不同剂量甲巯咪唑治疗Graves病及其对促甲状腺激素受体.pdf

3 0 中国医药2 0 0 6 年 1 月第 I 卷第 1 期C h i n a m e d i c i n e J a n u a ry 2 0 0 6 V o l I N o 1 道 相 符 手术后复发性甲状腺功能亢进症的 3 1 1 治疗与 初发甲状腺功能亢进症的治疗没有本质的区别 只 是在甲状腺重量的估算上稍有不同 手术后复发的 甲 状腺功能亢进症患者多数甲状腺重量较初发者要 小 本组1 1 2 例中甲 状腺重量 0 0 5 但小剂量组的不良 反应发生率显著低于常规剂量组 结论对大多数 G r a v e s 病患者 小剂量甲 筑咪吐顿服治疗疗效确切 且副作用少 关键词 G r a v e s 病 甲 A c 咪吹 中图分类号 R 5 8 1 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 3 4 7 7 7 2 0 0 6 0 1 0 0 3 0 0 3 E f f e c t o f d i f f e r e n t d o s e o f m e t h i m a z o l e o n G r a v e s d i s e a s e a n d t h y r o i d s t i m u l a t i n g h o r m o n e r e c e p t o r a n t i b o d y J i n X i n g q u a n Y a n g X i la n W a n g L ip in g e t a l D e p a r t m e n t o f I n t e rn a l M e d i c i n e C e n t r a l H o s p i t a l of F e n x i a n D is tr ic t S h a n g h a i 2 0 1 4 0 0 C h i n a A b s t r a c t O b j e c t i v e T o o b s e r v e t h e t h e r a p e u t i c e ff e c t o f d i ff e r e n t d o s e o f m e t h i m a z o l e i n t r e a t i n g G r a v e s d i s e as e a n d t h e e f f e c t o n t h y r o i d s t i m u l a t i n g h o r m o n e r e c e p t o r a n t i b o d y T R A b Me t h o d s 7 1 c as e s o f G r a v e s d i s e as e w e r e r a n d o m l y d i v i d e d in t o s m a l l d o s e g r o u p n 二 3 6 a n d r o u t i n e d o s e g r o u p n 3 5 T h e s m a ll d o s e g r o u p w as g i v e n 1 5 m g m e t h i m a z o l e o n c e a d a y a n d t h e r o u t i n e d o s e g r o u p t o o k 1 0 m g m e t h i m a z o l e o r a l l y e a c h t i m e t h r e e t i m e s a d a y T h e r e m i s s i o n r a t e t h e i n c i d e n c e r a t e o f s i d e e ff e c t t h e r e l a p s e r a t e a n d t h e T R A b l e v e l w e r e c o m p a r e d i n t h e t w o g r o u p s R e s ul t s A f t e r t r e a t m e n t t h e r e m i s s i o n r a t e t h e r e l a p s e r a t e a n d T R A b l e v e l w e r e n o t c h a n g e d s i g n i f i c a n tl y i n t h e t w o g r o u p s P 0 0 5 f o r e a c h b u t t h e i n c i d e n c e r a t e o f a d v e r s e e ff e c t i n t h e s m a ll d o s e g r o u p w a s s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n i n r o u t i n e d o s e g r o u p C o n c l u s i o n S m a ll d o s e m e t h i m a z o l e i s p r o v e d t o b e e ff e c t i v e i n t r e a t i n g G