甲状腺机能亢进症合并白细胞减少临床分析(徐艳修改定稿).doc

Graves，病合并白细胞减少的临床特点分析徐艳，高燕玲，孙枫（扬州市第一人民医院内分泌科，江苏扬州225002）【摘要】目的分析Graves，病合并白细胞减少患者的临床特点、治疗方法及其效果。 方法 利用回顾性研究， 收集我科确诊为Graves，病合并白细胞减少患者的病历资料，观察白细胞减少的原因，及血清促甲状腺激素受体(TRAb)浓度与白细胞数是否关联，并总结针对白细胞减少的治疗效果。结果Graves，病合并白细胞减少 58%发生于治疗后，以甲巯咪唑治疗后多见；42%发生在Graves，病甲亢本身。甲亢本身所致的白细胞减少与血清促甲状腺激素受体浓度显著反向相关。针对2种原因引起的白细胞减少，给予不同的治疗方案后均可恢复白细胞数。结论Graves，病常并发白细胞减少，治疗前后需严密观察。治疗上须根据白细胞减少的原因及其程度，确定用药方案。【关键词】Graves，病；白细胞减少； 白细胞Abstract Objective To observe clinical features and treating effects of Graves disease with leukopenia. Methods With retrospective study, case documents of Graves disease in our department were collected to analyze causes of leukopenia, correlation of serum TRAb level with leukocyte numbers, and effects of therapies against leukopenia. Results Leukopenia was present on 58% of Graves disease patients after being treated with thiamazole or propylthiouracil. Meanwhile, 42% patients had leukopenia in their early stages. Serum TRAb level was reversely correlated with leukocyte numbers in early Graves disease. Leukocyte numbers could be both recovered, if different treatments were given to patients with different leukopenia. Conclusions: Leukopenia was usually present on Graves disease patients and also occurred as the side-effects of anti-thyroid drugs. We should pay attention to this symptom both before and after treatments. However, optional therapies should be constructed and confirmed on the basis of causes of leukopenia and disease activities.Key words: Graves disease; leukopenia; leukocytesGraves，病甲状腺机能亢进症由于自身免疫、高代谢状态及高甲状腺素的毒性作用等因素，5%20%的患者可出现白细胞总数偏低1，2，而接受药物的患者特别是ATD(Anti thyroid drugs)更容易出现白细胞减少，严重时可致粒细胞减少或缺乏3。继发严重感染、脓毒血症、败血症甚至诱发甲亢危象4，危及生命。笔者回顾分析我院36例Graves，病甲状腺机能亢进症合并白细胞减少患者的临床特点，为指导临床治疗及预防白细胞减少的发生提供重要依据。1 资料与方法1.1 对象Graves，病合并白细胞减少患者36例，均为我院2008.12010.8门诊及住院病人，不伴其他免疫性疾病。其中男性11例，女性25例，年龄1063岁,平均39.769.66岁，病程1月8年。基于患者病程、甲状腺激素水平、甲状腺免疫性自身抗体（TRAb）,外周血白细胞数等参数分析。1.2 诊断标准 Graves，病:在确诊甲亢的基础上，首先排除其他原因所致的甲亢，并结合患者有眼征、弥漫性甲状腺肿、血促甲状腺激素受体抗体(TRAb)阳性等,可诊断为GD。白细胞及中性粒细胞减少的判断:以外周血白细胞4.0109/L为白细胞减少症，外周血中性粒细胞2.0109/L为粒细胞减少症。中性粒细胞0.5109/L为粒细胞缺乏症。采取电化学发光法检测血清内TRAb抗体的浓度。1.3 统计学处理血清促甲状腺激素受体抗体的浓度与白细胞数、粒细胞数的关联采取直线回归分析。P0.05认为有统计学意义。2 结果2.1 白细胞减少在Graves病中的频率 在36例伴白细胞减少的Graves病中，15例为在Graves病的早期即出现白细胞减少，占41.7%；21例（58.3%）为使用抗甲状腺药物治疗后出现的白细胞减少,其中甲巯咪唑治疗者13例（61.9%），丙基硫氧嘧啶治疗者8例（38.1%）。说明Graves，病患者主要由两种情况引起白细胞减少，一种为Graves，病自身的疾病状态引起；另一种由抗甲状腺药物治疗引起。