《抗原的加工与递呈》PPT课件.ppt

第11章抗原的加工与递呈AntigenProcessing Presentation Tcellsdonotrecognisenativeantigens Y Y Y Y Y Y Proliferationandantibodyproduction NoproliferationNocytokinerelease Cross linkingofsurfacemembraneIg AntigensmustbeprocessedinordertoberecognisedbyTcells Tcellresponse NoTcellresponse NoTcellresponse NoTcellresponse NoTcellresponse ANTIGENPROCESSING MHCdirectstheresponseofTcellstoforeignantigens Ag MHCantigensPRESENTforeignantigenstoTcellsCellsthatpresentantigenareANTIGENPRESENTINGCELLS Ag B细胞 浆细胞 Ab APC Th细胞 Ag肽 MHC分子 T细胞 Tc细胞 Contents 抗原递呈细胞抗原加工递呈途径 第一节抗原递呈细胞AntigenPresentingCells 基本概念抗原递呈细胞 一 基本概念 抗原加工与递呈 Antigenprocessingandpresentation 抗原加工是指蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC结合的肽的过程 抗原递呈是指MHC分子与抗原肽结合 将其展示于细胞表面供T细胞识别的过程 内源性抗原 endogenousantigens 指细胞内产生的蛋白质抗原细胞产生的自身固有蛋白质胞内寄生病毒或其它病原体产生的蛋白质细胞恶性转化后产生的突变蛋白 即肿瘤抗原有核细胞内加工 由MHC 分子递呈 Listeria 外源性抗原 exogenousantigens 指由细胞外进入细胞的蛋白质抗原细胞摄入的各种病原体和疫苗在吞噬体和内体中生长的病原体摄入的自身蛋白抗原递呈细胞内加工 由MHC 分子递呈 二 抗原递呈细胞 抗原递呈细胞 antigenpresentingcell APC 能够摄取 加工 处理抗原并将Ag信息递呈给抗原特异性淋巴细胞 T细胞 的一类免疫细胞 包括巨噬细胞 树突状细胞 成熟B细胞等 广义APC所有有核细胞表达MHC 类分子专职APC professionalAPC M DC B细胞等表达MHC 类分子兼职APC non professionalAPC 内皮细胞 上皮细胞 激活的T细胞等某些因素刺激后表达MHC 类分子 1 树突状细胞 dendriticcell DC 典型树突状形态功能最强的APC DC分类 根据起源淋巴系DC滤泡DC FDC 髓系DC CD11c 郎格汉斯细胞 LC 并指状DC IDC 并指状树突细胞 滤泡状树突细胞 B细胞 未成熟DC和成熟DC 未成熟DC ImmatureDC 皮肤 胃肠道 呼吸道等上皮内及实质器官间质内摄取抗原并迁移至引流淋巴器官胞饮 吞饮 受体介导内吞吞噬弱表达低水平的MHC分子 协同刺激分子和粘附分子 成熟过程中的重要变化 表达趋化因子受体 获得向引流淋巴结迁移的能力加工递呈抗原 表达大量肽 MHC复合物协同刺激分子和粘附分子表达上调成熟DC MatureDC 淋巴结 脾及派氏集合淋巴管高表达MHC分子 协同刺激分子及粘附分子很强的抗原递呈能力 上皮组织中的LC捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区 成为IDC 2 巨噬细胞 Macrophage M 来源 分布 前单核细胞 骨髓 单核细胞 血液 巨噬细胞 组织器官 单核细胞体积较大 蹄状核 左 普通光镜 透射电镜显示其高尔基体发达 线粒体丰富 胞浆颗粒明显 中 扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面 右 功能 吞噬消灭病原体加工递呈抗原 激发特异性免疫应答免疫应答的效应细胞 M 摄取抗原途径 胞吞作用吞噬吞饮受体介导内吞 模式识别受体 patternrecognitionreceptors PRR 3 B细胞 B细胞摄取抗原途径 加工递呈可溶性抗原BCR介导内吞特异性高效性 第二节抗原加工递呈途径AntigenProcessingandPresentationPathways MHC 类途径MHC 类途径非经典途径 概述 T细胞不能直接识别游离蛋白Ag 只能通过TCR识别Ag肽 MHC分子复合物CD4 T Ag肽 MHC 分子复合物CD8 T Ag肽 MHC 分子复合物 Y Thesiteofpathogenreplicationormechanismofantigenuptakedeterminestheantigenprocessingpathwayused CytosoliccompartmentEndogenousprocessing Viralantigens VesicularCompartmentContiguouswithextracellularfluidExogenousprocessing Streptococcal Mycobacterialantigens INTRACELLULARREPLICATION EXTRACELLULARORENDOSOMALREPLICATION Y Eliminatedby KillingofinfectedcellsbyCTLthatuseantigensgeneratedbyENDOGENOUSPROCESSING Eliminatedby AntibodiesandphagocyteactivationbyThelpercellsthatuseantigensgeneratedbyEXOGENOUSPROCESSING Antigensgeneratedbyendogenousandexogenousantigenprocessingactivatedifferenteffectorfunctions ENDOGENOUSPATHOGENS EXOGENOUSPATHOGENS 一 外源性抗原加工递呈途径 ExogenousprocessingandpresentationpathwayMHCclass pathway外源性Ag经MHC 类分子递呈 阶段 外源性抗原的摄取 加工MHC 类分子的合成及转运MHC 类分子荷肽递呈给CD4 T细胞 MHC 类途径 1 外源性抗原的摄取 加工处理 UptakeanddegradationofexogenousantigensAPC以胞吞作用摄入Ag 形成内体内体与溶酶体融合形成内体 溶酶体Ag被蛋白酶降解成Ag肽抗原加工区室 compartments Y Pinocytosis Phagocytosis MembraneIgreceptormediateduptake