r a v e s d i s e a s e w i t h f e w e r s i d e e ff e c t s K e y w o r d s G r a v e s d i s e a s e M e t h i m a z o l e 甲琉咪哇 M e t h i m a z o l e 治疗 G r a v e s 病已有6 6 年 历史 并取得了良 好的疗效川 甲 琉咪哇有一定 作者单位 2 0 1 4 0 0 上海市奉贤区中心医院内科 的副作用 G r a v e s 病治疗一般需要 1 一 2年 甚至更 长 已有研究者从临床和实验室角度探讨不同剂量 甲 琉咪哗的 治 疗 作用 2 3 1 认为甲 琉咪 1 治 疗甲 状腺 功能亢进症 甲亢 与剂量没有明确关系 我们于 2 0 0 2 年4月至2 0 0 3 年 1 2 月收治 G r a v e s 病患者7 1 例 分别采用不同剂量甲琉咪01 治疗 观察治疗效果 及 其对促甲 状腺激素受体抗体 t h y r o id s t im u l a ti n g h o r m o n e r e c e p t o r a n t i b o d y T R A b 水平的 影响服告如 下 1 资料与方法 1 1 一般资料 G r a v e s 病患者7 1 例 诊断 依据 具 有典型的G r a v e s 病症状 包括弥漫性甲状腺肿大 眼 征及眼球突出 实验室检查符合G r a v e s 病的表现 排 除所有或疑似 G r a v e s 病以外的甲亢 并且除外慢性 活动性肝炎 脂肪肝 原发性血液疾病 皮肤病及其 他药物的影响 随机分为小剂量组和常规剂量组 小剂量组3 6 例 男5 例 女3 1 例 年龄2 4 一 5 8 岁 平 均 3 5 1 9 士 1 1 3 1 岁 平均病程 7 8 3 士 4 2 0 月 甲 状腺I 度肿大4 例 II 度2 7 例 M 度5 例 常规剂量 组3 5例 男 6 例 女 2 9例 年龄 2 4一 5 8岁 平均 3 7 2 6 土 1 0 6 7 岁 平均病程 7 9 1 土 3 6 3 月 甲 状 腺 I 度肿大5 例 II 度2 6 例 I Q 度4 例 两组年龄 性别 病程 甲状腺肿大情况及血清游离三碘甲状腺 原氨酸 1 T 3 游离甲 状腺素 F r 游离促甲状腺激 素 s T S H T R A b 比 较差异均无显著性 P 0 0 5 1 2 方法小剂量组给予甲琉咪哇1 5 m 岁d 早晨 一次顿服 常规剂量组给予3 0 m 留d 分3 次口服 两组病例待 G r a v e s 病症状好转 血清甲状腺激素水 平恢复正常后 甲琉咪哇逐渐减至维持量 2 5 一 5 0 m g l 次 d 疗程均为1 8 个月 两组病例均酌情 加服阿普洛尔 1 3 观察项目 1 3 1 疗效指标两组病例于治疗前及治疗后1 2 3 6 1 2 1 8 个月时观察G r a v e s 病临床症状 体征控 制情况并测定血 F T 3 FT s T S H水平 同时监测 T R A b 变化 1 3 2 副作用观察服药过程中皮疹 粒细胞减 少 肝功能损害 药物性甲状腺功能减退发生情况 病初每2 周复查一次血常规 每月复查一次肝功能 3个 月 后 视 病 情 复 查 若 血 白 细 胞 计 数 5 0 U L 或天冬氨酸转氨酶 A S T 4 0 U L 并除外肝炎 肌病及其他药物影响后被认为有肝功 能损害 1 3 3 随访 停药后每组病例每3 个月复诊一次 每组均随访 1 年 观察 G r a v e 病复发情况 比较两 组治疗期间疗效 药物副作用发生率及停药后复发 率情况 1 4 统计学处理数据采用无 士 表示 组间比较采 用t 检验 及X 检验 P 0 0 5 血F T 3 F T 4 水平比 较见表t o 表1 两组G r a v e s 病患者治疗前后血清F T 3 F T a 水平比 较 x t s p m o l L 组别例数 小剂量组 治疗前 治疗后4 周 治疗后8 周 常规剂量组 治疗前 治疗后4周 治疗后8 周 1 7 8 0 t 1 9 0 15 2 5 3 11 5 2 0 7 0 6 13 7 2 5 2 5土3 1 9 2 7 4 8士1 0 3 5 2 1 2 5 11 0 1 1 U衬0衬t 气j凡J J 2 0 1 8土1 3 2 2 5 2 2土1 5 0 5 2 0 3士1 4 5 7 2 3 1 0土6 7 8 刃 汽J代 3 5 4 8 1 1 1 3 0 2 1 6 2士 6 5 0 注 同 组内 治疗前比 较 P 0 0 5 2 2 两组治疗前后s T S H水平比较小剂量组治疗 前及治疗后4 8 周和治疗结束时 s T S H水平分别为 0 1 1 士 0 0 6 0 1 0士 0 0 7 0 2 0土 0 3 2 及 2 3 4 士 0 7 5 I U L 常 规 剂 量 组 则 分 别 为 0 1 0 士 0 0 8 0 1 0土 0 2 7 0 1 9士0 2 4 和 2 0 9 士 1 3 5 I U L 两组治疗结束时与治疗前s T S H 水平比 较差异有显著性 均为P 0 0 5 小剂量组副作用发生 率5 5 6 2 3 6 其中白细胞减少1 例 皮疹1 例 常规剂量组副作用发生率2 2 8 6 8 3 5 其中白细 胞减少3 例 皮疹3 例 肝功能损害1 例 药物性甲 状 腺功能减退 1 例 