甲状腺素引起心肌肥厚的作用机制及中药对其的干预费.pdf

时珍 国医国药 2 0 0 7年第 1 8卷第 7期L I S H I Z H E N M E D I C I N E A N D M A T E R I A M E D I C A R E S E A R C H 2 0 0 7 V O L 1 8 N O 7 甲状腺素引起心肌肥厚的作用 机制及 中药对其的干预 顾伟梁 陈长勋 上海 中医药大学 上海 2 0 1 2 0 3 摘 要 目的 对甲状腺素引起心肌肥厚的作用机制及相关中药对其干预的资料进行综述 方法 对近年国内外相关文献 进行归纳 介绍 结果 过量甲状腺素 L T h y r o x i n e T h y 能引起心肌肥厚 其作用机制复杂 不仅有激素对心脏的直接 作用 也介导了c a 的转运 产生氧自由基 使 A T P耗竭并与激活肾素血管紧张素系统 增加肾上腺素能受体表达等有 关 其所引起的心肌肥厚是一种缺氧缺血性的特殊肥厚 已初步发现有些中药和中药复方具有拮抗 甲状腺素和防治心 肌肥厚的作用 结论 对 甲状腺 素引起心肌肥厚的作用机制及 开发确 定有 疗效的抗 甲状腺 素和抑制 心肌肥厚 的 中药还 需深入研究 关键词 甲状腺素 心肌肥厚 作用机制 中药 中图分类号 R 2 8 5 5 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 8 0 8 0 5 2 0 0 7 0 7 1 5 6 0 03 Th e M e c ha n i s m o f Thy r o x i n I nd uc e d M y o c a r d i a l Hy p e r t r o ph y a nd t h e I n t e r v e nt i o n o f Chi ne s e He r b s GU We i 1 i a ng C HEN Ch a n g x u n D e p a r t m e t o f P h a r m a c o l o g y S h a n g h a i U n i v e r s i t y o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e Me d i c i ne S h a n g h a i 2 0 1 2 0 3 C h i n a Ab s t r a c t O b j e c t i v e T o r e v i e w t h e m e c h a n i s m o f t h y r o x i n i n d u c i n g my o c a r d i a l h y p e r t r o p h y a n d t h e i n t e r v e n t i o n o f C h i n e s e h e r bs o n i t M e t ho ds Th e c o r r e l a t i v e d o c u me nt s pu b l i s h e d i n r e c e nt y e a r s we r e s u mma r i z e d Re s ul t s My o c ardi a l h y p e r t r o p h y c a n b e i n du c e d b y e x c e s s i v e L Th y r o x i ne Th e me c ha ni s m i s c o mp l e x i n c l u d i ng t h e d i r e c t i mp a c t o f t h e h o r mo ne o n t h e h e a rt a n d t h e t r an s p o rta t i o n o f Ca whi c h r e s ul t s i n p rod u ci n g o x y g e n f r e e r a d i c a l s a n d t h e c o ns u mi n g o f ATP L Th y r o x i n e a c c e l e r a t e s my o c a r di al h y pe rtr o p h y p r o c e s s b y s t i mu l a t i n g r e n ni n a ng i o t e n s i n s y s t e m a n d i n c r e a s