自身免疫性甲状腺疾病的易感因素.pdf

专家论坛 作者简介 白 耀 男 1931年出生 本科学历 教授 主任医师 主 要从事甲状腺疾病基础与临床研究 自身免疫性甲状腺疾病的易感因素 白 耀1 徐 春2 1北京协和医院内分泌科 北京100730 2武警总医院内分泌科 北京100039 关键词 自身免疫性甲状腺疾病 易感因素 环境因素 遗传因素 自身免疫性甲状腺疾病 Autoimmune thyroid dis2 eases AITD 主要包括Graves病 Graves disease G D 和桥本病 Hashimoto s thyroiditis HT 它们是在遗传 基础上 因感染 精神创伤等应激因素诱发的一种器 官特异性自身免疫性疾病 甲状腺自身免疫受遗传 和环境因素的共同作用 自身免疫的发生需要经历 三个阶段 自身抗原递呈的增加 传入阶段 自身反 应性T B细胞的成熟和增殖 中间阶段 及自身反 应性T B细胞对靶组织的作用 传出阶段 因此 遗传和环境因素在三个水平上影响甲状腺自身免疫 的易感性 即免疫系统的整体反应性 抗原递呈及靶 组织1 1 遗传因素 111 家族因素 遗传因素在AITD的发生中起一定 的作用 家族成员患病率明显高于普通人群 G D在 一般人群中的发病率为0 5 同卵双胞胎患G D的 一致率达30 60 异卵双胞胎为3 9 总 体来说 遗传因素占AITD易感性因素的30 同 一AITD患者容易同时伴有或先后发生其他自身免 疫性疾病 如重症肌无力 1型糖尿病 恶性贫血 萎 缩性胃炎等 AITD患者的亲属发生上述自身免疫性 疾病的危险性也明显增高 说明自身免疫性疾病具 有共同的免疫遗传倾向 与其他许多自身免疫性疾 病一样 比较肯定的AITD易感相关基因是人类白 细胞抗原 HLA 基因位点的某些等位基因 型2 112 人种因素 对于白种人 HLA单倍体DRB13 0301 DQA130501 DQB130201与G D的易感性 相关 DQA130301 DQB130201与HT的易感性相 关 而DQA130102 DQB130602与HT的抗性相 关 对于日本人 DQB130501与G D的抗性相关 DQA130102和DQB130602与HT的抗性相关 我 们曾研究我国汉族HT患者HLA DQ位点基因多 态性 发现DQA130301在HT患者中出现的频率增 高 而DQB130602基因型在HT中的频率降低 提 示在DQ位点存在与HT发生相关的易感性基因和 抗性基因 HT的发生受到二者共同的作用 因此 不同人群AITD的发病与特定的HLA基因型相 关3 HLA区的免疫调节基因 TAP LMP hsp70 TNFA TNFB 与AITD的相关性也有报道 研究发现 这些免疫调节基因与HLA DR DQ存在连锁不平 衡 所以这种相关性是继发性的4 113 HLA与AITD相关的分子机制 由于HLA分 子在抗原递呈以及T细胞受体的选择两方面影响免 疫反应 因此某种HLA基因产物易于与甲状腺自身 抗原结合 共同提呈给甲状腺组织内的CD4 或 CD8 淋巴细胞受体 激活T细胞 产生细胞因子 使 B淋巴细胞活化 产生自身抗体 引发甲状腺的自身 免疫反应 关于HLA与自身免疫性疾病的发病机 制还有一些学说 认为某种致病基因与HLA基因处 于连锁不平衡状态 真正起作用的是这种致病基因 的连锁不平衡学说 认为HLA分子与某些感染微 生物以及自身组织成分均有相似之处 通过二者之 间或三者之间的模拟 导致自身免疫反应的分子模 拟学说 有学者提出另一种假说 认为HLA分子通 过影响T细胞在胸腺中的阳性和阴性选择 诱发自 身免疫反应 目前 许多学者认为HLA等位基因是AITD易 感性或抗性的遗传标志 但是 AITD与HLA的相关 性并不是绝对的 AITD是多种遗传因素共同引起 的复杂疾病 Genetically complex diseases 与AITD 发病有关的侯选基因还有细胞毒T淋巴细胞抗原 4基因 TSH受体基因 T细胞受体基因 免疫球蛋白 基因 细胞因子基因等2 1 311 细胞毒T淋巴细胞抗原 4 Cytotoxic T2lym2 342 武警医学 Medical