促甲状腺素释放激素的心血管效应的中枢机理鄄俊综述阵.pdf

促甲状腺素释放激素的心血管效应的 中枢机理 综 述 鄄俊 综 述 阵 惠 孙 陆 松 敏 审 校 促 状 腺索 释放 激素 T RH 是 出焦各氨酰 一组 氨酰 脯 氨酰组成 的三肽 1 9 8 3 年在下 臣脑 发现了这 种物质的存 在 1 9 7 0 年经 化学提 纯 鉴定 从而被 命名为促 甲状腺 素 释放激 素 TRH 9 7 1 年又发现T RI I 还可促进垂 体催 乳素的 分泌 此后又逐 步发现 T RH 许多 内分 泌功 能外的生 物学效 应 诸如增强脑 电图 E EC 活动 行为 改变 肢体 震颤 增 强心血管 功 能 呼吸 内脏运 动 升高体 温以及扩 瞳或缩 瞳等 放 射免疫 化学 及免疫 组织 化学 等技术 的应 用证实TRH及 其受体除存在 于下丘脑 和垂体外 还广 泛分布 于整个 中枢神经 系统 从而 为TRH广泛 的生 物学效应提 供了形态学 基础 近 年又 发现TRH的受体 拮抗剂 和 使 TRH失 活 的酶存 在 这些 发现 说 明TRH不仅是 一种内分泌 激素 而且是 一种神经递 质或神经 调节物 对 中枢神经 系统 的活动有 重要 的调节 作用 在 1 9 7 7 年 人们 就发现T RH具有很 强的心血 管效 应 无论 静脉 给药 或 中枢冶药 均能显著 升 高动物血压 增强心功 能租加 速心 率等 l 9 8 1 年 Ho l a d a y 首 次报道 了 TRH抗循 环性休克 的 作用 在 各种 动物 及各种休克 模型上的研 究表 明T RH能显著 升高体克 动物血压 延长存活 时间等 大量资料表 E T R H不论在生理或病理情况下均县有很强的心血管效应 本文概要 叙述T RH 鸦片肽 与心 血管 活动 l心血管活 动的中枢调 节J TRH及其受体在 中 枢 神经 系统 的分布 TRH对心血 管活 动的调节 着重阐述T RH心血管效 应的中 枢机理 一 TRH 鸦 片肽 与心血 管活 动 鸦片 肽是 内舔性鸦片 肽和外 源性 鸦片肽的 总弥 尽 管 内源性 鸦片 肽是近 十几 年发 现的 但 对外源性鸱片 如吗 啡的认 识 已有几 个世纪 早在l 9 世纪 人们 就开始 用吗啡 治疗 休克 因 当时认为你 克是 由于过 度强烈的刺激 引起 中枢神经系统 机能紊乱造 成的 i 9 7 3 年 在 生物体 内发现 有选择性 识别吗啡样 物质分子 的特 异 性受体 存在 这些受体介 导 J 辱 列吗啡的生物学 作 用 这 一发现导致 了内源性鸦片 肽的诞生 l 9 7 5年 Hu g h e s等 人 首次报 导丁 种五 肤组 成的 内源性 鸦片 样物质一脑 啡肽 以后 很快又发 现 内啡 呔和强啡肽 等 它们广 泛分布于神经 系统 及外周组 织 中 吗啡 受体有五 种亚 型 不回亚 型受体介导 了不 同的心血 管效应 而 同一亚型在 不同 部位 介导的心 血管效应 也不一致 大 量资料表 明 无论 中枢给药或静脉 给药 鸦片 肽对心血管 系统 的作 用是 抑制性作 用 2 0 维普资讯 它 r 使 交感张 力下降 迷走 张力升高 从而引起血压 下 降 心率减 慢 F e l d b e r g 等人在 猫的研究 表明 中枢绐药 产生的心 血管抑 制效 应是吗 啡 乍用于 闩附近延髓背侧 面结构 引起交感 张力下 降和副交 感张 力升高的 结果 但 外周给药 的作用机 制与 中枢 给药有所 不同 Wi l l c t t e等人的 