i n g t h e e x pr e s s i o n o f a d r e n al r e c e p t o rs a s we l 1 The my o c a r d i a l h y p e rtr o p hy i s s p e c i al a c c o mpa ni e d b y h y p o c i a an d i s c h e mi a S o me Ch i n e s e t r a d i t i o nal h e r b s a n d c o n p o u n d s h a v e s h o w n t h e i r a n t i t h y roi d f u n c t i o n s i n c l u d i n g i n h i b i t i o n o f t h e p r o c e s s o f my oc a r d i al h y p e rt r o p h y Co n c l u s i o n F u rth e r r e s e a r c h e s mu s t be do n e t o i nv e s t i g a t e t h e me c h a n i s m o f t h y o r o x i n i nd uc i n g my oc a r d i a l h y p e rtr o ph y a nd d e v e l o p v alua bl e Ch i n e s e t r a d i t i o na l d r u g s o r c o mpo u nd s a g a i ns t i t Ke y wor d s T h y rox i n My o c a d i a c h y p e rt r o p h y Me c h a n i s m C h i n e s e h e r b s 甲状腺功能亢进症 即甲亢 是 由多种原 因引起 的甲状腺激 素分泌过多所致的一种常见内分泌系统疾病 以高基础代谢率症 候群和高儿茶酚胺敏感性 为特征 患者 常伴有心动 过速 心 律失 常 心脏肥大等心脏病变 严重者出现充血性心力衰竭 甲状腺素 制备的心肌肥厚动物模型符合甲亢性心脏病的病理特点 心肌肥厚 心室重构 不仅表现为心肌细胞实质成分 的肥 大 还有心肌问质纤维化和血管结构的变化 心肌细胞的肥大使其合 成蛋白质的能力增加 肌小节并联或串联增加 从而引起心室壁增 厚 心腔扩大 左心室重量增加 心肌问质纤维化是指 问质 成纤 维 细胞的肥大增生及其合成 的胶原含量增加 问质纤维化 限制心肌 细胞的伸缩 对心脏舒张功能的影响较心室重量的增加更为重要 由于出生后不久人心肌细胞就失去分裂的能力 所以成人 心 肌细胞只能以肥厚来适应负荷 的过 度增加 一般认 为心肌肥厚 初期是对心脏 负荷增加的适应性改 变 以平衡 心肌应激 的增加 长期的负荷应激终致不良性肥厚 但现有一些学者认为心肌肥厚 即使在早期 也是一种有害的反应 心肌肥厚是 危害心血管 的 重要因素之一 会增加发生其他心血管病 的危险 如冠心病 充血 性心衰 中风等 易造成病人死亡或猝死 甲状腺素是 甲状 腺分泌的激素 主要有甲状腺素 又称 四碘 收稿日期 2 0 0 7 0 1 1 1 修订 日期 2 0 0 7 03 1 1 基金项 目 国家 自然科 学基金 资助项 目 N o 3 0 5 7 2 3 7 9 作者简介 顾伟梁 1 9 8 1 女 汉族 上 海人 现为上海 中医药大学在读 博士研 究生 主要从事心血管药理 学及 中药药理 学研 究工作 通讯作者简介 陈长勋 1 9 4 8 男 汉族 福 建福 州人 现任 上海 中医药 大学教授 博士生导师 主要从事心血管药理学及 中药药理学研究工作 1 56 0 甲腺原氨酸 r J 和三碘甲腺原氨酸 L 两者都是低分子的含 碘氨基酸 甲状腺素的生理作用十分广泛 影响机体的生长发 育 组织 分化 物质代谢 并涉及到神经系统 心脏等多种器官 系 统 的功能 心脏受多种激 素调节 并可发 生重 构 近年来 随着 研究 深 入 人们逐渐认识到甲状腺素在心肌重构中所起的作用 本综述 目的在于探讨甲状腺素引起心脏肥厚的作用机制及中药对其干 预的效果 从细胞和分子水平分 析 心肌肥 厚可分 为 3个环节 胞外 的 肥大刺激 胞内的信号传导及核内基因转录的活化 最终诱发细 胞发生肥大变化 甲状腺素能通 过多 种途 径诱 发心肌 缺血 性肥 厚 和 A T P耗 竭 其所 引起 