关于吐温80干扰庆大霉素碳酸铋胶囊溶出度检测的研究.pdf

5 0中国药品标准 2 0 0 7 年第 8 卷第 3 期 总 2 1 0 按 中国药典 2 0 0 5 年版附录IX E进行试验和 结果判断 使用两批不同厂家的鳖试剂分别对 3 批 拉氧头抱钠及注射用拉氧头抱钠进行细菌内毒素检 表4 一2 拉氧头抱钠细菌内毒素检查结果 Dru gs t a n d a r d s o f C h i n a Z o 0 7 v o l SN o 3 查 内毒素限度为0 05E U m g 结果表明 6 批样品 均无千扰作用 检查结果为阴性 细菌内毒素含量均 小于0 o 5 E U m g 结果见表 4 盆试剂 十 一 十 十 一 十 0 2 5 E U ml 0 1 2 5 E U ml 供试品 0 5 0 4 1 0 0 5 0 4 1 1 0 5 0 4 1 2 0 5 0 4 1 0 0 5 0 4 1 1 05 0 41 2 供试品浓度样品管供试品阳性阳性阴性 s m g m l s m g m l s m g m l 2 s m g rn l 2 s m g m l 2 s m g m l 三 结论 1 当拉氧头抱钠稀释至6 65m g m l 及其以下 浓度时 对检测不产生干扰 2 本品质量标准中内 毒素限值为0 05E U m g 稀释浓度小于6 65m g ml 可以确定此品种细菌内毒素检查法 凝胶法 合 理可靠 但应使用高于 0 25E U m l 灵敏度的宣试 剂 参考文献 1 国家食品药品监督管理局新药标准 2 中华人民共和国药典二部附录2 0 o 5 3 中华人民共和国药典二部附录2 o 0 5 关于吐温 80 干扰庆大霉素碳酸秘胶囊溶出度检测的研究 李宁宇 湖 南 省 永 州 市 药 品 检 验 所 永 州 2 5 0 0 6 摘要 本文对 n 个厂家25 批次庆大霉素破酸任胶囊的溶出度检查进行了研究 指出部分厂家植自 在处方中非法添加表面活 性剂一吐温 80 造成干扰溶出度检浏 关键词 表面活性剂 吐温8 仇溶出度 中图分类号 9 2 1 2文献标识码 B文章编号 1 0 0 9 一 3 6 5 6 2 0 0 7 一 3 一 5 0 一 4 S t u d yo nD i s s o l u t i o nT e s t o fG e n t a mi c i na n dB i s mu t hS u b c a r b o n a t eC a P s u l e s d i s t u r b e db y Twe e n8 O L I N i n g 一 y u Yo二 9 动 了 n st i u t for D r g C o 九 t ro l of万 u n a n 尸 rovi n c e Yon g z ho u 4 2 5 0 0 6 A bst r a c t 2 5b a t c h e so f G e n t a m i c i na n dB i s m u t hS u b c a r b o n a t eC a p s u I e s fr o ml l m a n u fa c t u r e r s w e r et e s t e di nd i s s o 1 u t i o n t e s t T h e r e s u l t s s h o w e d t h a t t h e s u r f a c t a n t t w e e n8 o w e r e i l l e g a l l y a d d e d b y s o m e m a