维生素K_2与骨质疏松_王理明.pdf

维生素 K2与骨质疏松 王理明1 综述 李巧云2 审校 1 泸定县人民医院药剂科 四川 泸定 626100 2 成都中医药大学药学院 四川 成都 610041 摘要 维生素K2不仅与凝血功能有关 而且与骨代谢有关 对骨质疏松有预防和治疗作用 作者着重从维生 素K 的生理功能 对骨代谢的影响以及对骨质疏松的预防 治疗作用等方面来介绍近年来维生素K2在临床研究和应用 中的进展 关键词 维生素K2 骨代谢 骨质疏松 中图分类号 R 97712 6 R 68111 文献标识码 A 文章编号 1003 403X 2007 04 0293 03 丹麦生物化学家 HenriK Dam 无意中发现一种与 凝血有关的活性物质 该物质可以影响凝血酶原的合 成和凝血 并将其命名为维生素K 自然界主要存在 2 种维生素 K 即维生素 K1与维生素 K2 此后又人 工合成了维生素 K3和维生素K4 由于维生素 K 具有 促进凝血的作用 又被称为凝血维生素 近半个世纪 以来 人们对维生素 K 的认识仅限于其对凝血系统 的影响 直到 1960 年 Bouckaert 发现维生素 K 可以促 进兔子的骨折愈合 1975 年 Pettifor 等首次提出维 生素 K参与人体骨代谢的假说之后 人们对维生素 K 在骨骼新陈代谢的作用才有了深入的认识 1995 年 日本开始将维生素 K2制剂作为改善骨量减少 疼痛 的骨质疏松症的药物销售 1 维生素 K2的生理功能 体内分布 维生素 K 族化合物为脂溶性维生素 基本结构 为2 甲基 1 4 萘醌 天然存在的维生素根据其 侧链不同可分为维生素K1和维生素 K2两种 它们广 泛存在于自然界中 维生素 K1为黄色至橙色的黏稠 液体 在绿色植物与动物肝脏中含量丰富 维生素 K2是一系列的化合物 为淡黄色晶体 主要由肠道 细菌合成 根据 C 3 上异戊二烯侧链的长短不同共有 14 种 用于治疗骨质疏松的主要是维生素 K2 4 维 生素 K3和维生素 K4为白色或类白色结晶性粉末 味 苦 为人工合成的维生素 维生素 K1在体内通过组 织酶转变为维生素K2发挥作用 维生素K 的体内分布是有选择性的 维生素 K1 在心 胰 骨 软骨组织中含量较高 脑中含量低 补充维生素K1后肝中含量也升高 维生素K2 4 在胸 骨 脑 胰 唾液腺中含量比维生素 K1高 维生素 K1和维生素 K2 4 都能在肾 胰 唾液腺的线粒体中 累积 补充维生素K1体内维生素 K2 4 升高 说明食 物中维生素K1是组织维生素 K2 4 的主要来源 骨小 梁和骨皮质含有较多的维生素 K1和 K2 是维生素 K 的主要储存器官 维生素 K 的经典作用是维持机体的正常凝血功 能 促进肝脏合成凝血酶原 即凝血因子 调节 凝血因子 的合成 其作用机制是作为谷氨 酸 C 羧化酶的辅酶 将凝血酶原中谷氨酸残基 Glu 羧化成 C 羧基谷氨酸残基 Gla 而使其发 挥生理功能 缺乏 Gla 就没有凝血活性 而抗凝剂华 法令等药物可以拮抗这一羧化作用 含 Gla 的蛋白存 在于骨 肾 胎盘 胰 脾 肺 血管等组织 钙化 组织中含 Gla 的蛋白主要有骨 Gla 蛋白或骨钙素 基 质Gla 蛋白和蛋白 C 蛋白 S 但是凝血因子与骨蛋 白的 Gla 包含区没有同源性 羧化酶作用于骨蛋白和 凝血因子 的机制不同 该酶与前者亲和力更高 动 物研究发现 较低的维生素 K 摄入量即可使凝血因 子的羧化达到最大程度 进一步增加维生素 K 摄入 量 可使尿 Gla 继续增高 即除凝血因子以外需由维 生素K 参与羧化的蛋白质还没有达到最大程度的羧 化 1 2 维生素 K2对骨代谢的影响 骨质疏松是一种以骨量减少 骨组织显微结构退 化为特征 从而导致骨的脆性增高及骨折危险性增大 的全身性疾病 2 3 Robert 4 等用抗生素与维生素 K 缺乏饲料造成大鼠短期维生素 K 完全缺乏 在实验 期间观察到大鼠尿钙排泄约增加一倍左右 补充维生 素K1与维生素 K3 100L g kg 后 大鼠尿钙排泄量 显著下降 说明机体维生素 K 缺乏致骨分解代谢增 强 近年来动物实验报道 5 在皮质激素诱发大鼠骨 