不同剂量米非司酮及合并双炔失碳酯用于紧急避孕的多中心随机临床研究.doc

不同剂量米非司酮及合并双炔失碳酯用于紧急避孕的多中心随机临床研究中华妇产科杂志 1999年第6期第34卷 紧急避孕作者：桑国卫邵庆翔 张莉嘉 张美云陈素芳 宋思 杜明昆 吴学浙 丁菊红翁梨驹单位：310013 杭州， 浙江省医学科学院（桑国卫，邵庆翔，张美云)；首都医科大学附属北京朝阳医院（张莉嘉，翁梨驹）；四川省计划生育科学技术研究所（陈素芳）；上海市计划生育科学技术研究所（宋思）；上海医科大学妇产科医院（杜明昆）；上海市第一妇婴保健院（吴学浙）；江苏省计划生育科学技术研究所（丁菊红）关键词：米非司酮；去甲雄烷类；避孕【摘要】目的了解在无保护性交后96小时内应用不同剂量米非司酮及与双炔失碳配伍用于紧急避孕的效果及其副反应。方法将无保护性交后96小时内的2 400例健康育龄妇女随机分为4组(每组600例)，分别予单次口服25 mg米非司酮、25 mg米非司酮加7.5 mg双炔失碳酯、10 mg米非司酮加5 mg双炔失碳酯及10 mg米非司酮。按Dixon法推算避孕有效率。结果除2例接纳错误和11例失访外，2 387例妇女的总预期妊娠数为171.9例，实际妊娠32例。4组的避孕有效率分别为80.9%、85.3%、90.6%和67.3%。10mg米非司酮配伍5mg双炔失碳酯的避孕失败率0.7%，显著低于单次口服10mg米非司酮者（2.2%）（P0.05）。4组的诱导性出血发生率分别为9.2%、4.9%、3.4%和6.7%，配伍双炔失碳酯后诱导性出血发生率明显低于单次口服米非司酮者（P0.01）。结论25mg米非司酮或者10mg米非司酮合并5mg双炔失碳酯为安全有效的紧急避孕方案，无严重副反应及对月经周期的明显干扰。A Randomized Multicentre Clinical Trial on Different Doses ofMifepristone Alone and in Combination with Anordrin as Emergency ContraceptionSANG Guowei*, SHAO Qingxiang*, ZHANG Lijia, et al.* Zhejiang Academy of Medical Sciences, Hangzhou 310013【Abstract】ObjectivesTo investigate the effectiveness and side-effects of different doses of mifepristone alone or in combination with anordrin given orally within 96 hours after unprotected intercourse as an emergency contraceptive.Methods2 400 cases of healthy women were recruited and allocated randomly in 4 groups: single dose of 25 mg mifepristone, 25 mg mifepristone plus 7.5 mg anordrin, 10 mg mifepristone plus 5 mg anordrin and 10 mg mifepristone alone. The efficacy rates of contraception were estimated according to Dixon method.ResultsThe total expected number of pregnancy was 171.9 for 2 387 subjects enrolled in the study. The number of observed pregnancies related to method failure was 32 cases. The contraceptive effectiveness rates for the above 4 groups were 80.9%, 85.3%, 90.6% and 67.3%, respectively. For the group received 10 mg mifepristone plus 5 mg anordrin, pregnancy rate was 0.7% which was significantly lower than that in 10 mg mifepristone alone group (2.2%, P0.05). The incidences of