n u f a c t u r e r s w h i c hi n t e r f e r e d w i t h d i s s o l u t i o n st e s t K e y w o r d s s u r f a c t a n t T w e e ns o D i s s o l u t i o n 庆大霉素碳酸秘胶囊是化学药品地方标准上升 国家药品标准的品种之一 已收载于国家药品标准 第六册 该国家标准对硫酸庆大霉素组分规定了溶 出度检测 系采用庆大霉素加衍生化试剂衍生化后 在3 5 6 n m波长处测定其紫外吸收的自 身对照检测 法 笔者通过近两年来对 n个厂家25批次样品进 行实验并结合自身相关研究 发现并证实部分厂家 擅自添加的表面活性剂一吐温 80 干扰庆大霉素碳 酸秘胶囊的溶出度检测 现对执行此国家标准规定 的溶出度检查中发现的问题 及相应对策浅析如下 1 标准存在的间题 1 1 庆大霉素组分经衍生化后 在 2 00 作者简介 李宁宇 男 主管药师 学科及研究方向 抗生素药品检验及药品微生物限度检验 联系电 话 1 3 O 3 7 4 6 4 8 8 8 D r u g s t a n d a r d s o f C h i n a 2 0 o 7 v o l SN o 3 4 0 0 n m范围内进行扫描 3 5 6nm波长处没有最大吸 收 且3 5 6nm波长处在此光谱图下降范围 1 2 每个批次的样品 用同样的方法实验 所 得扫描图谱基本图形不完全一致 2 实验中发现的问题 2 1 部分厂家的样品在进行溶出度试验时 样 品一投人到溶出介质中 立即在胶囊壳表面产生大 量上浮气泡 胶囊壳迅速崩解开 样品内容物随即摊 开 2 2 部分厂家的样品在进行溶出度试验时 当 空白溶液 样品溶液及对照品溶液同法加入衍生化 试剂混匀后 空白溶液 自身对照品溶液保持溶液澄 清无色 而不同厂家的样品溶液出现不同程度的乳 白色浑浊 2 3 部分厂家的样品在进行溶出度试验时 同 一样品的六粒胶囊的溶出量相差十分悬殊 溶出量 高的胶囊可达 12 一1 30 溶出量低的胶囊只有 6 0 一7 0 2 4 部分厂家的样品在进行溶出度试验时 样 品投入到溶出介质中 胶囊壳表面不产生气泡 而且 在整过 45 分钟溶出过程中 前 30一35 分钟均保持 较完整的胶囊剂形状 只是胶囊壳崩解 在近 40一 45 分钟时样品内容物才出现轻微散开 这些厂家的 样品溶出度检查最终结果往往均是不符合规定 2 5 部分厂家的样品在进行溶出度试验时 当 空白溶液 样品溶液及对照品溶液同法加人衍生化 试剂混匀后 空白溶液 自身对照品溶液及样品溶液 均保持澄清无色 无浑浊现象 而这些厂家的样品溶 出度检查最终结果往往均是不符合规定 3 试验与结果 中国药品标准2 0 0 7 年第8 卷第3 期 总2 1 1 5 1 3 1 试药与仪器 Z R S 一 S G型智能溶出仪 天津大学无线电厂 U V 一 2 1 型紫外可见分光光度计 北京瑞利分 析仪器公司 盐酸A R 湖南省株洲开发区石英化玻有限 责任公司 乙酞丙酮A R 天津市博迪化工有限公司 冰醋酸A R 湖南师大化学试剂厂 甲醛溶液A R 汕头市光华化学厂 硼酸 A R 湖南试剂厂 磷酸A R 湖南师大化学试剂厂 吐温 80A R 天津市大茂化学试剂厂 淀粉 糊精 硬脂酸镁均为药用 胶囊壳为样品装量差异检查项下空胶囊壳 用 棉球擦拭干净 3 2 试验方法 3 2 1 分别取各厂家的样品按国家药品标准 第六册庆大霉素碳酸秘胶囊溶出度检查项下规定 依法操作 得样品溶液及对照品溶液 取 9 