质疏松模型中 维生素 K2可抑制骨矿化率 骨形成 率的降低 阻止骨密度的减少 可防治骨质疏松 广 泛的研究表明维生素 K 可以通过以下三方面来调节 骨代谢 211 维生素K 可以通过将骨钙素中的谷氨酸残基羧 化成 C 羧化谷氨酸残基来促进骨形成 骨钙素是由成骨细胞 成牙本质细胞和肥大的软 骨细胞合成并分泌的蛋白质 它主要存在于这三种细 胞外的骨基质中 小部分被释放进入血液循环 所以 血清骨钙素为骨形成的重要指标 依赖于维生素K 的 骨组织羧化系统使骨钙素羧化变成具有生物学活性的 羧化骨钙素 与钙结合 由无规则线团变成螺旋结构 293 第 26卷第 4 期 Vol126 NO14 四川省卫生管理干部学院学报 JOURNAL OF SIC HUAN CONTINUING EDUCATION COLLEGE OF MS 2007 年 12 月 December12007 与羟基磷灰石结合 从而促进骨形成 腰原康子 6 将 源于人体骨膜的成骨细胞进行体外钙化实验 并以培 养层钙蓄积的浓度作为判断钙化程度的指标 实验表 明 在加入钙化促进剂 A 甘油磷酸及活性维生素 D3 的条件下细胞有正常的钙化 在此体系中再分别加入 维生素K1 K2 K3 发现维生素K1有促进钙化作用 而维生素K2作用更强 维生素K3则没有这一作用 基质 C 羧基谷氨酸蛋白主要存在于骨组织和软 骨组织中 分布于未钙化的骨基质中 是具有抑制组 织钙化的蛋白质 能调节软骨钙化和动脉钙化 它的 缺乏会导致胚胎过度钙化 骨发育不规则 骨畸形等 212 维生素 K 不仅是作为营养因素参与骨代谢 还 能够调节成骨细胞和破骨细胞的分化和功能 Koshihara 7 在人类骨肉瘤细胞和大鼠成骨细胞培 养液中加入维生素K2 4 发现成骨细胞分泌碱性磷酸 酶和骨钙素增多 钙沉积加速 证明维生素 K2能增 加成骨细胞的合成代谢 郭洪敏 8 等从新生大鼠颅骨 中分离出成骨细胞 采用细胞计数 3H 胸腺嘧啶 核苷掺合试验 放免法测定细胞内骨钙素 表明不同 浓度的维生素 K2可轻度抑制成骨细胞增殖 明显提 高成骨细胞内骨钙素含量 认为其治疗骨质疏松的机 理是影响骨的合成代谢而不是有丝分裂 Urayama 等 9 研究用多种因素诱导人类成骨细胞凋亡时 成骨 细胞 fas 基因表达随维生素 K2剂量的增加而抑制 成 骨细胞凋亡减少 维生素 K2也可影响骨髓细胞的分 化 鼠骨髓细胞培养中 维生素 K2抑制破骨细胞形 成因子配体的表达 抑制破骨细胞和脂肪细胞的产 生 DNA 荧光染色说明维生素K2还能诱导破骨细胞 的凋亡 成骨细胞体外钙化实验也证实 单独使用维 生素 K2时骨钙素的 mRNA 几乎无表达 而用活性维 生素 D3时骨钙素的 mRNA 有表达 合用维生素 K2则 表达增加 6 即维生素K2在维生素 D3存在的情况下 不仅可以促进谷氨酸残基羧化成 C 羧化谷氨酸残 基 还可以促进骨钙素的形成 增加成骨细胞的合成 代谢 213 维生素K2还具备抑制骨吸收的功能 前列腺素有促进骨吸收的作用 维生素 K 可以 通过作用于前列腺素来抑制骨吸收 腰原康子发现维 生素K2与成骨细胞共同培养 可以抑制其合成前列 腺素 PEG 可能原因是维生素 K2通过合成一种蛋 白 来抑制 PEG2 的合成 因蛋白质合成抑制剂会影 响这种抑制作用 Karsenty 等设计了骨钙素基因敲除 大鼠和 MGP 基因敲除大鼠模型 发现两者都出现了 骨和血管的异常钙化 但将骨钙素基因敲除大鼠的卵 巢摘除 就会出现骨密度急剧下降 由此可知 过度 的钙化易于溶解 对骨强度贡献不大 由此认为要耐 受骨吸收必须有成熟的羟磷灰石生成 维生素 K2可 由羧化作用形成成熟的羟磷灰石 Kameda 10 等研究 表明 维生素K2可通过使破骨细胞发生细胞凋亡来 抑制骨的吸收 Iwamoto 等 11 的研究表明维生素K2在 体外可抑制破骨细胞分化因子及其配体的表达 降低 酒石酸盐拮抗性酸性磷酸酶活性 抑制单核细胞形 成 同时诱导破骨细胞凋亡等 从而使维生素 K2防 止骨吸收 并可促进其骨形成 3 维生素 K2的临床研究与应用 311 维生素K2对骨质疏松的预防作用 激素替代疗法 HRT 