withdrawal bleeding were 9.2%, 4.9%, 3.4% and 6.7% for the 4 group respectively. Two groups received mifepristone in combination with anordrin showed significant lower incidence of withdrawal bleeding than those in mifepristone alone groups.ConclusionSingle oral administration of 25 mg mifepristone alone, and the combination of 10 mg mifepristone plus 5 mg anordrin were safe and effective treatment regimen for emergency contraception with no serious adverse reaction and disturbance on menstrual pattern.【Key words】Mifepristone NorandrostanesContraception标准的复方雌、孕激素给药(Yuzpe方案)的避孕失败率较高，并伴有较高的副反应1。虽然置入宫内节育器为有效的事后避孕方法，但它显然不适合于年轻未经产妇女。WHO进行的米非司酮单盲、随机、多中心试验结果表明，600 mg、50 mg和10 mg 3种不同剂量米非司酮用于紧急避孕，可以防止85%90%的妊娠2。双炔失碳酯具有雌激素、抗雌激素和黄体溶化活性，对若干种啮齿类动物包括小鼠、大鼠、豚鼠和家兔有抗生育活性3。经国家计划生育委员会科技司及浙江省医学科学院伦理委员会批准，我们采用前瞻性、随机、单盲多中心研究，比较不同剂量米非司酮单方或配伍双炔失碳酯用于紧急避孕的效果及副反应，寻找一种比目前使用的激素方法更为有效、副反应更少而且使用简便的紧急避孕方法。资料与方法一、研究对象将就诊于7个医院的2 400例要求紧急避孕妇女随机分为4组(组1组4)，每组600例。其中，有2例为接纳错误(1例服药时间距无防护性交时间达208小时,另1例以往月经周期长度为45天)。11例对象服药后失去随访，组1至组4的实际研究对象例数分别为599、595、594和599例。 4组的一般情况相似（P0.05）。平均年龄分别为(30.05.7)、(29.76.0)、(29.76.0)和(29.96.2)岁；体重指数分别为20.22.1、20.12.0、20.22.1和20.02.0；4组分别有49.6%、46.7%、46.5%和47.4%的妇女因为未采用避孕方法要求紧急避孕，因使用避孕套失败而要求紧急避孕的分别占45.9%、48.2%、48.5%和47.6%。4组在性交后24小时内服药者分别为25.1%、27.7%、24.7%和22.5%；2448小时服药者为24.8%、24.5%、25.1%和25.6%；4872小时服药者占25.7%、25.2%、25.7%和23.3%；在7296小时服药者为27.6%、23.8%、19.1%和29.5%。4组的未经产妇女比例分别为17.4%、17.6%、17.0%和15.2%。研究对象入选标准：(1)年龄18岁以上身体健康；(2)以往月经周期正常(2442天)且最近3个月周期改变不超过7天；(3) 在本次月经周期内仅此一次无防护性交；(4)在性交后96小时以内就诊，需要紧急避孕；(5)自愿参加本研究并签署知情同意书，同意在治疗后至下一次月经来潮之间不再有性交或必须采用屏障避孕法；(6) 能在预定时间来门诊随访，万一此次治疗失败愿意终止妊娠。近期停止使用激素避孕方法者及流产或产后妇女,在此周期前必须有过至少一次正常月经。妊娠或哺乳、在本次月经周期中使用激素避孕方法、有使用米非司酮禁忌证及末次月经来潮日期不详者，不列为本研究对象。二、方法在签署知情同意书后，作尿妊娠试验排除已经妊娠。根据预先制定的随机表分别进入上述4个剂量组，并给予月经卡以记录出血情况和可能出现的副反应。4组均于无保护性交后2496小时内分别单次口服25 mg米非司酮(组1)、25 mg米非司酮加7.5 mg双炔失碳酯(组2)、10 mg米非司酮加5 mg双炔失碳酯(组3)、10 mg米非司酮(组4)。在预期下一次月经来潮日后10天随访，观察避孕效果和副反应。届时未来月经者须继续随访至下一次月经来潮或明确妊娠。三、 统计学方法本研究共接纳研究对象2 400例，每组600例。假定失访率为1%，组1的失败率为1.5%，以该样本大小可以检测出差异的其他各组最小失败率为4.05%(=0.05,1-=0.80)。