熊去氧胆酸的化学合成方法新进展.docx

熊去氧胆酸的化学合成方法新进展医生在线网2007-03-05 来源：医生在线熊去氧胆酸的化学合成方法新进展中国现代应用药学1999年第16卷第4期杨世琼卓超吴达俊 关键词：熊去氧胆酸 化学合成熊去氧胆酸(3，7-二羟基-5-胆烷酸，以下简称UDCA)(1)是中药熊胆的主要成分，曾主要用于治疗胆石疾病1。近年来，国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应用2。新的研究表明，UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违于动物保护。我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收得率低，不能满足医疗要求，因而人工合成UDCA具有重要意义。1988年，刘直3综述了UDCA的化学和生物合成方法，其化学合成方法主要以牛、羊胆酸(2)和7-羰基石胆酸为原料，本文重点概述近年来UDCA的化学合成方法新进展。1以动物胆酸类物质为原料1.1以牛、羊胆酸(Cholic acid,以下简称CA)(2)为原料日本专利4报道从CA(3，7，12-三羟基-5-胆烷酸)(2)甲酯化，选择性保护3位羟基得2a，然后用(NH4)2Ce(NO3)3和NaBr氧化7位羟基得2b，再与MeSO2Cl反应得12-甲磺酰酯(2c),2c在有机胺Me2NPh存在下加热消除甲磺酰基得11-3-7羰基胆烷酸甲酯(3a),再用金属钠在正丁醇中氢解得11-3，7-二羟基胆烷酸甲酯(3b),3b用Pd/C催化氢化得UDCA。 1.2以鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,以下简称CDCA)(4)为原料熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5-3-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，再还原来合成。80年代以来，人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还原试剂。庄治平5报道了用NBS或Jones试剂氧化鹅去氧胆酸甲酯，然后在正丁醇中用金属钠，二氯化镍还原，总收率为42%左右。此外，张国平6报道了用NBS于丙酮和水中氧化CDCA，制得7K-LCA，收率高达89%。欧洲专利7报道7K-LCA用金属镍在KOCMe3,Me2CHOH存在下于常压下40氢化得UDCA，产率高达95%。日本专利8报道7K-LCA在NaOH,BuOH和Pd/C存在下于高压釜中(7.84106Pa)加热到100氢化5h得88.2% UDCA。日本专利9报道7K-LCA在丙醇中用KOH处理，回流2h,用H2-Raney Ni在80,4.9105Pa下反应3.5h得99.0%的含胆酸的UDCA混和物，还原收率为97.7%,7选择性为92.5%,此法比前法压力低，操作方便，只是产物不纯，需分离。日本专利10报道7K-LCA在低级醇中用电化学还原可以完全转化为UDCA，电极为Pb和Hg。1.3以猪胆酸(Hyocholic acid,以下简称HA)(5a)为原料王钟麒11等报道以猪胆汁胆酸的次要成分猪胆酸(3,6,7-三羟基-5-胆烷酸)为原料，主要针对6-羟基磺酰化后还原来合成。HA经甲酯化得5b,常温下乙酰化得5c,再选择性水解得3,7a-双羟基-6-乙酰氧基-5-胆烷酸甲酯(5d),5d经Jones氧化后得6a,再用碳酸氢钠水解得6羟基-3,7-双酮基-5-胆烷酸甲酯(6b),6b在三乙胺存在下和甲磺酰氯反应得6c,6c用碘化钠-锌粉还原即得3，7-双酮-5-胆烷酸甲酯(6b)，最后用锂一液氨还原得UDCA。从猪胆酸甲酯(5b)到熊去氧胆酸前体6d的总收率为38%。 1.4以猪去氧胆酸(Hyodeoxycholic acid,以下简称HDCA)(7a)为原料1.4.1周维善12等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3,6-二羟基-5-胆烷酸)为原料，利用1，2酮基移位反应使6位羟基转化为7位羟基。HDCA经甲酯化，6位羟基选择性氧化得6-酮(7b),然后在LDA作用下与二甲基硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立即与间氯过苯甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3,7-二羟基-6-羰基-5-胆烷酸甲酯(8a),再与苯磺酰肼反应得8b,8b立即用NaBH4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯(8c),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率为15%左右。 