的心肌肥厚是一种特殊的肥厚 1 甲状腺素性心肌肥厚 的特点和表现 1 1 对心室形态结构的改变 1 1 1 左心室呈现向心性肥厚 甲状腺素能引起心室重量的增 加 B a s s e t 等 发现实验性甲状腺机能亢进大鼠的左心室舒张末 期后壁 和中隔的厚度增加 表现为左心 室的向心性肥厚 H u L W 等 观察到左心室壁厚度与左心室腔体积比有轻微的增加 这些 发现都提示了甲状腺素造成的左心室肥厚是一种向心性肥大 1 1 2 右心室肥大更为明显 甲状腺素引起的心肌肥大在左右 心室增加的重量比例是不一致的 G e r d e s 等 和 H u L w等 都 通过实验证 明了 甲状腺素 造成 的心 肌肥大右心室 比左心室增 大 得更为明显 右心室压比全身血压增加的比例更为显著 通过这 些研究我们推测血液中甲状 腺素水平 的升高可能更 多地影响 到 肺 动脉 肺动脉高压引起右心室肥 大 维普资讯 L I S H I Z H E N M E D I C I N E A N D M A T E R I A M E D I C A R E S E A R C H 2 0 0 7 V O L 1 8 N O 7 时珍国医国药 2 0 0 7年第 1 8卷第 7期 1 2 心肌结构发生损伤性病理 改变 甲状腺素引起的心脏肥大调节核内基因表达 促进蛋白质合成 诱导心肌细胞的肥大 所 主要是心肌细胞宽度的增加引起的 并没有伴随明显的心肌纤维 以 甲状腺素依赖的 P K C的改变将会对细胞的生理及病理功能 化 但发现心肌肌纤维排列紊乱 溶解断裂 线粒体明显肿胀 嵴产生很大的影响 断裂溶解消失 2 5 氧化应激作用 L T h y 诱导的心肌重构具有缺血缺氧性损 给予 r r 在体外能引起成纤维细胞的增殖 甲状腺素能促伤的特点 实验发现 给予 L T h y后大鼠心肌线粒体中 S O D 进心肌成纤维细胞的增殖能力 但在 r r 4 引起的心肌肥厚模型中 活性降低 MD A含量升高且心肌线粒体中 N a K 一A T P酶 胶原沉着无增加 这可能与心肌胶原网络骨架受损有关 甲 C a 一A T P酶活力均显著升高 刘青等 证明 L T h y可激活 状腺素特别抑制了细胞骨架蛋白质和胶原 I 型基因的表达 并不血管内皮细胞中的黄嘌呤氧化酶 氧化黄嘌呤或次黄嘌呤产生超 使心肌纤维细胞肥大 氧阴离子自由基造成细胞脂质膜受损 使氧自由基产生增加 同 最新的研究发现 给予甲状腺素的大鼠心肌组织中毛细时体内 S O D C s H P x 等抗氧化系统清除氧自由基能力减弱 导 血管的密度相对于正常组动物明显下降 尽管急性给予甲状腺素致氧 自由基堆积 氧自由基可致线粒体结构破坏和功能障碍 并不能引起毛细血管数量的增长和上皮细胞的增殖 但能引起血T h y诱导心肌细胞大量合成 A T P酶 包括 N a K 一A T P酶和 管内皮生长因子 一 A V E G F A m R N A和蛋白表达的显著提高 c a Mg 一A T P酶 A T P大量水解 心 j 几 能量缺乏 由此加重 提示我们急性给予 甲状腺素引起 的心肌肥厚先 于心肌 中毛细血 了心肌缺血程度 管生成进程之前 肥大心肌持续处于慢性缺血状态 同时又缺少 同时 c a 超负荷 与氧 自由基的产生又有一定 的关系 按比例相应增加的毛细血管网 这种慢性进行性的心肌损害最终c a 本身以及与其胞浆受体钙调蛋白结合后 激活蛋白酶 磷脂 导致心脏扩大及充血性心力 衰竭 酶及粒细胞 产生 白三烯 血栓素等促进氧 自由基 的生成 氧 自由 2 甲状腺素引起心肌肥厚的作用机制 基可使膜脂质过氧化 膜通透性增加 导致更多的钙离子由胞外 2 1 对心脏的直接作用 甲状腺素直接作用于细胞核内的甲状进入胞内 胞浆超负荷的钙又促进氧自由基的产生 形成恶性循 腺素受体 T R r R以受体同源二聚体或与其他核蛋白构成杂二环 c a 超载在心肌肥厚发展中起着非常重要的作用 而氧自由 聚体的形式同靶基因上特异的甲状腺素应答元件 t h y r o i d h o r m o n e 基可通过多种途径使 c a 浓度升高 进一步加重钙超载 这 r e a c t i o n e l e m e n t T R E 相连 甲状腺素通过影响 T R与靶基因的亲些改变都进一步加重脂质过氧化反应 形成恶性循环促进心肌肥 和性 调节靶基因的表达 心肌细胞上 的浓度比血浆中高厚的发生及发展 得多 r R连接 r r 反应成分到反应基 因上 促进 肌球蛋 白重 近年来有文献报道 氧 化应激 也可通 过激活转 录因子家 链 c t 2 一MH C 