研究 表 明与迷 走神经介 导的化学反 射有关 可 见鸦片 肽的心 血管效 应存在 中枢 和外 周两种机 理 此外 鸦片 敞列心 血管皤动也有 兴奋效应 它与第 3脑室 壁周围的脑 结构及 吗啡受体亚 型有关 许 多T RH内分泌 以外作用的研 究资料表 明 T RH在许 多生物学 效应上表现为 拮抗鸦片肽 的作 甩 包括心血 管效应 但与 纳络酮不 同 它不拮 抗鸦片熊 的镇痛效应 而 当T RH与吗啡 共 同使 用耐 吗啡的镇 痛效应还得 到轻度加强 纳 络酮 是吗 啡受体 的拮抗 剂 TRH与吗啡受 俸无 亲台 力 T RH是通过 与体 内T RH受体结台 而产 生生 物学 效应 从机能上拮 抗鸦片肽的 生 物学作用 因此 T R H 被称为鸦片肽的生理拮抗剂 在生 理情况下 内源性 鸦片 肽 是一类潜在的 心血 管系统 调 节因子 此 时 作为鸦片 受体 掊抗剂 的纳络酮并无 升高血压的 作 用 在 应激如休 克 时 内源性鸦片肽 才被 激活释放 通常 高出正 常水平 的 5 6倍 进 而 产生血压 下降等心 血管抑 制效应 此 时 作为鸦片 肽的生 理 拮 抗剂TRH和作为鸦片 受体拮 抗剂 的纳络酮均可 拮抗这 一效应 改 善心 血管功 能 升 高 血 压 且TRH的括 抗效 赢优 于纳络酮 TRH在 各种休克状 态下均 能显著 升高 血 压 加 强心功 能 综上所述 鸦片肤 与TR H均有显著 的心血 管效 应 但 两者的作 用机 制 不同 机 能上 相互 拮 抗 在休克情 况下 内源性 鸦片 肽大 量 释放 进 一步损 害循环 系统 T RH 因其 机能上 拮 抗鸦片肽 而起到保护 循环机能 抗休克 的作 用 而且TRH不拮 抗吗啡肽的 镇痛 作用 这在 剖 伤 休 克治疗 中有其重 要意义 心血管活 动的 中枢 控翩 这一问题的 研究 已有 i 0 O 多年的历史 至今 仍束完 全认 识 尽管 如此 心血 管 活动中 枢 控 制的 初步 概念 已经形成 1 8 7 0 1 8 7 3年 Di t t ma r对心血 管中枢的研 究得 出了血管运 动中枢位 于延 髓上橄榄 核和 面 神经 攘附近 腹外 侧网状结 掏的结论 这 一中枢 概念至今还在 一定 程度 上得到 承认 近 几十 年来 的研 究结 果使 人们 认为管 制心血管活动的 中枢结 构存 在于 中枢神经 系统 的 各级 水平 为 一 整台型式 而其基本 中枢 趣 j 在 延髓 与心血 管活 动较密切 的神经核 团主 要有弧 束接 NT S 疑接 NAm 迷走神经 背核 ND V 延髓疆 外侧 区 VL M 中缝核群 及下 丘 脑 等 形态 和机能的研究均 表明它们是 一个有 机的 整体 1 弧束棱 NT S 为感觉 接 接受 来 自压 力感受 器 化学感 受器和 其它 内脏反射 的 感觉传人 纤维 包括第 9 i 0 对 颅 神经 NT S管理心 血管运 动的 部位 在 闩部 附近 与周 暖的 神经结 构有复杂的 纤维联 系 H NAm ND V A 5区和VL M 此外 NT S 还发 出上 行纤维达 下 丘脑 的视上 校和视旁核及 下行纤维 达脊髓中央外 侧柱和 中央 内侧 柱 这 些形态 学的证据 提 示N TS 是 心血管活 动最 初级整合的重 要部位 生理 学研 究表 明 破 坏NT S闩部使刺 激迷走 神 经引起的升压反应明显减弱 也证实N T S 是调节心血管活动的重要核团 2 疑核翻迷走神经背核 为心副交瘟节前神经元的所在地 下丘脑及N T S 