1.4.2王钟麒13等报道了以HDCA为原料，甲酯化后与对氯苯磺酸反应生成5-3-羟基胆烷酸甲酯(9a),9a经Oppenauer氧化后用四氯苯醌进行脱氢得4,6-3-酮胆烷酸甲酯(9b),用间氯过苯甲酸对6,7位双键进行环氧化得6,7-环氧-4-3-酮胆烷酸甲酯(9c),再用Pd/C催化氢化得3-羰基-7-羟基-5-胆烷酸甲酯(9d),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率约为26%，比前法高出一倍左右。本法关键在于利用4-3-羰基催化氢化构成了AB环顺式结构。这两种方法优点在于原料易得，但反应路线较长，收率低且仍采用了剧烈的、不易控制的碱金属还原。 2以非胆酸类甾体为原料 以雄甾烯二酮(雄甾-4-烯-3,17-二酮,androstenedione)(10a)为原料Peter M.Workwlich14等报道了以商业有售的雄甾烯二酮为原料，经7位微生物羟基化得(10b),4-Pd/C催化加氢得(11a),3位羰基选择性还原所得的3,7-二羟基-5-雄甾酮(11b)先与乙烯基三苯基膦反应得(17Z)雄甾烯二醇(11c),保护羟基后与过量的丙烯酸甲酯和二氯乙基铝反应得11d,再用Pd/C对16-催化加氢，水解得CDCA(2),而从CDCA到UDCA只需两步5。此法以非胆酸类甾体为原料，属非动物胆酸来源，但雄甾烯二酮价格较贵，而且合成方法中加侧链采用的Wittig反应要求苛刻的无水、无氧条件，故仍处于实验室研究阶段。3鹅去氧胆酸的全合成Tetsuji Kametani15等报道以(8aS)-1,1-(NULL,2-乙基二氧代)-1,2,3,4,6,7,8a-八氢-8a-甲基-6-羰基萘(12)为原料经四十余步反应合成CDCA，CDCA可按已知法5合成UDCA。 综上所述，目前的熊去氧胆酸的化学合成方法多以动物胆酸为原料，但这些方法中都存在着原料来源有限，步骤多，分离困难，收率低的问题，今后应着重探索以非胆酸类甾体为原料，立体选择性高、经济有效的合成方法。 作者单位：上海 200237 华东理工大学制药工程学院参考文献1杨继凡，王亦兵.熊脱氧胆酸的药理作用和临床应用.新药与临床，1985，4(3)23.2Saksena,Sushma,Tandon,Rakesh K.Ursodeoxycholic acid in the treatment of liver diseases.Postgrad Med J,1997,73(850)75.3刘直.熊去氧胆酸制备方法的进展.药学通报，1988，23(10)583.4Kubota,Naohiro.Preparation of ursodeoxycholic acid from 3-hydroxy-protected cholic acid esters.Japan.Kokai 01,61,496,Mar 1989(CA 1989,111134645h).5庄治平，陈英，周维善.5，3-二羟基-7-羰基-胆烷酸的还原反应.有机化学，1986，(4)281.6张国平，余晓岗，严崇萍.NBS氧化制备熊去氧胆酸中间体7-氧代石胆酸.中国医药工业杂志，1996，27(5)234.7Magni ,Ambrogio;Picol Oreste;Ascheri,Antonio.Preparation of 7-hydroxy-substituted bile acids by stereoseletive hydrogenation of the 7-Keto group in bile acids using nickel catalysts.EP 230,085,Jul 1987(CA 1988,108221466c).8Kubota,Naohiro;Mashit,Nobuya.Preparation of ursodeoxycholic acid.Japan.Kakai 02,282,393,Nov 1990(CA 1991,114143798z).9Hatsutori,Masahiko;Mikami,Kazutorhi;Sekine,Tomio.Selective reduction of 7-keto bile acids.Japan.Kokai 6532,692,Feb 1993(CA 1993,11928427u).10Katsutori Masahiko;Mikami Kazuhiro;Hirakata,Kaoru.Manufacture of Ursodeoxycholic acid.Japan Kokai 06,02,184,Jan 1994(CA 1994,120229874g).11王钟麒，姜立中，周维善.熊去氧胆酸的合成.化学学报，1990，4899.12周维善，王钟麒，姜标.从猪脱氧胆酸转变为鹅脱氧胆酸和熊脱氧胆酸.化学学报，1988，46(11)1150.13王钟麒，姜立中，龚逸民，等.从猪去氧胆酸立体选择性合成熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的新法.中国科学(B辑)，1991，(7)680.14Peter M.Workwlich;Andrew D.Batcho and Milan R.Uskokovic.Stereoselective introduction of steroid side Chains.Sy