Journal of the Chinese People s Armed Police Forces Vol 16 No 04 2005 04出版 phocyt antigen24 CT LA 4 CT LA 4是表达活化T 细胞的一种重要的协同刺激分子 它与抗原递呈细 胞上的协同刺激因子B7结合 将信号传递给T细 胞 引发或扩大免疫反应 来自不同人种的研究提 示 CT LA 4启动子和外显子1的多态性与AITD的 发生相关 其中CT LA 1启动子的C等位基因与外 显子1的G等位基因与G D的易感性相关5 1 312 TSH受体 Thyroid stimulating hormonl receptor TSHR TSHR是G蛋白偶联受体家族的一员 正常 情况下 TSH与TSHR膜外区相结合 激活G蛋白 产生TSH的一系列生物效应 由于TSHR膜外区是 TSHR与TSH或TSHR自身抗体作用的主要部位 有 学者推测 G D患者的TSHR膜外区存在基因突变 改变了蛋白的一级结构 刺激机体产生抗TSHR抗 体 TRAb 为验证这一推论 用RT PCR方法分 析G D患者甲状腺组织TSHR的核苷酸序列 在一个 家族的两个G D患者中 发现密码子36第一个位置 的G被C替代 另一项研究 在女性G D患者中发 现TSHR基因52位密码子的第一个位置出现C A 的置换 男性患者未见这种突变 这两种突变均发 生在TSHR与TRAb结合的片段 因此认为可能会引 起TSHR结构的改变 导致TRAb的产生 Watson等 分析了88例G D患者的TSHR基因 未发现有意义 的差别 动物实验已证实TSHR第36位氨基酸Asp His的突变具有免疫原性 但是上述两种突变 TSHR在人体内是否具有免疫原性 尚未明确 所 以 关于突变TSHR刺激TRAb产生的推测尚需进一 步研究 关于HLA和CT LA 4与AITD相关性的研究较 多 目前认为这两个基因位点占G D遗传易感性的 50 6 7 其他与AITD有关的基因尚在探讨中 随 着研究的深入进展 AITD的遗传因素将不断被揭 示 2 内源性易感因素 某些内源性因素 如年龄 性别也与AITD的易 感性有关 随着年龄的增大 AITD的发病率升高 女性发生AITD的危险性是男性的5 10倍 自身 免疫性甲状腺炎动物模型的研究表明 雌激素或孕 激素可以加剧甲状腺炎的程度 睾酮则可以减弱 甚 至逆转这种刺激作用 所以 女性激素对AITD的 发生有一定的作用 妊娠分娩影响甲状腺自身免疫反应的程度 机 体的免疫活性在产前和产后存在生理性改变 在妊 娠期 为保证胚胎不遭受母体的排斥 孕妇的免疫活 性处于抑制状态 产后 免疫活性恢复甚至超过正常 水平 因此 一些G D或HT患者在妊娠期 病情自然 缓解 分娩后 病情往往加重 正常孕妇 在产后出 现AITD的也较常见 流行病学资料显示大约10 的产后期妇女发生AITD 产后诱发甲状腺自身免疫 的机制尚不完全清楚 目前存在几种解释 胎儿细胞 通过胎盘进入母亲体内 妊娠诱导甲状腺自身的改 变及哺如期泌乳素的作用等 产后甲状腺炎为一过 性的原因 可能是自身反应性淋巴细胞被诱导出现 克隆自杀8 9 其他内源性因素 如高泌乳素血症可增加甲状 腺自身抗体发生的危险性 此外 文献报道 成年以 前的营养状况与成年后出现甲状腺自身抗体有一定 的关系 出生时体重低者 成年后出现抗甲状腺球蛋 白抗体 TG A 和抗甲状腺过氧化物酶抗体 Tpo Ab 的比率升高 其原因尚不清楚 基于这一现象 最近 Brix等对131对同性别双胞胎进行病例 对 照研究 发现出生体重对以后出现临床显性自身免 疫 或非自身免疫 甲状腺疾病没有影响 因此 出生 情况与AITD的关系还有待进一步研究10 3 外源性易感因素 AITD的发生和发展是大量遗传因素和非遗传 因素共同作用的结果 某些环境因素 如精神应激 感染 碘和一些化学药物对AITD的发生 发展起着 不可忽视的作用 环境因素作为外源性的引发剂 诱导甲状腺自身免疫反应的发生 在甲状腺自身免 疫存在的情况下 环境因素可以加重自身免疫反应 的程度 加快疾病的进程11 3 1 精神因素 精神应激是诱发G D的重要因素 