的(如SLE导致的)视神经脊髓损伤。（二）视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs） 系指NMO及相关疾病，多数患者血清NMO-IgG阳性，但临床表现不同。1 经典Devics NMO 为单时相病程的急性视神经炎和脊髓炎，双侧视神经炎和脊髓炎同时或相近发生，病变限于视神经和脊髓。这种单时相NMO在西方有一些报道，在亚洲很少见，中国NMO病例基本为复发型。2复发型NMO 在亚洲较常见，反复发作的单侧或双侧视神经炎和脊髓炎，与单时相NMO相比，复发型NMO女性更常见，女男比例可高达10:1，发病年龄较MS偏大，可伴有其他自身免疫疾病或自身免疫抗体阳性，预后差。复发型NMO可有脑干的轻微体征，如眼震、复视、恶心、构音障碍和吞咽困难。在亚洲患者中，部分NMO型MS属此型，对于脱髓鞘病变始终仅累及视神经和脊髓，脊髓病灶长于3个椎体节段，且血清NMO-IgG 阳性患者应考虑复发型NMO,若病变累及视神经和脊髓，脑内又有多发脱髓鞘病变符合MS改变，应诊断MS。3复发型NMO伴有不典型脑内病灶，首次发病时NMO脑MRI多正常，但在以后病程中MRI可显示脑内非特异性、非典型性病灶， 这些病灶一般不强化，且以三脑室-导水管-中央管周围型最常见。 如下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围等。多数患者血清NMO-IgG阳性。4复发型视神经炎或复发型急性脊髓炎（NMO高危综合征，high-risk syndromes for NMO），反复发生的视神经炎或反复发作的脊髓炎，血清NMO-IgG阳性率高。该型可能是NMO的早期表现。（三）辅助检查1、脑脊液检查：部分NMO患者脑脊液(CSF)检查异常，如白细胞数略增多，少数甚至在50106/ L以上 , 以中性粒细胞常见，甚至可见嗜酸细胞；而MS复发期CSF白细胞多正常，最高者一般低于50106/ L。NMO患者CSF寡克隆区带阳性率(85为复发型，较少发展为继发进展型，少数为单时相型85为复发缓解型，最后多发展成继发进展型，15为原发进展型血清NMO-IgG大多阳性大多阴性脑脊液细胞多数患者白细胞5106/ L, 少数患者白细胞50106/ L, 中性粒细胞较常见，甚至可见嗜酸细胞多数正常，白细胞3个椎体节段，轴位像多位于脊髓中央，可强化脊髓病灶 2个椎体节段，多位于白质，可强化脑MRI无，或点片状、皮质下、下丘脑、丘脑、导水管周围，无明显强化侧脑室旁白质、皮质下白质、小脑及脑干，可强化。三、视神经脊髓炎的治疗NMO治疗应与MS有所区别，不宜完全照搬MS的治疗方法。急性期治疗1.糖皮质激素采用大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法能加速病情缓解,一般也是按照三天递减的方法。急性期激素治疗目前的原则是：大剂量，短疗程。具体方法：甲基泼尼松龙1g，静滴1/日3天，500mg静滴1/日3天， 240mg静滴1/日3天，120mg静滴1/日3天，60mg口服3天，20mg口服1/日3天，16mg口服1/日维持一定时间。应注意大剂量冲击每次静脉滴注应持续3-4小时，以免引起心脏副反应。另一种方法是：甲基泼尼松龙1g静滴1/日35天，后改强的松60mg口服1/日14天，以后渐减量至至每天3-4片，或隔日3-4片维持一定时间。与MS不同，有部分NMO患者对激素有一定依赖性，在减量过程中病情反复。对激素依赖性患者，激素减量过程要慢，可每周减5mg,至维持量(每日34片)，小剂量激素维持时间应较MS要长一些。激素治疗的大部分副反应，如电解质的紊乱，血糖、血压、血脂异常、上消化道出血等是可预防的，但是大剂量激素可引起的心律失常，应注意激素冲击速度要慢，必须密切注意。一旦出现心律失常应及时处理，甚至停药。激素治疗中应注意补鉀补钙，应用抑酸药。此外，应尽量控制激素的量和疗程，以预防激素引起的骨质疏松、股骨头坏死、严重骨折等并发症。2.血浆置换有部分NMO患者对甲基强的松龙冲击疗法反应差，可试用血浆置换疗法，可能有效。特别在早期应用，有的进行2次血浆置换后即有明显改善。这进一步证实NMO存在的体液免疫机制。有临床试验表明，用激素冲击治疗无效的NMO患者，用血浆置换治疗约50仍有效，一般建议置换35次，每次血浆交换量在23 L，多数置换12次后见效。3.静脉注射大剂量免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin, IVIg)对甲基强的松龙冲击疗法反应差的患者，可选用IVIg，从临床经验看用IVIg治疗NMO较治疗MS效果好。