均有纤维直 接投 射 I NAm和NDV 2 l 维普资讯 3 延髓腹 外侧 区 V L M 是近年来确 定的与心 血管活 动相关 的重要脑 区 延髓发 出 的兴奋性交感通路主要起自V L M的腹外侧阿状核和外侧网状核 多数学者认为其头端是关键 部位 电损 毁或 局部给予戊 巴比妥 纳 一氨 基丁酸等 S U C h 药物 可使 动物血压 降 致 脊 休克 水平 而 电刺激 或局部绐 予 蹙四氮 等光奋 性药 物可 使血压 显著 升高 形 态和机 能的 研究均 表 明VL M与NT S 中缝尾 棱 下 丘脑 中脑 减 压 神经 脊髓I L M的 交惑节前 神经元存 在直接 和问接 神经汗 维联 系 在VL M NT S 之间存 在环 形纤纪联 系 该环 路 参与 了减 压反射 4 下 丘脑 此区与心 血管活动 有关 的 按团主 要 有l视上 棱 室 旁核 e V N 和视前棱 电剿 激下丘脑 可 引起 交惑神经 活动增强 和加 压反应 并 阻断压 力感受器反 射 引起昀 迷走神经 活动 下丘脑接受N T S 和减压神经 的直接纤维投射 弗发出纤维直接揆射到脊髓外侧柱以及 延 髓的某些脑区 如NAm ND V H A 5区 说 明下丘臆与低 位心血管 中枢有密 切联 系 进 行 更 高 一级的 整合 作用 5 中缝核群 主要 含 5一羟 色胺 能神经元 是延髓发 出的抑 制性交感通路 之 其下 行纤 维直 接投射到脊 髓 I ML 向脑 室 拄射 5 HT或毫刺激 中缝 桉引起血压 下 降 心率减 慢和 交感干放电活动减少等反应 说明中缝核对心血管活动的胡 宵是抑制性的 综上所述 延髓心血管中枢完成心血管的基本活动和反射 进行初级整合 下丘脑则接 受延髓心 血管中枢 的传 入和 外周传入的信 息 进 行高一缀的 整台 再 通过下行纤 维控 制延髓 基本心血 管 中枢及 外周心 血管的活动 三 T RH夏 其 受体的 中枢分 布 对T R H在中枢神经系统的分布的研究 巳有2 0 多年的历史 1 9 7 4 年 O l i v e r 等人对大鼠脑 的甲醇提取物进行放免分析 发现在脑的各级水平均有T R H 物质存在 其中以下丘脑的 含 量 最高 小脑的 含量最低 J a c k s o n得 出同样结果 并发 现 TRt t 的 分布与动物 种属有关 如 蛙 小脑 3 T RH 含量 就很高 1 9 7 5 年 Ho k f e l t 用免 疫荧光法研 究发 现 在大 鼠下 丘脑 脑 千及 脊 髓均有大量 含TRH的 经纤 维网和神经 末稍 1 9 8 5年 Ma n t y h等人用 3H 3ME Hi s TRHrd f 究发 现T RH受体 广 泛分布 子整个 中枢神经 系统 在与心血管控翩有关的核团或脑区 T R H及其受体亦有广泛分布 用免疫光镜 免疫电 镜和放免等方法均证实在P V N 视前医等下丘脑区域存在大量含T R H的神经元和神经纤维末 稍 且T R H含量很高 但在这一区域拘受体含量却很少 T R H在脑千的含量亦较高 仅次 于丘脑 下丘脑和垂体后叶 提示在中枢神经系统 巾 赊与 T R H 内分泌功能有关的脑 区以 外 脑 干是TRH能发挥其 作 甩的最 重要 脑区 1 9 8 3 年 Es k a y等人 用放兔 法 研究 大 鼠脑干 的 4 0 个 核团T R H含量 发 现T RH的分布很 均匀 NT S 台量最高而 小脑 和桥脑 接最低 两者 相 差4 O 多倍 在脑干的运动神经接 包括N Am I I