可以增加骨密度 但一般 应用 2 3 年后骨密度就达到平衡 HRT 与活性维生 素D3合用可以进一步增加骨密度 但长期应用骨密 度增加也会停止 Hidaka 等 12 在一项临床干预实验 中 一组妇女采用HRT 疗法 马雌激素 01625mg d 安宫黄体酮 25mg d 预防绝经期骨质疏松症 发现 单独使用该方案 受试者在前 3 年内骨密度增加 但 3 年后就不再继续增加 而在添加维生素 K2 45mg d 12 个月后 受试者骨密度又开始显著增加 Yam aguchi 等 13 将 50 周龄雌性大鼠的股骨骨干及骨骺组 织细胞在维生素 K2存在条件下进行培养 实验前测 得50 周龄组的钙含量 碱性磷酸酶活性及 DNA 含量 显著偏低 实验结束后测定实验组的钙含量 碱性磷 酸酶活性及 DNA 含量有明显增加 同时股骨骨细胞 的钙合成代谢也显著增加 对于维生素 K2的使用 许多学者担心其会造成 血液高凝状态 从而增加血栓形成类疾病风险 然而 大量临床实验采用维生素K2剂量超过每天 40mg 但 未有高凝血状态不良反应的报道 14 15 16 312 维生素K2与其它药物联合应用 疾病 激素水平改变等多是造成骨质疏松的主 因 研究表明维生素 K2能有效增加骨密度 减少骨 折发生率 对各种原因引起的骨质疏松有治疗作用 连续性不卧床腹透 CAPD 会造成病人骨质疏松 Sugimoto 等 17 对该类病人同时进行维生素 K2干预实 验 口服维生素 K2 45mg d 12 个月后进行血液骨 代谢指标及骨密度检查 发现血液中活性维生素 D3 和骨碱性磷酸酶显著降低 而总碱性磷酸酶明显提 高 经双能 X 线吸收仪测量骨密度 显示实验期间 骨密度维持在同一水平 表明维生素 K2可能能够防 止CAPD 病人骨密度降低 老年妇女患帕金森病及维生素 D 缺乏时 通常 会有骨密度降低的症状 增加了髋关节骨折的危险 Sato 等 18 对患有帕金森病的老年妇女进行临床干预 实验 实验组与对照组病人均缺乏维生素 D 维生素 K 补充维生素K2 45mg d 12个月后 发现添加维 生素K2的实验组骨密度增加了019 而未添加维生 素K2的对照组下降了 413 实验组血清维生素 K 水平增加了 25918 相应的 实验组血清谷氨酸骨 294 四川省卫生管理干部学院学报 2007 26 4 钙蛋白及血清钙水平明显下降 Ushiroyama 等 19 将 172 名绝经期妇女分为 4 组 维生素 K 组 补充维生素 K2 45mg d 维生素 D 组 补充维生素 D3 1L g d 联合组 联合补充维 生素K2 45mg d 及维生素 D3 1L g d 空白对照 组 24个月后发现联合补充维生素 K2及维生素 D3 能显著增加骨密度 维生素 K 组与维生素 D 组的骨 密度无明显改变且组间差别无统计学意义 维生素K 组及联合组的尿 C 羧基谷氨酸骨钙蛋白水平明显提 高 联合组的血清总骨钙蛋白水平在实验期内有增 加 维生素 K 组的血清 型前胶原羧基末端前肽 PICP 水平在第6 及12 个月时增加 在第 24 个月时 又回到初始水平 而联合组的 PICP 水平在第 18 和 24 个月时提高 维生素 K 组及联合组的骨密度与血清 PICP 水平的变化有着正性关联 维生素 K 组及联合组 血液凝固指标有所提高 但仍在正常范围以内 提示 纤溶及凝血系统保持平衡 实验提示联合使用维生素 K2及维生素D3能刺激骨形成及骨吸收 有效增加绝经 期妇女的椎骨密度 同时不破坏受试者的凝血功能 双膦酸盐是一种重要的抗骨吸收的药物 20 世 纪70 年代以后用于治疗骨质疏松的治疗 它是一种 焦膦酸盐的类似物 能与骨矿化基质结合 抑制骨吸 收 目前的少量实验研究应用了维生素 K2与二膦酸 联合治疗因雌激素缺乏而导致的骨质流失 20 伊 藤先生在他的研究中证明 利塞膦酸钠能预防卵巢切 除后大鼠骨小梁结构的破坏 维生素 K2则能提高骨 小梁的厚度 而两者联合作用能更好地预防因雌激素 缺乏导致的骨小梁结构损伤 这一发现证实了联合用 药在治疗骨质疏松性骨折方面的显著优势 21 4 结论与展望 维生素 K2不仅在骨代谢方面有调节作用 