支具塞试 管按 0 5 5 2 T l T Z T 3 T T S T 顺序分别编好 号 0代表空白溶液 5 代表自身对照品溶液 T代表 样品溶液 然后分别加人各自 相应溶液3 00m l 再 加人临用新配衍生化试剂 3 00m l 混匀后 仔细观 察是否呈现乳白色浑浊现象 并如实记录 然后置水 浴中25 分钟后 放冷至室温 在 3 5 6nm波长处测定 吸光度 按两者吸光度比值计算溶出量 注意 上述 9 个具塞试管中的待测溶液测定完吸光度后 不要 丢弃 并注意不要相互干扰 然后分别倒回原编号具 塞试管中 留作下一步用 3 2 2 将3 2 1 项中9 管具塞试管中的溶液 分别用0 45拼 m微孔滤膜过滤后 再在3 5 6nm波长 处测定吸光度 再按两者吸光度比值计算溶出量 上述试验现象及结果比较见表 1 表 1 样品溶液与衍生 化试剂是否发生 浑浊现象 按 3 2 1 法测 得的吸光度 按 3 2 1 法测 得的溶出量 按 3 2 2 法测 得的吸光度 近 3 2 2 法测 得的溶出量 备注 A厂发生浑浊现象 5 1 0 4 9 9 2 5 2 0 4 9 7 0 Tl 0 5 1 9 6 TZ 0 3 9 8 1 T3 0 5 8 5 8 T4 0 5 0 2 1 TS 0 6 3 0 7 T6 0 4 8 3 6 9 8 7 5 1 1 0 写 9 5 1 1 9 9 1 5 1 0 4 7 1 8 5 2 0 4 7 0 0 TI 0 4 2 2 1 TZ 0 3 2 3 0 T3 0 4 7 6 2 T4 0 3 8 8 6 TS 0 5 0 9 1 T6 0 3 8 1 2 8 4 环 6 4 9 5 7 7 1 0 王 7 8 共检查此厂5 批次 样品均有此现象 5 2中国药品标准 2 0 0 7 年第 8卷第 3 期 总 2 1 2 L r ti gs t a n d a r d s o f C h i n aZ o o 7 v o l SN o 3 B厂不发生浑浊现象 5 1 0 4 8 9 2 5 2 0 5 1 5 9 Tl 0 3 8 2 3 TZ 0 4 2 4 7 T3 0 3 9 1 8 T4 0 4 7 5 2 TS 0 5 1 4 6 T6 0 4 4 7 7 5 1 0 5 8 0 0 Tl 0 7 0 2 0 TZ 0 5 3 8 3 T3 0 5 9 9 6 T4 0 5 3 4 1 TS 0 5 6 0 2 T6 0 6 3 9 4 5 1 0 4 3 9 Tl 0 4 4 3 TZ 0 4 0 2 T3 0 4 8 1 T4 0 4 8 6 TS 0 3 9 8 T6 0 4 6 5 5 1 0 5 3 7 4 Tl 0 4 9 6 0 TZ 0 5 3 0 0 T3 0 5 5 3 6 T4 0 5 1 3 4 TS 0 5 0 8 9 T6 0 5 3 9 0 6 8 7 6 7 0 8 5 9 2 7 9 6 9 7 7 6 9 8 5 9 4 7 8 共检查此厂 10批次 样品 其中 8 批样品 均不符合规定 2 批 样品有轻微浑浊现 象 C厂发生浑浊现象 1 1 3 8 7 9 7 8 6 写 9 0 1 0 3 9 4 7 3 8 3 6 9 7 6 8 3 D厂发生浑浊现象 8 8 写 8 0 9 6 8 2 7 9 9 2 E厂不发生浑浊现象 8 4 9 0 9 4 写 8 7 8 6 9 2 5 1 Q 4 3 5 6 5 2 0 4 8 8 9 TI 0 3 5 3 2 TZ 03 9 2 6 T3 0 3 5 1 6 T4 0 4 3 5 6 TS 0 4 