V V l I 租x颅神经按 T R H 含量也相对 较高 延髓 外侧 网状 核和 中缝核也有 中 等含量 的分布 对TR H受体 的 脑千分析研究 发现与 整 个电槛神经系统的情况相似 T R H 与其受体的分布很不吻台 P a z o s等人研究表明大 鼠脑千 除臂旁 背核和舌 下 神经核 的T RH受体 含量较 高外 其 它部位均 很低 与Es k a y 等 人对 T RH含 量的研究结果相对比就会发现 T R H含量高的脑区其受 体含量很低 反之亦然 对于这一事 实 尚无 很好 的解 释 e a z o 认为 如果 一种肽未与 其抗血清 起反应 那很可 髓是这种 肽结合 到赫璺体上的缘梭 另外 T R H番量寝的部证T R 竞争性抑制了 H T 蹲 与 受体结合 故显示该 区T R H受体 含量 较低 在 脊 髓 T R H的纵 向分布均 匀而横 向祭 差异靛 呋 主 要分 维普资讯 部在腹侧 灰质 区域 包括侧 角 脊 髓的T RH受 休 台蓬亦较 低 主要 分市在腹 角 纵 向分布 均匀 近 年来 的深入研 究进 一步明确 TT RH与脑干重 要心血 管核团的关 系 1 9 8 3 年 Ku b e k 等 人 1日 究 已表明延髓近6 5 的TR H样物质集 中在 NT S ND V I NAm 茹 证实 T RH的 含量 与 迷 走神经 功 能有关 在这 个 核中 已发 现含量 串富的T RH神经 纤维存在 但无 含T RH的 神经 细 胞体 存在 P a l k o i I e 对NT s 和NDV的 含T RI l fl J 经纤 维妁来 源进 行了研 究 发现 它们来 自腹 内铷方 的 中缝核 群 否认 有来 自下 丘脑 的有关核 团 脊髓 各水平均 含大量T RH神经纤 维及来 梢 以 T 和T 一L 之 间密度最大 交感 神经节前 神经元所 在的侧 角 I ML 和 中央 内侧 接亦有丰 富的TR H神经维纤 和末 梢支 配 但未发 现有 含TR H的神经细 胞体 这些神经 维纤来 自脊髓 以上的水 平 有 资料表 明这 些T R H维纤 与下丘脑 的P V N无关 而 是来 源于延髓 的腹外 铷瑚状结构和中缝核群 业已证实延髓腹外侧网状结佝和中缝核群是脑千唯一存在 含T R H神 经细 胞俸的部 分 以上 资料表 明 T RH与心血 管中枢有 密切的关 系 拟乎表 明延 髓腹外侧 区 和中缝 核是 T RH调 节心血管活 动的关键部 位 无论 怎样 这 些资料为了解T R H心血 管效应 的 中枢机理提 供 了有 力的形态学 基础 四 T RI l 对心血 管活动 的调节 无论生理还是病理状态下 中枢给药还是静脉给药 T R H均具有强烈兴奋心血管系统的 敛应 这 已为 大 量实验 证实 尽 管也有 极少阴性结果 的报 道 那 么T RH究 竟 通过何 种机 制产 生其心血 管效 应 呢 前 文关于鸦片 肽与TR H T KH及受 体的 中枢分布 已 给 我 们一些提 示 Ko s k i n e n 等人对T R H的 代谢产 物a c i d T RH I c y c l o h i s p r o T RH进行 了研 究 发现 这 两种 物质均不能产生心血管效应 说明T R H产生的心血管效应依赖于其 自身分子 就T R H 的性质 而 言 其心血管效应的机制可能有兰个方面 内分泌途径J直接作用于心血管系统 作用于 神经 系统 1 内分 泌系统 焱 所周知 T R H 通过 腺垂 体 一 甲状腺 轴 g