粒细胞数（109/L）r2=0.48P=0.004白细胞数（109/L）r2=0.43P=0.0082.2血清促甲状腺激素受体浓度与白细胞数的关联分析 为进一步探讨两种情况下白细胞的减少是否与患者体内的TRAb浓度相关，以判断其白细胞减少是否与自身体内的免疫功能状态有关。我们继续分析抗甲状腺药物治疗前后血清内TRAb浓度与血液中白细胞总数及粒细胞数的关联，发现在Graves，病自身伴有的白细胞减少症中，其体内TRAb浓度与白细胞数呈显著反向相关（图1），提示Graves，病患者体内的自身抗体可导致白细胞减少。而由药物引起的白细胞减少中，未发现二者有明显的关联性。（图2，3）。图1 血清TRAb浓度与Graves，病治疗前白细胞、粒细胞数的关联分析r2=0.01P=0.70粒细胞数（109/L）r2=0.11P=0.27白细胞数（109/L）图2 血清TRAb浓度与甲巯咪唑治疗后白细胞、粒细胞数的关联分析r2=0.41P=0.09粒细胞数（109/L）r2=0.45P=0.07白细胞数（109/L）图3血清TRAb浓度与丙基硫氧嘧啶治疗后白细胞、粒细胞数的关联分析2.3 针对Graves，病自身导致白细胞减少的治疗 粒细胞数在1.5109/L以上且白细胞数在3.0109/L以上者，予丙基硫氧嘧啶辅以利血生治疗；白细胞数在3.0109/L 以下，粒细胞在1.5109/L及以下者，予强的松联合利血生治疗。15例患者经治疗白细胞均升至正常。但再次予丙基硫氧嘧啶治疗后，2例又发生白细胞减少。2.4 针对ATD导致白细胞减少的治疗 粒细胞数在1.5109/L以上且白细胞数在3.0109/L以上者，视病情停用抗甲状腺药物，予以利血生治疗；白细胞数3.0109/L或粒细胞数1.5109/L者，立即停药，并给利血生加强的松治疗，0.5109/L 者予人粒细胞集落刺激因子治疗。21例患者经治疗后白细胞均达到正常。其中5例换用另一种抗甲状腺药物，2例再发生白细胞减少，但未出现粒细胞缺乏。经停药升白细胞治疗后血象迅速恢复正常。3 讨论 Graves，病合并白细胞减少的原因包括2种：甲亢本身所致。其机制可能与自身免疫因素有关5，免疫功能紊乱导致抗白细胞抗体产生，该抗体可破坏骨髓内各阶段幼稚细胞并抑制粒系定向干细胞的生长和成熟，导致白细胞尤其是粒细胞减少6。本研究中血清中TRAB的浓度与Graves，病自身并发的白细胞或粒细胞数减少显著反向相关，提示患者体内的自身抗体可参与白细胞减少的发生。另外，多项研究发现在系统性红斑狼疮、干燥综合征和风湿性关节炎的患者中出现免疫性甲状腺疾病，提示自身抗体可参与免疫性甲状腺病79。 抗甲状腺药物引起的白细胞减少。可能与ATD对骨髓的抑制作用、药物致免疫反应、过敏反应及遗传易感性有关。这类药可干扰白细胞蛋白质合成或细胞复制，引起严重粒细胞缺乏。甲巯咪唑副作用呈剂量依赖性，丙基硫氧嘧啶副作用呈非剂量依赖性3。两种药中哪一种更易发生白细胞减少目前有争议。本文观察甲巯咪唑较丙基硫氧嘧啶更易发生白细胞减少(13:8)。Graves病合并白细胞减少的治疗尚无固定的治疗模式可循4。针对甲亢致白细胞减少：可先用一般升白细胞药物治疗，血象恢复正常后进一步ATD治疗。白细胞减少程度较轻者可在ATD治疗的同时升白细胞治疗，笔者观察有5例初诊患者ATD治疗同时加用一般升白细胞药物，3例血象渐稳定，未再出现白细胞减少，但另有2例仍然白细胞减少，予以停ATD，加强升白细胞治疗，血象恢复正常。ATD致白细胞减少：一般临床症状较轻,不易发生感染，预后好。但粒细胞缺乏症一旦合并感染，病情危重，病死率高，文献报道病死率高达15%10，应早期发现，及时治疗，原则是停用ATD，采用综合治疗措施。另外甲亢合并白细胞减少的患者,尤其是GD甲亢，可使用糖皮质激素，在器官保护和抗免疫治疗的基础上再给予抗甲状腺药物。原因是因糖皮质激素可以阻断机体自身免疫反应，抑制外周组织T4向T3转换，减轻甲状腺激素产生的高代谢症状，并促进骨髓中性粒细胞向外周释放，使外周血循环中性粒细胞升高。综上所述，Graves，病合并白细胞减少的发病机制尚待进一步明确。治疗Graves，病患者时应定期复查血象、密切观察粒细胞的变化，减少并发症的出现，必要时停用ATD，改用其它方法治疗甲亢。参考文献：1 Wghgarrden.Cecil Textbook of MedicineM.19th edit.1992：12572 伍军伟,凌俊宏等.Graves，病合并粒细胞减少或微少研究进展J.中国现代医药杂志，2009，2（11）:139-1403 胡彪.参芪片在甲亢患者治疗中的疗效观察J.实用医技杂志，2006，13（3）：385-3864 马中书，张鹏，邱明才Graves病甲状腺功能亢进合并粒细胞减少症治疗的探讨J.中华内科杂志，2004，43（10）：781-7825 吴嘉俐.甲状腺功能亢进症合并白细胞减少28例临床观察J，中华医学杂志，2008，5(32):367.6 王家伦.Graves病合并粒细胞减少症的临床分析J.实用医技杂志,2003，10（12）：1466-14677 Pyne D.Isenberg DA. Autoimmune thyroid disease in systemic lu-pus erythematosus.Ann Rheum DisJ.2002，61(1)：70-728 Perez B.Kraus A,Lopez G，et al.Autoiimmune thyroid disease inprimary Sjogrens syndromeJ.Am J Med,1995，99(6):480-4849 Tektonidou M G,Anapliotou M,Vlachoyiannopoulos P，et al.Pres-ence of syst