的表达 增加 D N A的转录 蛋 白质合成增加 族介导心肌肥厚 参与心肌肥厚的发生发展过程 2 2 激活肾素血管紧张素系统 R A S 肾素 一 血管紧张素系统3 中药对甲状腺素引起心肌肥厚的影响 R A S 是心肌组织局部的一个开放式内分泌系统 其生物学活性 中医学辨证甲亢属阴虚阳亢 由于气滞痰凝 虚风内动 肝脾 受到交感神经 心肌代谢状态和力学环境等诸多因素的影响 血虚 肝火亢盛 心肝阳虚 心气不足 阴竭阳脱而导致惊悸眠差 局部的 R A S在甲状腺 素引起心肌肥厚的发展进 程中起 了主多 什 疲 乏 怕热等 要的作用m 甲状腺素激活了循环和组织中的 R A S 在体内 许多学者进行了大量的临床研究 亦进行了许多动物实验方 和离体实验 中均发现甲状腺素直接刺激了肾素 m R N A 加速面的研究 为深入探讨中医药治疗甲亢的作用机制提供了理论 了血管紧张素原 的合成和分 泌 血 管紧 张素 A n g II 生成 增依琚 加 同时 A n g I I 受体数 目上调 A n g I I 是肾素血管紧张素系统的3 1 单味药的研究 主要效应激素 对心室重构起着核心的作用 局部的 A n g 水平3 1 1 龟板 能降低甲亢大鼠血清中升高的甲状腺素 r r 4 水 对重构起了决定性的作用 A n g 能增加细胞 D N A和 R N A的含平 减慢心率 降低血浆皮质醇含量 升高血清 I g G含量 降低血 量及代谢转换 增加细胞 内蛋白质合成 可使心肌细胞增生 肥浆黏度 还能降低整体耗氧量及红细胞膜上 N a K 一 A T P酶活 大 促进心脏重构肥厚 它的促肥厚作用起始于它和特异受体性 增加体重 如A T 1 受体 的结合 再经受体后的信号转导通路而完成 3 1 2 知母 知母及知母皂苷元能明显增加甲亢小鼠体重 同时 2 3 增加肾上腺素能受体 的表达 甲状腺素对儿茶酚胺等激素能降低甲亢模型动物的耗氧率 还可使甲亢小鼠升高的 S A R一 的作用能产生重要影响 当循环中存在大量甲状腺素时 可增加 B c A MP系统反应性降低至趋向正常 肾上腺素能受体表达 促进心肌 B受体数目上调及提高其对儿茶3 1 3 地黄 地黄对缺血细胞线粒体及其 C a 转运酶具有 酚胺的敏感 儿茶酚胺与细胞表面受体结合后 经 G蛋白活保护作用 可使细胞线粒体避免缺血损伤和 A T P耗竭 化腺苷酸环化酶 激活效应器官 虽然甲亢时表现高肾上腺素能3 1 4 穿山龙 现代药理研究证实 穿山龙含多种甾体皂苷 进 状态 但血浆中儿茶酚胺浓度却正常或降低 而甲低时血浆儿茶酚入机体后可转化为甾体激素 而甾体激素可以影响甲状腺激素的 胺浓度却增高 神经末梢去甲肾上腺素 N E 释放增加 这种矛盾合成与释放 王庆浩等 的实验结果证实 中药穿山龙具有抗 现象说明甲状腺素是通过增加儿茶酚胺敏感性而发挥作用 甲状腺 降低 r r r r 4 的作用 2 4 胞内钙离子超载及其所依赖的信号转导通路 钙信号是心3 1 5 芍药总苷 芍药总苷对 L T h y所致大鼠心肌肥厚有 肌肥大发生的中心环节 无论是超负荷还是神经体液因素导致的 明显的逆转作用 抑制心肌中过度激活的 N a K 一A T P酶和 心肌肥厚 均涉及胞浆 C a 稳态失衡 肌浆网的 C a 一 A T P酶 C a Mg 一 A T P酶活性 既减少心 肌中 A T P酶的消耗 又恢复 R y a n o d i n e受体 L型钙通道 N C X等钙调蛋白功能的正常是维持胞内阳离子 N a K c a 等的平衡 上述作用均与对抗氧化应 胞 内钙稳态 的重要保证 任何一个调控 因素 的异常均可导致钙稳激 的作用相关 亦是它能逆转心肌重 构的机制之一 态的破坏并进一步导致心力衰竭 3 1 6 荞麦花总黄酮 荞麦花总黄酮能明显减轻 L T h y所 甲状腺素对肌浆网的作用 主要是增加肌浆网钙泵活性 使致心肌肥厚大鼠的心脏重量指数 缩短心肌纤维直径 减少心室 钙离子舒张期转运增加 同时 甲状腺素能激活 R A S 导致局部总蛋白 R N A以及心肌 c a A n g I I 的含量并降低肾素活性 A n g I I 生成增加 A n g I I 与心肌细胞膜 A T 1 受体结合 激活钙通道3 1 7 丹参酮 A磺酸钠 通过增加冠状动脉流量 增加心 使细胞外 钙内流 造成心肌 细胞 内钙超 载 胞 内 C a 浓度 升高肌充足的氧供应 保护 A T P酶活性 纠正心肌细胞 内异常 的钙代 引起蛋白激酶 C p r o t e i n k i n a s e c P K C 活化 j 活化的 P K