甲状腺研究2009年.pdf

新的促甲状腺素 TSH 范围 默克甲状腺研究季刊 2010年3月第1期 The New Reference Range of TSH Merck Thyroid Research Quarterly Mar 2010 Issue 1 甲状腺研究 季刊 编辑说明 一 刊物简介 默克甲状腺研究 季刊旨在向内科医师提供甲状腺相关领域全方位的研究进 展 通过检索新发表的 目标主题范畴的全球文献 采用严格的循证文献评估方 法 甄选并提供契合该专业领域高质量科研设计要求的文献精粹 二 本期主题 默克甲状腺研究 季刊第一期以 新的促甲状腺素 TSH 范围 为主题 重 点关注国际上关于TSH参考范围的新观点 全面检索全球相关文献 并严格按照文献 评估标准筛选出符合主题的文献 三 基本情况 本刊数据内容包含获选文献的中文标题 作者 文献出处 中文摘要 英文摘 要和评估结果 证据等级与内容类型 详见下述 此外 亦在每篇摘要后以题 录形式提供英文标题和出处 便于临床医生查询原文 编排体例为分别根据栏目或主题对文摘进行归类汇总 同一栏目或主题下遵循 与主题相关度 同一主题相关度者按内容类型的优先序列由先至后 同一主题相 关度且同一内容类型者按所属刊物名称汇总的排序原则 四 评估结果说明 一 证据等级 新医学文摘 文献评估证据等级列表 1级系统评价与Meta分析 2级随机对照双盲研究 3级随机对照试验 4级半随机对照试验 5级交叉试验 6级队列研究 7级前 后对照试验 8级非随机同期对照试验 9级横断面研究 10级病例对照研究 11级系列病例分析 12级个案报道 13级观点 评述 意见 14级人体基础研究 15级动物试验 16级体外研究 上述等级基于Evidence Pyramid 与 Mcmaster临床研究设计方案分级 注 以上等级由1级至16级 表明证据强度逐级降低 证据与临床实践关联度逐级减弱 二 内容类型 治疗与预防 病因 诊断 预后 不良反应 病理生理 其它 目录 特别关注 最佳的促甲状腺素 TSH 水平 正常值范围和参考值范围是不同的 节选 国内外指南 中国甲状腺疾病诊治指南 甲状腺疾病的实验室及辅助检查 节选 4 检验医学实践指南 甲状腺疾病诊断和监测的实验室依据 节选 5 美国临床内分泌医师协会 AACE 关于评估和治疗甲状腺功能亢进症和甲状腺功 能减退症的临床实践指南 7 关于新的TSH范围的讨论 碘摄入对中国甲状腺疾病的影响 8 强有力的证据支持更窄的促甲状腺素参考值范围 9 对血清促甲状腺激素正常值范围的新认识 0 美国国家健康与营养检查第三次调查 促甲状腺素 TSH 与甲状腺过氧化物酶抗 体的关系显示TSH参考值上限可能被隐匿性甲状腺功能障碍歪曲 0 无甲状腺疾病临床表现 自身抗体阴性 超声检查正常人群的TSH水平 对亚临床 甲状腺功能减退诊断的影响 亚临床甲状腺功能减退症从哪儿开始的 定义促甲状腺素参考值上限的意义 3 亚临床甲状腺功能亢进症 关于定义促甲状腺素参考值下限的思考 4 碘对促甲状腺素 TSH 的参考范围和最佳范围的影响 对不同水平碘摄入地区的 随访研究结果 5 促甲状腺素参考范围 应该改变吗 6 述评 血清促甲状腺素 TSH 的正常上限究竟应当如何设定 7 有重新定义促甲状腺素 TSH 正常值上限的必要吗 8 促甲状腺素参考范围应保持不变 9 执行编辑 郭碧蓉 编者信箱 BEEP editor CONTENTS 上海知了信息咨询有限公司 编辑制作 上海总部 地 址 上海市陆家浜路1332号南开大 厦16楼C2 200011 电 话 021 63185285 传 真 021 63185283 服务邮箱 service CICA 成都分部 地 址 成都市小南街123号冠城花园二期 B栋18楼105室 610015 电 话 028 86138928 传 真 028 86130268 广州分部 地 址 广州市环市东路371号世界贸易 中心北塔2609室 510095 电话传真 020 87601132 其它论著 美国人群血浆促甲状腺素和抗甲状腺抗体的年龄特异性分布 对亚临床甲状腺功能 减退症患病率的意义 先前存在碘缺乏的地区血清甲状腺功能检测的参考值范围 目录 CONTENTS 新的促甲状腺素 TSH 范围 默克甲状腺研究季刊 2010年3月第1期 特别关注 最佳的促甲状腺素 TSH 水平 正常值范围和参考值范围是不同的 节选 Dickey RA Wartofsky L Feld S Thyroid 005 Sep 5 9 035 9 基于目前的临床结果和近期无甲状腺疾病者促甲状腺素 TSH 测定值的相对稳定及较窄范围 本文汇集 了支持更窄的 最佳的或真正的正常TSH范围为0 4 2 5 mIU L的证据 在尝试帮助内科医生向患者说明 解释 和答复TSH检测结果的过程中 明确了用于TSH结果的科学术语 我们将重点关注TSH正常范围和TSH参考范围 在表达上的重要区别 参考值范围是较宽的 因为围绕一个多个体队列有不同的甲状腺激素水平测定点 例如 血清游离甲状腺 素 F T4 与TSH的特定水平间的相互关系 事实上 最近的数据确认 TSH分布曲线可能因样本中包含未被认 识到的 潜在的甲状腺疾病患者而出现偏移 可能是由于在年龄稍大者中某些原因导致TSH值增高至4 5 mIU L 以上 同时发现绝大多数推测为正常的个体TSH值低于2 5 mIU L 变宽的TSH参考范围可能也有一些技术性原 因 如生物性TSH碎片或嗜异染抗体的存在 在大多数实验室 对数转换后的TSH值调整分布曲线率在0 3 5 0 mIU L的范围内 95 可信区间 这就是大部分实验室都采用的参考值范围 尽管碘摄入充足地区典型人群的 平均TSH值为1 5 mIU L 这些提示我们 真正的TSH生物学正常范围是0 3 2 0或2 5 mIU L 而不是目前通用的 普通实验室的参考范围0 3 4 0 mIU L或0 3 5 0 mIU L 平均的 未调整的TSH水平分布曲线因队列成员中有未 认识到的甲状腺疾病和年龄稍大者的测量值更高而偏移 在未进行算术处理时 高斯钟形曲线终点在3 mIU L 因此 真正的TSH正常上限参考值应该是3mIU L 而不是更高 实验室提供的参考范围通常被大多数医师理解和接受为正常范围 大多数医师假定这就是正常范围 如果 患者的测定值落在参考范围内 医师就会指出患者的测定结果正常 实际上 TSH参考范围是包含围绕两大标 准偏差的来自于推测没有甲状腺疾病的队列样本的TSH平均值范围 在最近的基础数据中 一个引人注目的案 例使过去用来检测TSH正常范围或参考值范围的方法得到了修订 要求入选个体符合以下标准 无甲状腺功能 障碍的个人史或家族史 无可见或可触及的甲状腺肿 无甲状腺用药史 新型敏感免疫检测甲状腺过氧化物酶 抗体阴性 取样当天上午6 00 10 00禁食 这种方法能保证得出的参考范围更接近真实的正常值 并使检测 结果有正常的高斯分布 当抗甲状腺抗体阳性 有自身免疫性甲状腺疾病家族史的受试者数据被排除出所谓的 正常队列后 TSH的正常参考范围为0 4 2 5 mIU L 