Complementreceptormediatedphagocytosis Fcreceptormediatedphagocytosis Uptakeofexogenousantigens APC以胞吞作用摄入Ag 形成内体 Exogenouspathway ProteinantigensInendosome CathepsinB DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH 2 MHC 类分子的合成及转运 BiosynthesisandtransportationofMHCclass molecules粗面内质网中MHC 类分子合成与Ii链结合成 Ii 3复合物 Needtopreventnewlysynthesised selfproteinsfrombindingtoimmatureMHC InvariantchainstabilisesMHCclassIIbybindingtotheimmatureMHCclassIImolecule IntheEndoplasmicReticulum MHCclassIImaturationandinvariantchain Conception i链 a associatedinvariantchain a分子相关的不变链协助 类分子折叠和装配阻止 类分子与ER中的新合成的肽或内源性抗原肽结合引导 类分子进入内体 Structureofinvariantchain ThreeextendedpeptideseachbindintothegroovesofthreeMHCclassIImoleculestoformthenonomericcomplex CLassIIassociatedInvariantchainPeptide CLIP ApeptideoftheinvariantchainblockstheMHCmoleculebindingsite CLIPofinvariantchain Conception CLIPClass associatedinvariantchainpeptide 类分子相关的不变链多肽 i链中81位至104位氨基酸残基的肽段结构能与所有MHC 类分子抗原结合槽相结合 3 MHC 类分子荷肽 Peptide loadingofMHCclass molecules i链引导下 类分子进入内体 M C i链降解 类分子肽结合槽中保留CLIPHLA DM催化 CLIP与肽结合槽解离HLA DM编选 高亲和力肽与 类分子结合 Ag肽 MHC 类分子形成 ClassIIassociatedinvariantchainpeptide CLIP Ii 3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchain CathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmolecule MHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesicles RemovalofCLIP Howcanthepeptidestablybindtoafloppybindingsite Competitionbetweenlargenumberofpeptides HLA DMcatalysestheremovalofCLIP MIICcompartment HLA DMReplacesCLIPwithapeptideantigenusingacatalyticmechanism Conception M CMHCclass compartment MHC 类分子区室富含外源性抗原肽 MHC 类分子 HLA DM的低pH值的晚期内体MHC 类分子荷肽主要场所 HLA DM的编选作用HLA DM可驱逐与 类分子抗原结合槽低亲和力结合的肽 直至有高亲和力的肽与 类分子结合 才与 类分子分离 使其抗原结合槽恢复闭合状态 HLA这种对肽的选择作用称为HLA DM的编选作用 保证 类分子递呈高亲和力的外源性抗原肽 4 递呈给CD4 T细胞 PresentationofexogenousantigenAg肽 类分子经胞吐作用表达于APC表面供CD4 T细胞识别 MIICcompartmentsortspeptide MHCcomplexesforsurfaceexpressionorlysosomaldegradation SurfaceexpressionofMHCclassII peptidecomplexes 二 内源性抗原加工递呈途径 EndogenousprocessingandpresentationpathwayMHCclass pathway内源性Ag加工后由MHC 类分子递呈 阶段 内源性Ag肽的产生及转运MHC 类分子荷肽递呈给CD8 T细胞 MHC 类途径 1 内源性抗原肽的产生 Generationofendogenousantigenicpeptide内源性抗原泛素化经蛋白酶体 LMP 降解为短肽 Degradationintheproteasome ThesecomponentsareinducedbyIFN andreplaceconstitutivecomponentstoconferproteolyticpropertiesThecomponentsoftheproteasomeincludeMECL 1 LMP2 LMP7LMP2 7encodedintheMHCProteasomecleavesproteinsintohydrophobicandbasicaminoacids Cytoplasmiccellularproteins includingnon selfproteinsaredegradedcontinuouslybyamulticatalyticproteaseof28subunits 2 内源性抗原肽转运至内质网 TransportationofendogenousantigenicpeptideintoER经抗原加工相关转运体 TAP 转运至ER ER CYTOSOL PeptideantigensproducedinthecytoplasmarephysicallyseparatedfromnewlyformedMHCclassI Transportersassociatedwithantigenprocessing TAP1 2 Transporterhaspreferencefor8 15aminoacidpeptideswithhydrophobic basicCtermini 3 MHC 类分子荷肽 Peptide loadingofMHCclass molecules内质网内钙联蛋白 钙网蛋白协助下MHC 类分子合成tapasin协助下MHC 类分子与TAP孔道内侧口结合Ag肽 MHC 类分子复合物形成 CalnexinbindstonascentclassIchainuntil 2 Mbinds 2 Mbindsandstabilisesfloppy