C一谢 减少细胞内c a 超载 对心肌起到保护作用 方面可直接转位入核 调节核内基因表达 另一方面它还可在胞3 1 8 水杉总黄酮 能明显减少心脏重量 缩短心肌纤维直 浆内通过活化 R a f l 而激活丝裂原活化蛋白激酶 M A P K 进而径 减少心室蛋白质及 R N A含量 降低心室 N a K 一 A T P酶和 1 5 6 维普资讯 时珍国医国药2 0 0 7年第 l 8卷第7期L I S H I Z H E N M E D I C I N E A N D M A T E R I A M E D I C A R E S E A R C H 2 0 0 7 V O L 1 8 N O 7 Ca Mg 一A T P酶活性 l 9j 此外 白芥子祛痰散结 药理研究证实其含疏基化合物 有抗 甲状腺作用 黄芪不仅显著地改善症状 且对降低血清 T 3 T 4 含 量和改善亢进的甲状腺功能均具明显效果 龙胆 雷公藤多 苷 等均证实具有治疗甲状腺机能亢进的作用 1 n 3 2 复方研究 3 2 1 六味地黄汤 以地黄为主药的六味地黄汤对 L T h y f 1 1 1 诱发的肥厚性心肌病具有治疗作用 可降低缺血心肌细胞 MD A 含量和升高 S O D活性 3 2 2 益气养阴方 能较明显降低甲亢大鼠的血清 T 4的水 1 2 平 明显降低 M A P K的表达 说明中药在对抗信息传递的治疗中 具有重要的作用 L l 3 2 3 甲心安煎剂 药物组成 麦冬 3 0 g 人参 海藻 昆布各 1 5 g 玄参 生牡蛎 鳖甲 丹参 川芎各 2 0 g 甲心安煎剂具有益 气活血 软坚散结功效 故可治疗气虚血淤痰结之心悸 胸闷 其f 1 4 中人参 麦冬可显著降低血浆中 A n g I I 浓度 防止心室重构 丹 参 川芎可调节内皮素及降钙素代谢平衡 扩张血管 减轻心脏负 荷 也可防止心室重构 海藻 鳖甲 牡蛎能减少细胞间质的 I 型 胶原 并能促进基质蛋白酶的基因表达 促进胶原降解 并且 L 1 5 型胶原比例较优化 故该药可防止甲状腺素引起的心肌肥厚 及心室的重构 此外 地冬鳖甲煎剂 石麦清液等 都证实能对抗甲状腺素 引起 的心肌肥厚 4 小结 l 7 过量甲状腺素可促进心肌细胞 m R N A和蛋白质的合成 使 氧化磷酸化解偶联 A T P合成下降 而细胞氧耗却依然旺盛 最终 导致心肌缺氧缺血性肥厚 其作用机制复杂 不仅有激素对心脏f 1 8 的直接作用 也介导了C a 2 的转运并与 A n g 1 I 儿茶酚胺等神经 内分泌 因子有关 其 所引起的心肌肥厚是一种特殊 的肥厚 中医中药改善甲状腺素所致心肌肥厚确有疗效 但研究报道 1 9 数量有限 作用环节还不十分清晰 机制分析还不够深入 提示人 们可以进一步深入研究 开发出确有疗效的 具有抗甲状腺素和l J 抑制心肌肥厚的单 味中药或复方 参考文献 f 2 1 1 K a t z A M T h e Hy p e r t r o p h i c R e s p o n s e P r o g r a mm e d C e l l D e a t h I n He a r t F a i l u r e P a t h o p h y s i o lo g y Mo l e c u l a r Bi o lo g y a n d C l i n i c a l Ma n a g e me n t M B alt i m o r e MD L i p p i n c o t t Wi l l i a ms Wi l k i n s r 2 2 2 0 0 0 1 7 3 2 K a h an T T h e i m p o r t a n c e o f l e f t v e n t ri c u l ar h y p e r t r o p h y i n h u ma n h y 2 3 p e rt e n s i o n J J H y p e rt e n s 1 9 9 8 1 6 S u p p l 7 2 3 3 B a s s e t A B l a n c J Me s s a s E e t a1 R e n i n a n g i o t e n s i n s y s t e m c o n tri b u t i o n t o c ard i a c h y p e rt r o p h y i n e x p e r i m e n tal h ype r t h y r o id i s m an e c h 一 2 4 oca r d i o g