如果可以把近期超声影像检查中发现甲状腺弥漫性低回声 在自身免疫性甲状腺疾病中 出现在TPOAb阳性之前 者排除 那就更好了 TSH水平和昼夜变化的研究支持我们对TSH检测结果的正常范围的看法作一些改变 双生子研究 Twin studies 显示 人体有一个遗传位点可决定特定的甲状腺激素水平 因此 人体内的TSH水平对血清F T4的波动 有应答 但始终保持在一个很窄的范围内 有时有非常小的变化 除非患者出现甲减或甲亢 除外正常的昼夜 The New Reference Range of TSH Merck Thyroid Research Quarterly Mar 2010 Issue 1 变化 任何特定的甲状腺功能正常个体的TSH正常范围都是较窄的 故认为目前的状况 患者的TSH检测结果落 在目前公认的群体参考范围之内 0 3 5 0 mIU L 该范围宽于特定个体的正常值范围 0 6 2 5 mIU L 因此 当检测值为4 0 mIU L 尽管在目前公认的参考范围内 并不意味着该患者的检测结果是正常的或适当 的 例如 一个患者的测量点TSH范围为0 6 2 5 mIU L时 TSH值为3 3 mIU L可能有临床意义并意味着该患者 有亚临床型甲状腺功能减退 当前大多数临床医生会认为TSH值为3 3 mIU L是正常的 因为它落在参考值范围 内 F T4和TSH结果的测量点概念意味着相关的更窄 更真实的TSH正常值范围 而表面上正常 目前的参考范 围内 的TSH值对一个特定患者来说可能根本就不是正常的 直到现在 TSH值高于0 4但不低于5 0 mIU L还被称为正常 但我们相信真正的正常范围实际上应该是0 4 2 5 mIU L 而接受甲状腺激素替代治疗者合理的的目标TSH范围为0 5 2 0 mIU L 只有老年人或有潜在心血管 疾病但TSH范围幸运地处于1 5 3 0 mIU L者是例外 T4的初始治疗导致了过度治疗的护理风险或医源性亚临床 型甲减 对医师和患者的共同教育 使之了解左甲状腺素多剂量浓度的可行性和TSH检测的敏感性 可使这种 风险最小化 检测结果不应被片面地判断 患者的临床症状应考虑用于检测结果的解释 TSH检测的病例 反 复检测和 或进行血清F T4水平检测将有助于做出明确的诊断 尤其是对于有垂体功能减退的患者TSH异常减低且 出现甲减的临床症状或体征时 因此 医师不仅必须考虑评估甲状腺疾病患者的实验室结果 还应结合医学实 践的其它技能 包括病史和初始治疗变化前的体格检查发现 This paper marshals arguments in support of a narrower optimal or true normal range for thyrotropin TSH of 0 4 to 5 mIU L based on clinical results and recent information on the relatively stable and narrow range of values in patients without thyroid disease The terminology used for TSH results is clarified in an attempt to help physicians interpret explain and respond to TSH test results for their patients We will emphasize the important distinction between the expression normal range and that of reference range in regard to TSH The reference interval is broad because it encompasses a cohort of individuals with different thyroid hormone level set points i e the relationship between given levels of serum free thyroxine T4 and TSH Indeed recent data have confirmed that the distribution curve for TSH may contain values for people with unrecognized underlying thyroid disease is skewed by a somewhat increased number of TSH values over 4 5 mIU L in the elderly yet finds the vast majority of putatively normal individuals to have TSH under 5 mIU L A broadened TSH reference interval may also be affected by technical issues such as the presence of bioinactive TSH fragments or heterophilic antibodies The log transformed TSH value adjusted distribution curve yields the 0 3 to 5 0 mIU L range at the 95 confidence interval for most laboratories This is the reference interval used by most laboratories even though the typical population mean value is 1 5 mIU L for an iodine sufficient population Note that this reference interval excludes 2 5 of the normal supposedly disease free cohort with TSH values above the interval and another 5 of the cohort whose values are below the interval These considerations strongly suggest to us that the true normal biologic range for TSH is 0 3 to 0 or 5 mIU L in contrast to the current common laboratory reference interval of 0 3 to 4 0 or 0 3 to 5 0 mIU L The mean unadjusted TSH level