计算各组的妊娠率(实际妊娠数/观察对象数)、标准化妊娠比(实际妊娠数/预期妊娠数)和相应的95%可信区间4。以预期排卵日为0天计，排卵日前一天为-1，后一天为+1(依次类推)，按Dixon法推算各组的预期妊娠数5，从而计算避孕有效率。 研究对象一般情况和副反应发生率比较，采用方差分析、2检验或Fisher精确概率检验以及秩和检验。结果一、避孕效果根据Dixon提出的月经周期各天的妊娠概率5计算，如果不采用紧急避孕，2 387的预期总妊娠数为171.9例。4组共妊娠43例， 其中11例妊娠经B超检查证实并非由研究对象所述的本次无防护性交所致，不属于方法失败，4组分别有2、2、3和4例，均作吸宫术终止妊娠。32例因紧急避孕失败而致妊娠。其中，组4有1例为右侧输卵管妊娠。各组的预期妊娠数、实际妊娠数、妊娠率和标准化妊娠比见表1。表1各组妇女的预期妊娠与实际妊娠情况组别总例数预期妊娠数(例数)实际妊娠数(例数)妊娠率(%，95%可信限)标准化妊娠比(%，95%可信限)避孕有效率(%)组159942.081.30.582.6319.08.2237.5080.9组259547.571.20.472.4214.75.9230.3785.3组359442.640.70.181.729.42.5624.0490.6组459939.7132.21.173.7132.717.5955.9367.组1的8例妊娠中，无防护性交发生在-6天和-5天各1例， -3天1例，-1天2例，+1天2例，+6天1例。组2的7例妊娠分别在-6天1例，-4天2例，-2天1例，-1天1例，+4天2例。 组3的4例分别在-6天和-2天各1例，-4天2例。 组4的13例分别在-10天1例，-3天1例，-2天2例，-1天2例，0天5例，+1天和+2天各1例。组1和组2的妊娠率(1.3%和1.2%)之间差异无显著性(P=0.810)。但组3的妊娠率(0.7%)显著低于组4(2.2%) (P0.05）。根据泊松分布实际数与预期数之比的界值表，4个组的实际妊娠数均显著低于预期妊娠数（P0.001)。如将组1和组2的两个标准化妊娠比进行比较，组2与组1的标准化妊娠比之比率为0.77，其95%可信限为0.242.44。 组3与组4的标准化妊娠比之比率为0.29，95%可信限为0.070.93。4组的避孕有效率以组3最高（90.6%），而组4最低（67.3%）。二、 副反应无主诉比例4个组依次为78.5%、74.8%、66.7%和80.0%。组3主诉恶心、呕吐、头痛和乏力的发生率明显高于其他3个组(P0.01)。但副反应程度均较轻微，没有因副反应而需要用药物治疗的。各组的副反应发生率见表2。表2各组妇女副反应情况 别总例数恶心呕吐头痛头晕乏力乳房胀下腹痛腹泻其他例数百分比(%)例数百分比(%)例数百分比(%)例数百分比(%)例数百分比(%)例数百分比(%)例数百分比(%)例数百分比(%)例数百分比(%)组15997212.081.3152.5294.8366.0254.2355.840.771.2组25959315.681.3122.0264.4386.4233.9325.481.340.7组359414624.6*376.2*325.4*406.76410.8*396.6223.771.2101.7组4599569.340.7213.5244.0325.3335.5294.871.261.0与其他组比较，* P0.001* P0.01 三、 月经改变除组4有1例随访至治疗后2个半月时仍未来月经外，其余均已转经。除去各种原因妊娠、失访外，可供出血类型分析的研究对象数为2 343例。1. 诱导性出血： 服药后5天以内发生的阴道出血为米非司酮引起的诱导性出血。4个组依次分别有9.2%、4.9%、3.4%和6.7%的妇女发生诱导性出血。组间发生率有明显差异(P0.05)，但开始出血时间无有明显差别。不同剂量米非司酮在配伍双炔失碳酯后的诱导性出血发生率，明显低于单独应用米非司酮者（P0.01)。2. 月经改变：63.1%67.9%的妇女在预期下次月经来潮日前后3天内来月经，约7.0%左右的妇女比预期早4天以上, 约26.0%月经推迟。4组的变化相仿(P0.05)。4组的当月月经周期天数依次平均为(31.26.3)、(31.68.3)、(32.28.7)和(31.67.5)天。与既往月经相比，经紧急避孕治疗后当月月经的经期变化无显著改变。组间也无明显差异(P0.05)。经期延长或缩短1天平均为84.8%。经量无明显改变。82.7%经量与服药前相似，6.0%经量减少，8.5%经量增加，仅0.2%妇女自觉经量增加一倍以上。4组的经量变化组间差异无显著性(P0.05)。见表3。