r a p h i c s t u d y J J C a r d i o v a s e P h a r ma c o l J T J o u r n al o f c ar d i o v a seu l ar p h a r m a c o l o gy 2 0 0 1 3 7 2 1 6 3 2 5 4 H u L W B e n v e n u t i L A L b e rt i E A e t a1 Thy ro x i n e i n d u c e d c a r d i a c h y p e rt ro p h y i n fl u e n c e o f a d re n e r g i c n e r v o u s s y s te m v e r s u s ren i n a n 一 2 6 g i o t e n s i n s y s t e m o n m y ocy t e re mo d e l i n g J A m J P h y s i o l R e g u l l n t e g r C o m p P h y s i o l J T A me ri c a n j o u rnal o f p h y s i o l o gy R e g u l a t o r y i n t e f 2 7 g r a fi v e a n d c o m p a r a t i v e p h y s io l o gy 2 0 0 3 2 8 5 6 R1 4 7 3 5 G e r d e s A M M o o r e J A a n d J M H i n e s R e g i o n al c h a n g e s in m y ocy t e 2 8 s i z e a n d n u m b e r i n p rop a n o l o l t re a t e d h y p e rt h y roi d r a t s J L a b I n v e s t 1 9 8 7 5 7 7 0 8 2 9 6 C h e u n g P Y S a w i c k i G Wo z n i a k W R a a d o i n s k i MW S c h u l z R e t a 1 Ma t ri x me t al l o p rote i n a se 一2 c o n t r i b u t e s t o i seh e m i a r e p e r f u s i o n i n j u 一 3 O r y i n t h e h e a r t J C i r c u l a t i o n 2 0 0 0 1 0 1 8 1 8 3 3 7 P e rni t s k y A N a n d A n d e r s o n J E D i ff e r e n t i al e f f e c t s o f 3 5 3 一t r i i odo 一 3 1 t h y ron i n e o n c o n tr o l a n d md x my o b l ast s a n d fi b rob l a s t s a n aly s i s b y fl o w c y t o m e tr y J E x p C e l l R e s 1 9 9 6 1 5 2 1 4 3 2 8 We b e r K T S u n Y T y a g i S C a n d C l e u tj e n s J P C o l l a g e n n e t w o r k o f t h e my oca r d i u m f u n c t i o n s t r u c t u r al rem ode l i n g a n d r e g u l a t o ry m e c h a 一 3 3 n i s m s f J J M o l C e l l C a r d i o l 1 9 9 4 2 6 2 7 9 1 56 2 An j o s R a mo s L C a me i ro R a m o s MS D i n i z G P e t a1 E a r l y c a r d i a c h y p e r t r o p h y i n d u c e d b y thy r o x i n e i s a c c o mp an i ed b y a n i n c rease i n VE GF