i 起 甲状腺素 的大 量分泌 面 甲状 腺素具 有 加 强心脏 收缩 加速心 率 和扩 张外周血 管等心血 管效应 实验研 究 表 明 由甲状腺 素介 导的 T R H心 血管效应是微 不足道 的 甚至 是完全否定 的 L i f s c h i t z 等人研究发 现大剂 量注射T R H 并 朱发现 血浆兰碘 甲状 腺氨酸 T 浓 度增 高 具 有 治疗 休克剂量 的T RH经脑室 给药也 来发 现外周 甲状 腺素水 平的变化 低剂量TR H中 枢给药 可 引起 植物神经 系统功 能改变 但未 引起 垂体 甲状 腺功能改 变 在切除垂体并 伴有 甲状腺 萎缩的动物 T RH册具有 抗b e t a 内啡肽 的效 应 其中包括心血管效应 尽管如此 在注射 T R H后 仍会有垂体 甲状腺的激活 从而引 起 甲状腺素 的升高 作用于心血 管系统 但这至 少需要 1小 时的 时程 在 临 床 上 静 注 T RH 2 0 0 5 0 0 g g 1 5 3 O 分钟后 血 中T S H浓度 出现升高 高峰 9 0 1 0 0分 钟岳 三碘 甲状腺 氨 酸出现高峰 而TR H心血管效应的 出现 只需 l 5 分钟 甚 至凡秒 钟 由此 可见 T RH的 心血 管效应 并非通过垂 体 一甲状腺 轴 m 继 作用 但在 注射 TR H至 少 1 小 时后 甲状腺 素 参与 了 T R H的心血 管效应 2 i接外周 作用 静脉注射T R H可产生显著的心血管效应 而T R H 有极少量可通过血脑屏障 这似乎 23 维普资讯 提 示T RH对0 血管系统有 直接外厩 作甩 1 9 8 5 年Ho l a d a y在他 的综 述中 电曾提 出 从中 枢及 外周 注射的效 应来看 T RH是一 种加压 物质 它 曲 自主效直依赖 于 词节 灾惑 一肾上腺髓 磺的 中枢加压活 动 但无论 息样 TRH也直接 影响了外周循 环机能 但 目前 研究资料 中尚束发 现T RH直接 外周效应 的证槲 以符资料裘 T RH外周 给药剂 量是 中枢剂 量 的千倍 以 而 T Rf ij i 脑屏 障的通过率 是 1 这 是否说 明外 周注射T RH也是通 过 中枢起 作用呢 1 9 8 6 年 Ko s k i n e n 等人的研究 似乎证 明了这一 点 他 给家兔 以 2 mg k g 及5 0 u g k g TRH 静 注 可 显 著 升高 血压 兴奋 交感 但 在C 水平横断 脊髓后这 一效芷 三 即消失 这 r 结果表 明T RH b 周给药 也 通过 中枢 神经 系统而 起作用 但 总的来说 目前还没 有证 据完全 否认T RH直接外周 作用 的 可 能性 但至 少可以肯定 即使T RH有外周 直接 作用 其 在T RH心 血管数应 中的地位 也是 次要 的 3 神 经 系 统 L 1 交惑 神经 系统 T Ri t L 血管 系统 功能 的 太多数 参数 技 尊 经系统 的话勘均 有显 著 i J Y t 奇效应 用肾上腺素 日 日 受体的 阻滞 剂 的研究 表 明 它们均 能阻 断T RH所致 岭 部分心 血管效 应 但 不影响T R H增加 交惑神经 的放 电效应 而 嗣神经 节阻剂断 或切除 肾上 腺髓 质则 完全阻 断T RH心 血管教应 正常大 鼠注射TR H能显著 升高血 浆f 上腺 素靖 击甲 肾 上 腺 紊的 浓度 此 外 中 枢或外周 注J I y T R H对全身血 流重分配 交感 肾上腺 素 系统 作用 相似 C 水平 