也有 学者在进行其在抗癌和治疗白血病领域的研究 斯坦 福大学研究人员的调查显示 患有骨质疏松症的美国 人在 10年间剧增了 6 倍以上 我国也已进入老龄化 社会 骨质疏松患者发病率较高 维生素 K2作为一 种营养物质 可以进行骨代谢调整物质 覆盖全身的 作用 副作用较少 早在 1995 年日本已经认可维生 素K2为骨质疏松治疗药物 但就目前来说 维生素 K2的临床应用仍缺乏大规模 长期的双盲多中心临 床试验 由维生素 K2治疗骨质疏松适应症的选择也 是一个问题 维生素 K 是否通过改善骨形态结构来 改善骨强度的也有待通过形态学证明与临床验证 参考文献 1 Sato T Ohtani Y Yamada Y et al Difference in the metabolism of vitamin K between liver and bone in vitamin K deficient rats J Br J Nutr 2002 87 4 307 2 Bouxsein M I Mechanisms of osteoporosis therapy a bone strength per spective J Clinical Comerstone 2003 5 13 3 JILKA R I Biology of the basic multicellularunit and the pathophysiolo gy of osteopososis Med Pediatr Oncol 2003 41 3 182 4 赵新华 维生素K 与骨代谢 J 国外医学卫生学分册 1998 25 6 365 5 Hara H Kobayashi M Akiyama Y Vitamin K2 menatetrenone in hibits bone loss induced by prednisolone partly through enhancement of bone formation in rats J Bone 2002 31 5 575 6 腰原康子 骨形成 invitro 石化K 1 k K2N作用机 序 Osteoporosis Japan 1996 4 2 191 7 Koshihara Y Hoshi K Vitamin K2enhances osteocalcin accumulation in the extracellular matrix of human osteoblasts in vivro J J Bone Miner Res 1997 12 3 431 8 郭洪敏 杜靖远 维生素 K2对成骨细胞增殖和分化的影响 中华老年医学杂志 1998 17 2 73 9 Urayama S Kawakami A Nakashima T et al Effect of vitamin K2 on osteoblast apoptosis Vitamin K2inhibits apoptptic cell death of hu man osteoblasts induced by Fas proteasome inhibitor etoposide and stau rosporine J J Lab Clin Med 2000 136 3 181 10 Kameda T Miyazawa K Mori Y et al VitaminK2inhibits Osteo clastic bone resorption by inducing osteoclast apoptosis J Biochem Biophys Res Commun 1996 220 515 11 Iwamoto J Takeda T Sato Y Effects of vitamin K2on osteoporosis Curr Pharm Des 2004 10 21 2557 12 Hidaka T Hasegawa T Fumj uraM et al Treatment 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