A e x p res s i o n b u t n o t b y an i n c rease i n c a p i l l a r y d e n s i t y Vi r c h o w s Ar c h I T V i reh o w s A reh i v a l l i n t e rna t i o n al j o u rnal o f p a tho l o gy J 2 0 0 6 4 4 8 4 4 7 2 O p p e n h e i m e r J H E v o l n g c o n c e p t s o f t h y roi d h o r mo n e a c t i o n J B i o c h i mi e 1 9 9 9 8 1 5 5 3 9 B i a g i n i A L e r v a s i S Cl e r i c o A e t a 1 Pe ri p h e r al t h y r o i d h o rm o n e me t a b o l i s m i n p a t i e n t s w i t h c o m p l e x v e n t r i c u l ar a r r h y t h m i a s J A m J C a r d i o l 1 9 9 5 7 5 8 6 3 0 S a mu e l s HH F o r man BM Ho row i t z Re gu l a t i o n o f g e n e e x p r e s s i o n b v t h y r o i d h o rmo n e J J C l i n I n v e s t 1 9 8 8 8 1 4 9 5 7 As a h i T S h i ma b u k u ro M Os h i ro Y e t a 1 Ci l a z a p r i I p rev e n t s c a r d i a c h yp e r tr o p h y an d p o s t i s c h e mi c my o c a r d i al d y s f u n c t i o n i n h y p e rt h y r o i d rat s J T h y r o i d J T Thy r o i d o f fi c i ali o u rnal o f t h eA m e ri c a nTry roi d As s oci a t i o n 2 0 0 1 1 1 1 1 1 0 0 9 Ko b o r i H I c h i h ara A S u z u k i H Mi y ash i t a Y Ha y as h i M a n d S a r u t a T Th y r o i d h o rm o n e s t i mu l a t e s r e n i n s y n the s i s i n rats wi t h o u i n v o l v i n g t h e s y mp a the t i c n e r v o u s s y s t e m J J A m J P h y s i o l E n d o c r i n o l Me t ah 1 9 9 7 2 7 2 2 2 7 I c h i h a r a A Ko b o r l H Mi y a s h i t a Y Ha y as h i M a n d S a r u t a T Dif f e r e n t i al e f f e c t s o f thy r o i d h o rm o n e o n ren i n sec ret i o n c o n t e n t a n d mR N A i n j u x t a gl o m e r u l ar c e l l s J A m J P h y s i o l E n d ocri n o l Me t ah 1 9 9 8 2 7 4 2 2 4 Wo l i a ms L T Wan t a n a ble AM e t a1 Th y roi n h o rm o n e r e gu l a t i o n o f B a d ren e r g i c rec e p t o r n u m b e r J B i o l C h e m J 1 9 9 7 2 5 2 2 7 8 7 Mu t I l J N B