distribution curve is skewed by cohort values of members who have unrecognized thyroid disease and by more higher values in the elderly The bell shaped like Gaussian curve ends at 3 mIU L when not arithmetically manipulated Hence the true normal upper limit reference interval value would be 3 mIU L but not higher The reference interval provided by a laboratory is commonly understood and accepted by most physicians to signify the normal range Most physicians assuming this is the normal range indicate to the patient that the test result is normal if it falls within the reference interval In reality the reference interval is the range of values for TSH that encompasses two standard deviations from the mean for a cohort presumably without thyroid disease that has been sampled On the basis of recent data a compelling case may be made for revision of the method used to arrive at normal or reference interval values for TSH i e use of a cohort of individuals who have no personal or family history of thyroid dysfunction no visible or palpable goiter are on no medication whose samples are drawn fasting in the morning hours 6 00 AM to 3 新的促甲状腺素 TSH 范围 默克甲状腺研究季刊 2010年3月第1期 0 00 AM and who are seronegative for thyroperoxidase antibody TPOAb using one of the newer more sensitive immunoassay tests This would assure a reference interval that is more truly normal and one that should have a normal Gaussian distribution When data for subjects with positive antithyroid antibodies or a family history of autoimmune thyroid disease are excluded from a socalled normal cohort the normal reference range becomes 0 4 5 mIU L It would be even better if it were feasible to exclude from the selected cohort those with diffuse hypoechogenicity of the thyroid on ultrasound in view of the recent finding that this precedes TPOAb positivity in autoimmune thyroid disease Studies of TSH levels and diurnal variation support adoption of a change in the way one looks at the normal range for TSH results Twin studies have shown that a person has a genetically determined set point for a given thyroid hormone level Thus levels of TSH in an individual patient respond to fluctuations in serum free T4 but remain in a very narrow range changing very little from time to time unless the patient becomes hypothyroid or hyperthyroid Apart from normal diurnal variation any given euthyroid individual will have a narrow normal TSH range Consider a situation in which a patient s TSH result falls within a presently accepted group reference interval range namely 0 3 5 0 mIU L broader than the tight set point normal range for a given individual that might be 0 6 0 mIU L Thus a value of 4 0 mIU L although within the presently accepted reference interval would not mean the patient s result is normal for that patient or even appropriate For example in a patient with a set point TSH range of 0 6 to 5 mIU L a TSH of 3 3 mIU L could be significant and mean that the patient has subclinical hypothyroidism Most