横断脊髓 可使上述作 用消失 说明T RH强烈地 兴奋 交感肾上腺 髓质系统 肾上腺素 和去 甲肾 上腺素介导 了T RH大多数心血 管作用 且 这 一效应 依赖于 高级 中枢 神经 系统 的功能 划于交 感 一肾素 一瓶管 紧张 索系统 的作用尚存在 不同 的见解 Ma t t i l a 的研究 表明 用肾素 一血 管紧 张素括 抗剂或切 除 肾神经 可减 T RH的加 压效应 但 不影 响TR H对心率 稆交感 神经放 电的效 应 但 是S i r e n 等人 的研究结果 与此相反 此外还否定血 管加 压素 参与T RH心 血管效应 的可能 性 由此说 明 T R H直 接作用于高 级 中枢神经 系统 通过 交感 一肾上腺 髓质 系统和交 感 一肾 素 一血 管 紧张 系统而发挥 其心血 管效 应 其 中主要是通过 交感 一肾上腺 髓质 系统 此 外 交 感 一肾上 腺皮 质 系统也 参与了部 分作甩 2 副交感神经系统 侧脑室 注射T RH 增强结肠 运动 十二 指肠 肌电图 的活 动 胃运 动及 胃液分泌 和喉 上神经 电活动 等 且这 些效应可被 神经 节阻断剂 双侧迷 走神经切 断及阿 托 品所 阻断 说 明T R H对 迷走 神经 系统有 兴奋作用 在某 些动 物 如 猫 狗 T RH可抑 制胃 液分泌 说 明TR H对剥交 惑系统 亦存在抑 制作用 形 态学研 究也支持这 一点 T RI 通过 剐交 瞎影响心血管系统的报道甚少 有研究发现脑室注射T R Hi 扩张甲状腺及眼的微血管 盟这 一 效应可被切断 迷走神经 所阻 断 T RH对心脏副 交感神经有 擗制作 用 此列加 速心 率 起一定 作 用 由此可见 副交惑 系统 在介导T R H心血管 效应 中起着 极次要 作用 3 中枢神经系统 前 已述心血 管潘动的 中枢部位主要 有脑干的心 血管基 本中枢稻下丘 蚵 形态 学和生理 学的研究均 表明 T R H的心 血管效应依 赖于脊 髓以上的 中枢神经系统 与这 两个部位 有密切关系 近年来 对T RH心血管效 应的 中枢 机制研究 不断深入 1 9 8 3 年 F e u e r s t e i n 用微量注射 法将TR H注人大 鼠下 丘脑 的视前 内捌 接 观察 到剂 量依赖 的加压 和心 跳加速 反 应 同 时 伴有 血 浆肾上 腺索和去 甲肾上腺索 7 K 平 升高 l 9 8 4年 Di z等人 用同样 方法将 TR H注入 大鼠视 交 叉上核 及视前核 也得到加压 和心率加 速反应 这说 明下丘脑 的某 些校团 在T RH的心血 管效 应 中发挥 了一 定作用 但最新研究进 展表 明脑 于是T RH心血管 作用机 制的 最 基本 最关 键的部位 1 9 8 6 年 P a c k k a r i 等人在犬 鼠宴验 中发现 T RH侧精 室给药产生 升 2 维普资讯 压 效应的 时间比第 四脑 室给药 时删 长 若 将申脑 导水 管堵塞 她 侧脑室给 药无效瓶 第四脑 室 给 药仍产生 显著升压 效应 1 9 8 6 年 o s k i n c n等 lf 羁 脑 千横断 法发现在 巾脑 和桥脑 问横断腑 干 T R H 仍可引起明显的血压升高及外周血管收缩 这些资料表 T R H 是作用于第四脑室 底部的脑干靖萄 很可能就是船干的心血管 中枢 衙 发挥韩 血管教庳 对 脑子具体核团 刘T R i 的反应岣旅 道尚很少 有 报道 T S T J TRH反应为 介导短 时血压下降 嵇 民时 问的心 牢加 快