Parry首次描述了1 825例G D患者在发病前均存在 焦虑等精神诱因 以后相继有一些关于外界精神压 力与G D发生关系的报道 例如 在二次世界大战早 期 甲亢的发生率明显增高等 精神方面的刺激因 素能够改变甲状腺功能和机体免疫系统的正常调 节 促使G D的发生 精神应激诱发G D是神经 内 分泌 免疫系统之间相互作用的结果 但是 目前尚 未能揭示其中的因果关系 在分子生物学水平研究 免疫 内分泌系统和高级神经中枢之间的相互联系 将有助于揭示其中的奥秘 3 2 感染因素 以下资料引自有关感染与AITD的 文献12 1 AITD患者在发病前有细菌或病毒感染 者明显高于对照组 2 G D患者的流感病毒B抗体 442 武警医学 Medical Journal of the Chinese People s Armed Police Forces Vol 16 No 04 2005 04出版 阳性率明显升高 3 G D患者有72 抗耶尔森菌抗 体阳性 4 G D患者甲状腺组织中检测到反转录病 毒HIV 1gag序列 5 用间接免疫荧光方法在G D 患者的甲状腺上皮细胞可检测到人类泡沫病毒gag 蛋白 6 先天性风疹综合征患儿体内抗甲状腺过氧 化物酶 Tpo 抗体或抗甲状腺球蛋白 TG 抗体阳性 者所占的比例明显增高 7 病毒成功地诱发出自身 免疫性甲状腺炎的动物模型 并且在甲状腺组织中 检测到病毒颗粒 上述资料说明 感染在AITD发病中所占的重 要地位 多种致病菌感染均可诱发AITD 对不同人 群甚至每个人来说 诱发AITD的致病微生物可以 是不同的 主要原因是每种致病菌最适宜生存的地 理条件和气候环境的不同 感染与自身免疫性疾病 的关系并非简单的因果关系 致病微生物通过直接 作用和间接作用 影响免疫反应的每个步骤 诱发 维持或促进自身免疫反应11 13 1 感染诱导自身 抗原的表达 在感染期间 病毒或细菌释放的毒素 和代谢产物 病毒抗原在宿主细胞上的表达 炎症反 应造成的组织损伤 这些都会改变身体的正常结构 或使隐蔽抗原暴露 致使 自己 成为 非己 而受到 免疫系统的攻击 2 致病微生物与宿主之间存在 分子模拟 作用 3 细菌或病毒超抗原多克隆激 活自身反应性淋巴细胞 被超抗原激活的自身反应 性T细胞迁居至特定的组织器官持续活化增殖 引 起组织或器官的特异性损害 被超抗原活化的Th细 胞可以选择性激活自身反应性B细胞 产生多种自 身抗体 引发自身免疫性疾病 4 感染诱导MHC 抗原的异常表达 此外 致病微生物通过影响机体 的免疫耐受机制 例如使Ts功能缺损 或减弱机体 对自身抗原的清除能力等 或改变独特型抗独特型 网络系统来参与自身免疫反应 关于感染在AITD中的作用 研究较多的是结 肠炎耶尔森菌 Yersinia enterocolitica 和反转录病毒 在AITD患者 尤其是G D患者 中 结肠炎耶尔森菌 抗体检出率很高 研究发现 结肠炎耶尔森菌和 TSHR有相似的抗原决定簇 在结肠炎耶尔森菌上存 在与TSH结合的位点 感染此菌会产生针对TSH受 体的自身抗体 另有研究认为 耶尔森菌具有超抗 原的特性 凡此都提示G D的发病与耶尔森菌感染 有关 然而 人类感染耶尔森菌后 虽然可以检测出 与TSH受体反应的抗体 但不一定都发生G D 所 以 结肠炎耶尔森菌感染在G D中的确切致病意义 仍待进一步研究 在G D患者甲状腺组织中检测到逆转录病毒序 列 并发现逆转录病毒HIV 1 nef蛋白与TSHR有 66 是同源的 抗TSH受体氨基酸片段的血清能与 HIV 1 nef多肽产生免疫反应 因此 认为逆转录 病毒与TSHR之间的免疫交叉反应是其引发甲状腺 自身免疫的机制之一 此外 反转录病毒导致MHC 抗原的异常表达 或反转录病毒整合到宿主细胞 DNA中 引起自身抗原结构的改变 这些均有助于 自身反应性淋巴细胞的激活 整合到宿主细胞 DNA中的反转录病毒还可以干扰功能性蛋白的表 达 影响免疫调节 如反转录病毒插入到Fas基因 中 引起Fas抗原表达缺如 影响了自身反应性T细 胞的清除 3 3 摄入碘 碘是与甲亢发生相关的环境因素之 一 流行病学资料支持碘在甲亢发生中的作用 高碘 