practicing physicians today might consider the value of 3 3 mIU L as normal however because it falls well within the reference range The set point concept for free T4 and TSH results in a relatively narrow true normal range for TSH and a seemingly normal within the reference interval value for a given patient may not be normal for that patient at all Until the present time whereas values above 0 4 but no greater than 5 0 mIU L have been called normal we believe that the true normal range is actually 0 4 5 mIU L and that the target range for TSH in patients taking thyroid hormone replacement may be reasonably 0 5 to 0 mIU L An exception would be in elderly patients or those with underlying cardiovascular disease in whom a TSH range of 5 to 3 0 mIU L is favored Initiation of T4 therapy carries the attendant risk of overtreatment or iatrogenic subclinical hyperthyroidism However education of both patients and their physicians together with the availablility of multiple dosage strengths of levothyroxine and sensitive TSH assays should minimize this risk Test results should not be judged in the abstract and the clinical status of the patient should always be considered in the interpretation of the result In the case of the TSH test a repeat test and or serum free T4 level will be helpful in making a definitive diagnosis especially as in the patient with hypopituitarism who has an abnormally low TSH and clinical signs or symptoms of hypothyroidism Thus the physician must not consider only the laboratory result in evaluating patients for thyroid disease but should incorporate all of the other skills of medical practice including the history and the physical examination findings before initiating a change in treatment 题录 Optimal thyrotropin level normal ranges and reference intervals are not equivalent Thyroid 005 Sep 5 9 035 9 The New Reference Range of TSH Merck Thyroid Research Quarterly Mar 2010 Issue 1 4 国内外指南 中国甲状腺疾病诊治指南 甲状腺疾病的实验室及辅助检查 节选 中华医学会内分泌学分会 中国甲状腺疾病诊治指南 编写组 中华内科杂志 007年8月第46卷第8期 697 70 血清促甲状腺素 TSH 测定 TSH的正常值参考范围为0 3 5 0mU L 转换为对数后呈正态分布 近年来发现 如果严格筛选的甲状腺功 能正常志愿者 TSH正常值参考范围在0 4和 5 mU L之间 故许多专家建议将血清TSH上限降低到 5 mU L 但 是内分泌学界尚未对这个观点达成共识 我国学者通过大样本 前瞻性研究发现 0 9 mU L是TSH的最安 全范围 随访这个范围内的人群5年 发生甲亢和甲减的机率较这个范围之外的人群显著降低 各实验室应当制定本室的TSH正常值参考范围 美国临床生物化学学会 NACB 建议 正常值应来源于 0例 经严格筛选的正常人 正常人的标准是 甲状腺自身抗体 TPOAb TgAb 阴性 无甲状腺疾病的个人史和 家族史 未触及甲状腺肿 未服用除雌激素外的药物 国内学者还发现当地的碘营养状态也影响正常人的 TSH水平 TSH测定的临床应用 诊断甲亢和甲减 sTSH是首选指标 诊断亚临床甲状腺功能异常 亚临床甲亢 和亚临床甲减 监测原发性甲减L T4替代治疗 TSH目标值设定为0 0 mU L 老年人适当提高 建议为 0 5 3 0 mU L 监测分化型甲状腺癌 DTC L T4抑制治疗 抑制肿瘤复发的TSH目标值 低危患者为0 0 5 mU L 高危患者 0 mU L 低 高危患者定义见甲状腺癌诊治指南 对甲状腺功能正常的病态综合征 euthyroid sick syndrome ESS 建议采用较宽的TSH参考范围 0 0 0mU L 并联合应用FT4 TT4测定 这些患者TSH水平在疾病的急性期通常暂时低于正常 恢复期反跳至轻度增高值 TSH轻度增高 0mU L 通常不影响预后 可于出院后 3个月复查评价 中枢性 包括垂体性和下丘脑性 甲减的诊断 原发性甲 减当FT4低于正常时 血清TSH值应大于 0mU L 若此时TSH正常或轻度增高 应疑似中枢性甲减 见甲减章 节 不适当TSH分泌综合征 垂体TSH瘤和甲状腺激素抵抗综合征 的诊断 甲状腺激素水平增高而TSH正常 或增高的患者需考虑本病 但首先要排除结合蛋白异常和测定技术问题 题录 中国甲状腺疾病诊治指南 甲状腺疾病的实验室及辅助检查 中华内科杂志 007年8月第46卷第8期 697 70 5 新的促甲状腺素 TSH 范围 默克甲状腺研究季刊 