7 9 6 T6 0 3 9 9 5 5 1 0 5 5 0 5 Tl 0 5 5 4 3 TZ 0 4 3 0 5 T3 0 4 8 5 0 T4 0 4 0 5 5 TS 0 4 4 7 0 T6 0 4 8 6 6 5 1 0 4 3 9 TI Q 3 7 6 TZ 0 3 3 4 T3 0 3 9 0 T4 0 3 4 6 TS 0 3 3 0 T6 0 3 5 8 5 1 0 5 1 1 5 Tl 0 4 7 8 9 TZ 0 5 1 9 2 T3 0 5 2 7 2 T4 0 4 9 0 5 TS 0 4 8 3 8 T6 0 5 1 8 7 7 5 6 6 7 8 6 9 6 6 7 1 8 6 9 3 9 4 写 8 7 8 6 9 3 3 2 3 精密称取淀粉适量 糊精适量与硬脂酸 镁适量 吐温一 80若干及空胶囊壳各一粒同置1 00m l 量瓶中 加人 0 l m ol 1 盐酸溶液适量 经超声溶解 后 再用 0 l m ol l盐酸溶液稀释至刻度 摇匀 滤 过 精密量取续滤液1 00m l 置 1 00m l 量瓶中 用 0 l m ol 八 盐酸溶液稀释至刻度 摇匀 再量取 3 0 0 m l 加衍生化试剂 3 oom l 混匀后 观察是否呈 现乳白色浑浊现象 然后置水浴中25分钟 放冷至 室温 在3 5 6 n m波长处测定吸光度 结果见表3 表 3 空胶 囊壳 粒 淀粉 9 糊精硬脂酸镁 吐温一 80 9 9 9 是否呈现 乳白色浑 浊现象 吸光度 Ab s 0 0 4 2 1 0 0 4 1 1 0 0 5 2 8 0 0 5 4 1 0 0 5 0 1 0 0 5 0 5 0 0 5 0 5 0 0 4 4 5 0 0 4 4 6 0 0 4 3 2 0 0 4 5 2 0 0 5 3 1 0 0 5 0 0 0 0 7 6 4 0 0 4 0 0 0 0 4 2 3 0 0 4 0 9 0 0 4 6 5 0 0 4 4 9 0 0 5 0 4 0 0 5 0 4 0 0 4 9 2无0 0 4 8 7 0 0 9 7 1无0 0 7 3 6 0 1 5 2 1无0 0 7 9 1 0 2 6 7 3无0 0 7 6 5 0 4 5 6 4无0 1 0 6 7 0 6 0 4 5非 常 轻 徽 浑 浊0 1 1 4 2 0 8 0 4 2轻微浑浊 0 2 3 2 0 3 3 3 3 1 试验结论 与衍生化试剂发生浑浊的样品的溶出 量是一种假象溶出结果 并不能真实反映药品本身 质量 3 3 2 胶囊壳 吐温80增加到一定量后 与衍 生化试剂确实发生了某种化学反应 产生了乳白色 浑浊现象 并且具有很大的紫外吸收 对样品的溶出 度检测造成了很大干扰 4 讨论 4 1 国家标准第六册规定的356nm波长处不 是样品衍生化产物的最大吸收波长 这与分光光度 法测定条件相违背 建议改进检测方法 使检测方法 的专属性更强 4 2 此次研究共涉及 n个厂家的样品 通过 实验初步证明其中有8 个厂家被怀疑添加了 表面活 性剂吐温 80 并且初步证实吐温 80加人量越大 样 品溶液与衍生化试剂产生的乳白色浑浊越明显 表 现溶出量越大 但用0 45拌 m微孔滤膜过滤后 表现 溶出量降低越严重 笔者通过与部分厂家联系交涉 已有三个厂家承认确实在配方中添加了吐温80 4 3 因笔者不知道各厂家的处方投料量及吐 温80添加量 笔者根据装量差异检查项下得到的平 均装量各厂家均在0 65 0 7 8 9 之间 再根据标示 工11 人 工 胜占 上1 1 产 产 夕 了 产 夕 少 11勺自 口J任二口 b门1 了吸 沪t 