表3各组妇女服药后当月月经周期的改变(%)组别总例数缩短7天缩短46天缩短或延长3天延长46天延长7天组15892.05.465.516.810.2组25862.46.563.114.213.8组35872.75.866.411.213.8组45811.45.367.913.811.6讨论自从观察到在排卵前给予米非司酮可阻断排卵、在排卵后给予可延迟内膜发育6,7之后，开始了米非司酮用于紧急避孕的研究。由WHO人类生殖特别规划处资助的两个临床研究结果，提示了米非司酮用作紧急避孕的可能性。与Yuzpe方案相比，米非司酮治疗恶心、呕吐较少发生，其他副反应发生率也较低，但下一次月经来潮有可能推迟8,9。自1995年在意大利举行关于紧急避孕应用的讨论会10以来，紧急避孕已成为国内外最为重视的“以妇女为中心” 的避孕研究领域。国内也先后有25或50 mg米非司酮或米非司酮加双炔失碳酯用于紧急避孕的报道11-13，但是所报道的例数较少，缺乏多中心资料。本研究观察了2 387例在无防护性交后2496小时内单次口服不同剂量米非司酮或米非司酮合并双炔失碳酯的紧急避孕效果，提示单独应用10 mg、25 mg米非司酮或分别与5 mg、7.5 mg双炔失碳酯合用，均具有紧急避孕作用。本项多中心随机比较临床试验结果表明，单次口服25 mg米非司酮的紧急避孕作用优于10 mg。在合用双炔失碳酯后，两个剂量米非司酮的紧急避孕作用均有提高，特别是米非司酮10 mg合并双炔失碳酯5 mg的妊娠数与标准化妊娠比分别为4例与0.094，明显低于单独口服10 mg米非司酮者（P0.05）。提示，双炔失碳酯增强了米非司酮的紧急避孕作用。此与在大鼠抗着床作用试验中所见两者明显的协同作用结果相符。米非司酮为受体水平的抗孕激素，与直接作用于蜕膜中雌激素受体的双炔失碳酯具有迥然不同的作用点，这可能是两者联合用药时发挥协同作用的机理。此外，合并应用双炔失碳酯后，米非司酮所致诱导性出血发生率也显著下降，这也是合并用药的优点。本研究结果表明，25 mg米非司酮或者10 mg米非司酮合并5 mg双炔失碳酯为安全有效的紧急避孕药，未见有临床意义的严重不良反应，亦无对月经周期的明显干扰。此外，单次口服用法简单、价格低廉，完全可由妇女在需要时自行决定使用。因此，可以推荐应用于我国计划生育临床。参考文献1Trussell J, Ellertson C. The effectiveness of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Fertil Control Reviews, 1995, 4: 8-11.2Special Programme of Research, Development & Research Training in Human Reproduction. Antiprogestogen-only emergency contraception (Mifepristone). In: WHO, ed. Annual Technical Report 1996. Geneva: World Health Organization, 1997. 46-47.3顾芝萍, 朱明康，蒋秀娟，等. 双炔失碳酯(抗孕53)的药理学研究. 中华医学杂志, 1975, 55:155-159.4Morris JA, Gardner MJ. Calculating confidence intervals for relative risks, odds ratios, and standardised ratios and rates. In: Gardner MJ, Altman DG. eds. Statistics with confidence. London: British Medical Journal, 1989. 50-63.5Dixon GW, Schlesselman JJ, Ory HW, et al. Ethinyl estradiol and conjugated estrogens as postcoital contraceptives. JAMA， 1980， 244: 1336-1339.6van Uem JF, Hsiu JG, Chilik CF, et al. Contraceptive potential of RU486 by ovulation inhibition: I. Pituitary versus ovarian action with blockade of estrogen-induced endometrial proliferation. 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