2010年3月第1期 检验医学实践指南 甲状腺疾病诊断和监测的实验室依据 节选 Baloch Z Carayon P Conte Devolx B et al Thyroid 003 Jan 3 3 6 TSH参考值范围 虽然最近发布的美国国家健康和营养状况调查 NHANES 中揭示了TSH水平存在性别 年龄和种族 相关性差异 但在临床实践中并不需要将参考值范围根据这些因素进行校正 血浆TSH水平呈现昼夜变异 峰 值出现在夜间 而大约为峰值50 的谷值则出现在 0 00 6 00之间 这种生物学上的变异并不影响对检测结 果的诊断判读 因为临床上大多数门诊患者的TSH检测均在08 00 8 00之间进行 并且用于建立TSH参考值范 围的样本也在这段时间收集 建立血浆TSH参考值范围应该选择TPOAb阴性 非卧床和甲状腺功能正常的受试 者 且无甲状腺功能障碍病史和家族史 无可见的甲状腺肿 采用不同方法建立的参考值范围的差异反映了不 同试剂在不同TSH亚型表位识别中的差异 以及在选择合适的正常参考人群过程中执行标准的严格程度 在甲状腺功能正常者中所测得的血浆TSH浓度 呈高值方向拖了相对长的 尾巴 的偏态分布 进行对数 转换后的数值更接近正态分布 计算参考值范围时 习惯性地将TSH结果进行对数转换后计算95 可信区间 在碘充足人群中有代表性的总体平均值 5 mIU L 范围 0 4 4 0 mIU L 但是 由于在一般人群中轻度 亚临床 甲状腺功能减退症呈高度流行状态 目前人群参考值上限很可能因隐匿性甲状腺功能障碍者的混杂 而被歪曲 指南22 TSH参考值范围 TSH参考值范围应该根据至少 0名经严格筛选的正常甲状腺功能志愿者的TSH检测结果对数转换值的95 可信区间建立 志愿者必须符合 无可检出的甲状腺自身抗体 TPOAb或TgAb 采用敏感性免疫测定法 无甲状腺功能障碍病史和家族史 3 无可见的或可触及的甲状腺肿 4 无甲状腺用药史 除外雌激素 a TSH参考值上限 过去二十年里 TSH参考值的上限已经逐渐从 0 mIU L降低到大约为4 0 4 5 mIU L 这种降低反映了多种 因素 包括 目前基于单克隆抗体的免疫测定法在敏感性和特异性上的提高 对正常TSH值呈对数分布及其重 要性的认识 以及用于预筛查甲状腺抗体的检测方法的敏感性和特异性的提高 最近对Whickham队列人群的随 访研究已经发现在初次评估中 血浆TSH为 0 mIU L 尤其是甲状腺抗体升高者 在未来 0年中发展成为甲状 腺功能减退症的风险比增加 甚至在甲状腺抗体阴性者中 甲状腺功能减退症发生的风险比也增加 很有可能 是因为这些患者甲状腺抗体太低而不能被初筛中采用的不敏感性微粒体抗体凝集试验检测出 即便是现在的敏 感性TPOAb免疫测定法也不能发现所有隐匿性甲状腺功能减退症患者 将来 正常血浆TSH参考值范围上限可 能被降低到 5 mIU L 因为95 经过严格筛查的正常甲状腺功能志愿者的血浆TSH值在0 4 5 mIU L之间 The New Reference Range of TSH Merck Thyroid Research Quarterly Mar 2010 Issue 1 6 b TSH参考值下限 免疫测定时代来临之前 TSH检测方法因为太不敏感以至于不能检测出参考值低限 但是当前的检测方法 已能够检测出TSH低限 且现在已采用0 0 4 mIU L作为低限 随着检测方法敏感性的提高 增加了人们通过 定义真实的正常低限以更好地检出轻度 亚临床 甲状腺功能亢进症的兴趣 当前的研究显示 TSH值在0 0 4 mIU L之间可能代表甲状腺激素过多 在老年患者中可能与心房颤动发生风险和心血管死亡率的增加相关 因此 在选择用于研究参考值范围的正常人群时 仔细排除有甲状腺肿和其他任何疾病或应激者非常重要 3 TSH Reference Intervals Despite some gender age and ethnicity related differences in TSH levels revealed by the recently published NHANES III US survey it is not considered necessary to adjust the reference interval for these factors in clinical practice Serum TSH levels exhibit a diurnal variation with the peak occurring during the night and the nadir which approximates to 50 of the peak value occurring between 1000 and 1600 hours This biologic variation does not influence the diagnostic interpretation of the test result since most clinical TSH measurements are performed on ambulatory patients between 0800 and 800 hours and TSH reference intervals are established from specimens collected during this time period Serum TSH reference intervals should be established using specimens from TPOAb negative ambulatory euthyroid subjects who have no personal or family history of thyroid dysfunction and no visible goiter The variation in the reference intervals for different methods reflects differences in epitope recognition of different TSH isoforms by the different kit reagents and the rigor applied to the selection of appropriate normal subjects Serum TSH concentrations determined in normal euthyroid subjects are skewed with a relatively long tail towards the higher values of the distribution The values become more normally distributed when they are logtransformed