了吸了 廿了 才f D r u g s t a n d 气 r d s o f c h in a Z o o 7 v o l S N 几 里 量每粒含硫酸庆大霉素 以庆大霉素计 40m g 和碱 式碳酸秘 6 00m g 折算出每粒胶囊含淀粉 糊精 硬 脂酸镁约 4 O m g 然后初步通过实验证明当吐温 80 添加量达一定值时就会与胶囊壳及衍生化试剂产生 很大的紫外吸收 对样品检测造成干扰 4 4 庆大霉素碳酸秘胶囊为复方制剂 其组分 为硫酸庆大霉素和碱式碳酸秘 其中组分碱式碳酸 秘比重十分大 又是强疏水性物质 其与硫酸庆大霉 素混合在一起时 对组分硫酸庆大霉素的溶出存在 很大阻碍 使其十分难溶出 笔者从部分厂家的样品 一接触溶出介质 就立即在胶囊壳表面产生大量气 泡 胶囊壳迅速崩开溶解 内容物随即摊开 因而怀 疑厂家加入了处方中原本不含的某种亲水性物质 促使水分侵人碱式碳酸秘内 使硫酸庆大霉素易于 溶出 而且笔者还发现样品溶液加人衍生化试剂混 匀后出现不同程度浑蚀 而自身对照品溶液无浑浊 现象 因而笔者怀疑胶囊壳与加人的亲水性物质及 衍生化试剂发生了某种化学反应 产生了浑浊 干扰 吸光度测定 4 5 溶出度是评价药物口 服固体制剂质量的 一个指标 是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩 解和溶出的体外简易试验方法 它主要考查厂家的 处方是否合理及制剂工艺和水平 笔者在试验中发 现部分厂家随机抽样很多批次溶出度检查均符合规 中国药品标准2 0 0 7 年第 8 卷第 3 期 总2 1 3 5 3 定 但出现同一样品溶出量相差十分悬殊的现象 并 且出现2 1 和2 2 项所述现象的样品 最后检测结 果溶出度差异更为悬殊 而采用微孔滤膜过滤处理 后 样品的溶出度检查由原来的符合规定随即转为 不符合规定 同一样品前后可以得出两种不同结论 缺乏科学严谨性 而没有出现 2 1 和2 2 项所述现 象的样品用微孔滤膜过滤处理后 前后结论及结果 均是一致的 笔者认为各个胶囊的溶出量若相差悬 殊 只能意味着制剂的生产工艺不稳定和不成熟 5 建议 5 1 建议国家标准第六册对庆大霉素碳酸秘 胶囊溶出度检查修订为 在原标准基础上 增订 样 品溶液与对照品溶液衍生化后 放冷至室温 用微孔 滤膜过滤 照分光光度法 中国药典 2 5 年版二 部附录WA 在 3 5 6nm波长处测定吸光度 5 2 建议溶出度检查增加上限值规定 5 3 建议国家标准第六册是否可以参照 中国 药典 2 0 0 5 年版二部硫酸庆大霉素缓释片释放度检 查项下所采用一阶导数法 也修订为一阶导数法以 提高方法检测专属性 参考文献 1 中国药典 二部 2 5 幻 国家药品标准 化学药品地方标准上升国家标准第六册 复方丙谷胺西咪替丁片溶出度测定方法的研究 赵荣杨亚玲洒安 万 隆 制 药 有 限 责 任 公司 西 安7 1 o 1 1 9 摘要目的 确定复方丙谷胺西咪替丁片溶出度测定的方法 方法 采用转篮法 以磷酸盐缓冲液 PH 7 2 为溶出介质 转速 100r m in一 高效液相法检浏 结果 45 分钟的溶出量不少于 70 三种主要成分丙谷胺 西味替丁 尿囊素分别在 120 28即9 ml 58 4 1 36 4 阳 m l 65 3 153 7 陀 ml 范围内 呈现良 好的线性关系 结论 本方法操作简单 准确可靠 能满足质量 拉制的要求 关键词 复方丙谷胺西咪替丁片 溶出度 高效液相检浏法 中图分类号 9 2 1 2文献标识码 A文章编号 1 0 0 9 一 3 6 5 6 2 0 0 7 3 一