两组药物副作用发生率比较差异 有显著性 P 0 0 5 表2 G r a v e 病患者治疗前后促甲状腺激素受体抗体比 较任1 s m g L 组别例数治疗前 治疗后 2 4周 1 9 9 0士2 4 2 4 6 0土2 5 治疗结果 8周4 8 周 小剂量组 常规剂量组 3 6 3 5 1 0 5 8 1土 9 3 7 8 1 4 0 9 9士1 4 5 0 8 P 0 0 5 3 讨论 G r a v e s 病的药物治疗需要根据甲状腺功能控制 情况进行调整 起始剂量的大小 决定了患者药物调 整次数 也就是较小剂量的药物 只要有确切疗效 在 后续随访过程中的调整次数少 这不仅减少了药物的 副作用 也增加了患者的依从性 同时也为非专业内 分泌专业的医师能方便掌握甲亢的治疗提供条件和 可能 与 文 献 研 究结 果 浏 类似 本研究结 果也提示小 剂量与常规剂量的甲琉咪哇对 G r a v e s 病的疗效接 近 但小剂量组副作用明显减少 本研究还发现 两 组疗程相同者甲亢的复发率也相似 提示小剂量顿服 法与常规疗法的远期疗效相似 因此对大多数甲亢 患者 起始剂量可以从 巧 m g 开始 然后再随访酌情 调整 甲琉咪哇治疗甲亢疗效取决于甲状腺组织内甲 琉咪哇浓度 而甲状腺内药物浓度与甲琉咪哇剂量不 成 正比 己 有临 床研究川发现 甲 状腺对甲 琉咪哇 摄取存在饱和机制 即甲琉咪哇达1 5 m 岁d 时 增加 剂量只提高血中浓度 而甲状腺内药物浓度不再随剂 量增加而增加 所以 1 5 m 盯d 甲琉咪哇是甲状腺内 甲 琉咪哇浓度达最高所需的最小剂量 此时药物能发 挥最大疗效而相对副作用最小 因此 甲琉咪 1巧 m g d 治疗甲 亢是有效 可行的 这在药理试验研究 已 得到 解释 J 甲 琉咪哩在血浆和甲 状腺组织内 半 衰期并不一致 在血浆中为4 一 7 h 而在甲状腺组织 中至少达2 0 2 4 h 真正发挥治疗作用是甲 状腺内甲 琉咪哇浓度 对甲状腺内甲琉咪luVI 浓度研究发现 每 天剂量相同 无论采用顿服还是分服 甲状腺内甲琉 咪哇浓度相同 说明与投药期或最后一次服药的时间 无关 更有较早的文献资料显示 甲琉咪哇在甲 状腺 内 的 药 物 浓度的 个 体差 异 很小 因 此1 5 m 酬 d 甲 琉 咪01 顿服可以抑制甲状腺的碘氧化和有机化过程 达 到较大剂量分次口 服相同的作用 本研究结果亦说明 了此观点 本研究表明 两种疗法治疗患者T R A b 变化情况 相似 随甲亢控制而T R A b阳性率下降 说明甲琉咪 0u1 在控制甲状腺功能亢进的同时 有调节免疫异常的 作用 甲琉咪PI 调节免疫功能可能通过减少甲状腺 淋巴细胞浸润的范围 抑制甲状腺自身抗体的产生 减少突眼性甲状腺线粒体的抗体在循环中的水平 减 少 血流 刺激促甲 状腺激素受体的 抗体 s 1 o T R A b 是 引起G r a v e s 病的致病因素 接受甲琉咪哇治疗的甲 亢患者T R A b 阳 性率下降 从而甲 亢得到控制1 9 1 可 见小剂量治疗 G r a v e s 病 最终控制甲亢 是通过有效 的减少T R A b 在体内的浓度 达到与常规较大剂量几 乎同样的效果 甲琉咪哇常见副作用包括皮疹 粒细胞减少 肝 功能损害 药物性甲状腺功能减退等 药物副作用往 往是剂量依赖性 本研究结果表明 小剂量甲琉咪哇 顿服治疗过程中药物副作用比常规疗法明显减少 且 患者依从性好于常规疗法 易被接受 小剂量顿服法治疗也有一定的缺点 从本资料分 析 对临床症状相对较轻 也就是血中甲状腺素水平 较低者效果较好 小剂量甲琉咪P I 相对较大剂量治疗 G r a v e s 病 患者的促甲状腺激素恢复时间较晚 当然 这也与临床医师药物调整时机有关 从我们的资料分 析 还是有这种趋势 而对临床症状较重 血中甲状 腺素很高的患者 另外工作或精神压力较大者 还是 主张用较大剂量甲琉咪哇 以尽快控制病情 总之 小剂量甲琉咪哇顿服法治疗 G r a v e s 病与 常规疗法比 较 优点在于安全 有效 方便 且远期疗 效与常规疗法相似 因此值得推荐 尤其适用于基层 医院 参考文献 1 M i k h ai l N E M e th im a z o l e in d u c e d C h o l e s t a tic J a u n d ic e J S o u t h e m M e d i c a l J o u m a l 2 0 0 4 9 7 2 1 7 8 1 8 2 2 张雯 卞茸文 王广贤 等 每日单次小剂量甲琉咪l 治疗甲状 腺功能亢进症 J 1 中华内 分泌代谢杂志 1 9 9 1 7 3 1 7 6 3 C o o p e r D S A n t i t h y r o i d D r u g s J N E n g l J M e d 2 0 0 5 3 5 2 9 9 0 5 9 1 7 4 邓恩珊 张海浪 他巴哩治疗甲亢时血及甲状腺内药物浓度的 测定 J 中华内分泌代谢杂志 1 9 9 3 9 2 1 1 8 5 戴瑞鸿 林果为 内科学新理论与新技术 M 上海 卜 海科技教 育出版社 1 9 9 5 2 6 6 6 J a n s s o n R D a h l b e r g P A J o h a n s s o n H e t a l I n t r a t h y r o i d a l c o n c e n t r a t i o n s o f m e t h i