For reference range calculations it is customary to log transform the TSH results to calculate the 95 reference interval typical population mean value 1 5 mIU L range 0 4 to 4 0 mIU L in iodide sufficient populations However given the high prevalence of mild subclinical hypothyroidism in the general population it is likely that the current upper limit of the population reference range is skewed by the inclusion of persons with occult thyroid dysfunction Guideline 22 TSH Reference Intervals TSH reference intervals should be established from the 95 confidence limits of the log transformed values of at least 0 rigorously screened normal euthyroid volunteers who have No detectable thyroid autoantibodies TPOAb or TgAb measured by sensitive immunoassay No personal or family history of thyroid dysfunction No visible or palpable goiter No medications except estrogen a TSH Upper Reference Limits Over the last two decades the upper reference limit for TSH has steadily declined from 0 to approximately 4 0 4 5 mIU L This decrease reflects a number of factors including the improved sensitivity and specificity of current monoclonal antibody based immunometric assays the recognition that normal TSH values are logdistributed and importantly improvements in the sensitivity and specificity of the thyroid antibody tests that are used to pre screen subjects The 7 新的促甲状腺素 TSH 范围 默克甲状腺研究季刊 2010年3月第1期 recent follow up study of the Whickham cohort has found that individuals with a serum TSH 0 mIU L at their primary evaluation had an increased odds ratio of developing hypothyroidism over the next 0 years especially if thyroid antibodies were elevated An increased odds ratio for hypothyroidism was even seen in antibody negative subjects It is likely that such subjects had low levels of thyroid antibodies that could not be detected by the insensitive microsomal antibody agglutination tests used in the initial study Even the current sensitive TPOAb immunoassays may not identify all individuals with occult thyroid insufficiency In the future it is likely that the upper limit of the serum TSH euthyroid reference range will be reduced to 5 mIU L because 95 of rigorously screened normal euthyroid volunteers have serum TSH values between 0 4 and 5 mIU L b TSH Lower Reference Limits Before the immunometric assay era TSH methods were too insensitive to detect values in the lower end of the reference range Current methods however are capable of measuring TSH at the lower end and now cite lower limits between 0 and 0 4 mIU L As the sensitivity of the methods has improved there has been an increased interest in defining the true lower limit of normal to better determine the presence of mild subclinical hyperthyroidism Current studies suggest that TSH values in the 0 to 0 4 mIU L range may represent thyroid hormone excess and in elderly patients might be associated with an increased risk of atrial fibrillation and cardiovascular mortality It is therefore important to carefully exclude s