地区甲亢患病率为低碘地区的2 3倍 国内外的 流行病学调查发现 全民补碘剂可增加甲亢的发病 率 碘致甲亢症 Iodine induced hyperthyroidism IIH 指与碘摄入有关的甲亢 缺碘地区的甲状腺肿 患者 补充碘剂后 易发生IIH 可能的机制是由于缺 碘 甲状腺细胞长期受到TSH的刺激 形成自主功 能性甲状腺结节 结节愈大者 摄入碘愈多 甲亢愈 易发生 在碘充足地区 IIH易发生于既往存在甲 状腺疾病的患者 医源性IIH往往发生于一次或多 次使用含碘丰富的药物 如造影剂或胺碘酮等 每 日服用氨碘酮300 mg 相当于自由碘9 mg 由服用胺 碘酮诱发的IIH 称为胺碘酮诱发的甲状腺毒症 型 胺碘酮诱发的甲状腺毒症 型指胺碘酮导致甲 状腺滤泡细胞的损伤 发生损伤性甲状腺毒症 甲 状腺毒症 型常见于结节性甲状腺肿的患者 而发 生甲状腺毒血症 型的患者 其甲状腺一般正常 但 是甲状腺损伤修复后 由于腺体的纤维化 可以发展 成永久性甲状腺功能低下14 15 碘是诱发和加重AITD的重要因素 在临床 上 除了碘致甲亢的情况外 碘可以诱发或加重 Graves甲亢 实验室和临床的资料均证实 碘可以 诱发和加重甲状腺的自身免疫 碘可成功地诱发出 自身免疫性甲状腺炎的动物模型 当碘摄入量增加 时 动物甲状腺内淋巴细胞浸润的程度也逐渐加重 地方性甲状腺肿患者的甲状腺组织很少见淋巴细胞 浸润 补碘后甲状腺组织内淋巴细胞浸润程度加重 对于易感性个体 当碘缺乏时 其甲状腺内的自身免 疫反应程度减轻 而当碘过剩时 自身免疫反应程度 加重 可见 碘是诱发易感性个体发生AITD的重要 542 武警医学 Medical Journal of the Chinese People s Armed Police Forces Vol 16 No 04 2005 04出版 因素 研究发现 碘对胸腺的发育以及各种免疫细 胞 T 细胞 B细胞以及树突状细胞 的发育有直接 作用 此外 碘可以改变甲状腺细胞的代谢 导致细 胞坏死以及增强TG的免疫源性 体外实验也证 实 抗TG的单克隆抗体与TG结合的亲和力 TG结 合碘的部位和数量有关 随着结合碘数量的增多 亲 和力增高 总之 碘通过增强甲状腺球蛋白的免疫 源性 诱导甲状腺细胞表达MHC 类抗原 及直 接损伤甲状腺细胞膜等机制 诱发或加重甲状腺的 自身免疫反应16 3 4 药物 有关药物诱发AITD的动物实验有 抗 抑郁药物 如卡巴咪嗪 麦普替林可抑制甲状腺激素 的产生 吩噻嗪可引起大鼠甲状腺内淋巴细胞的浸 润和甲状腺激素水平的降低 研究发现 吩噻嗪可 以诱导甲状腺细胞表达MHC 类分子 增加细胞 粘附分子ICAM 1 B7和LFA 1等协同刺激分子 的表达 这些是抗原递呈细胞表面重要的抗原决定 簇 因此吩噻嗪可诱导甲状腺上皮细胞成为抗原递 呈细胞 促发甲状腺的自身免疫 在人类 尚未有吩 噻嗪诱发AITD的报道 细胞因子是引发医源性AITD的主要原因 用 干扰素 白介素或粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子 治疗的部分患者可能发生甲状腺功能减退或甲亢 对于甲状腺自身抗体阳性的患者 用细胞因子治疗 更易发生甲减或甲亢 诱导甲状腺细胞表达MHC 类抗原是细胞因子加重甲状腺自身免疫的主要 机制 但是 仅 类抗原的递呈是不能激活T细胞 的 所以 细胞因子不能引起新的甲状腺自身抗体的 生成 仅可以加剧已存在的甲状腺自身免疫的程 度18 19 总之 AITD的发生并非单纯与某一种易感因 素相关 环境因素与遗传易感因素之间复杂的相互 作用 决定着AITD的发生和发展 4 参考文献 1 Marrack P Kappler J K otzin BL Autoimmune disease why and where it occurs Nat Med 2001 7 8 899 905 2 T omer Y Davies TF Searching for autoimmune thyroid dis2 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