免疫球蛋白用量为0.4g/kg/d，静滴，一般连续用5天为一个疗程。4.激素联合其他免疫抑制剂在激素冲击治疗收效不佳时，尤其合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂治疗方案。如联合环磷酰胺治疗，终止了病情进展。缓解期治疗目的为预防复发，对于急性发作后的NMO、NMO高危综合征及血清NMO-IgG阳性者应早期预防治疗。一线药物包括硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯，有条件者可使用利妥昔单抗（rituximab）；二线药物包括环磷酰胺、甲氨喋呤、那他珠单抗（natalizumab，tysabri)及米托蒽醌等，定期IVIG治疗也可用于NMO治疗。其他如环孢素A、FK506、来氟米特等免疫抑制剂也可试用。与MS不同，干扰素-预防NMO复发疗效不确定1硫唑嘌呤 按体质量23 mg/(kgd)单用或联合口服泼尼松按体质量1 mg/(kgd)，通常在硫唑嘌呤起效后（23个月）将泼尼松渐减量，长期用激素应防止骨质疏松甚至股骨头坏死等。对于AQP4抗体阳性患者应长期应用免疫抑制剂，以防止复发。但部分患者用硫唑嘌呤可引起白细胞降低、胃肠道等副反应，应注意定期监测血象。2麦考酚酸莫酯 通常13 g/d，口服，可用于硫唑嘌呤无效或不耐受者。其副作用主要为胃肠道症状和增加感染机会。3利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，国内常用于B细胞淋巴瘤的靶向治疗，该药对类风湿关节炎等免疫疾病同样有较好的疗效。应用利妥昔单抗治疗NMO的临床试验结果显示B细胞消减治疗有显著疗效。用法：按体表面积375 mg/m2静脉滴注，每周1次，连用4周；或1000 mg 静脉滴注，共用2次（间隔2周）。4环磷酰胺 按体质量725 mg/kg 静脉滴注，每月1次，共用6个月。可同时应用美司钠（uromitexan）注射，以预防出血性膀胱炎。5米托蒽醌 按体表面积12 mg/m2 静脉滴注，每月1次，共6个月后每3个月1次再用3次，对预防NMO复发有效，对于反复发作而其他方法治疗效果不佳的NMO可选用，但应监测米托蒽醌的心脏毒性。6那他珠单抗 此药为重组4-整合素单克隆抗体，对干扰素-治疗无效的NMO患者可能有效，但长期应用应注意其可能的副作用，至今在67,700例用那他株单抗治疗的患者中，已报道55例患者并发进行性多灶性白质脑病，其中约20%的患者死亡，其余遗留不同程度的功能障碍。7. 糖皮质激素 对于MS缓解期治疗不用糖皮质激素，NMO是否也均不用还值得商榷，应权衡利弊个体化治疗，有部分NMO患者对糖皮质激素有一定依赖性，对于这部分患者激素减量要比MS慢，有报道小剂量强的松维持治疗能减少NMO复发，特别对血清其他自身免疫抗体增高的NMO更适用。也有报道定期激素冲击，如每3月冲击1次，能减少NMO复发，但尚无大样本多中心随机对照试验结果。8. 间断静脉注射大剂量免疫球蛋白 间断静脉滴注大剂量免疫球蛋白是否能预防NMO复发，仅有小样本报道有效，尚缺乏大样本随机对照研究。从理论上和经验上看，以体液免疫为主的NMO,对IVIg的疗效较MS好。 （三）对症治疗1. 痛性痉挛 可应用卡马西平、加巴喷汀、巴氯芬等药物。对比较剧烈的三叉神经痛、神经痛，还可应用普瑞巴林。2. 慢性疼痛、感觉异常等 可用阿米替林、SNRI、NaSSA、普瑞巴林等药物。3. 抑郁焦虑 可应用SSRI、SNRI、NaSSA类药物以及心理辅导治疗。4. 乏力、疲劳 可用莫达非尼（modafinil）、金刚烷胺。5. 震颤 可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。6. 膀胱直肠功能障碍 尿失禁可选用丙咪嗪、奥昔布宁、哌唑嗪等；尿潴留应导尿，便秘可用缓泻药，重者可灌肠。7. 性功能障碍 可应用改善性功能药物等。8. 认知障碍 可应用胆碱酯酶抑制剂等。9.行走困难 可用中枢性钾通道拮抗剂Dalfampridine (Ampyra)。10. 下肢痉挛性肌张力增高 可用巴氯芬口服，重者可椎管内给药，也可用肉毒毒素A。11肢体功能训练 在应用大剂量糖皮质醇激素时，不应过多活动，以免加重骨质疏松及股骨头负重。当减量到小剂量口服时，可鼓励活动，进行相应的康复训练。 神经免疫学组讨论稿参考文献1.Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. 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