09、胡夕春-肿瘤的化学治疗.ppt

肿瘤的化学治疗 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科胡夕春 化疗发展的历史 四十年代 氮芥治疗淋巴瘤 氨喋呤治疗急性淋巴细胞性白血病五十年代 氟尿嘧啶 5 Fu 6巯基嘌呤 甲氨喋呤 环磷酰胺 放线菌素D等 甲氨喋呤治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功 六十年代 长春花碱 阿霉素 阿糖胞苷 博莱霉素 顺铂 细胞动力学和药代动力学研究 儿童急淋 霍奇金病通过联合化疗已能治愈 开始了其他实体瘤的化疗 证明了联合化疗优于单药 七十年代 一些肿瘤的联合化疗方案更趋成熟 八十年代 异长春花碱 紫杉醇 进行耐药机制研究 生物反应调节剂提高化疗疗效的研究 免疫治疗与化疗合用的研究 九十年代 粒细胞集落刺激因子 G CSF 大剂量化疗加G CSF支持的外周血干细胞移植技术 淋巴造血系统恶性肿瘤 部分化疗敏感的实体瘤 近年研究的新热点 靶向治疗 利妥昔单抗和曲妥珠单抗 酪氨酸激酶抑制剂 肿瘤血管生成抑制剂 细胞增殖动力学 细胞周期 细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所需要的时间称为细胞周期时间 cellcycletime 细胞周期可分为四个时相 G1 DNA合成前期S DNA合成期G2 DNA合成后期M 有丝分裂期 G0期 细胞分化 M期 细胞分裂 G2期 DNA合成后期 S期 染色体复制 G1期 DNA合成前期 细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物 细胞周期非特异性药物对肿瘤细胞杀伤作用在一定范围内与剂量呈正相关 因此大剂量间断给药优于小剂量连续给药 细胞周期特异性药物只对细胞群中的一部分细胞有作用 持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效 细胞动力学分类法 增殖比例和倍增时间 两个表示肿瘤增殖状态的参数 增殖比例 处于增殖周期的肿瘤细胞在所有肿瘤细胞中所占的比例倍增时间 细胞总数或肿瘤体积增加一倍所需的时间定义快速增殖的肿瘤倍增时间短 增殖比例高 对化疗较敏感 反之 增长缓慢的肿瘤有相当一部分细胞处于非增殖状态 对化疗不敏感 特别是G0期细胞可成为复发的根源 在肿瘤的初期 肿瘤细胞群生长呈指数式 即倍增时间短 随着肿瘤体积的增大 倍增时间逐渐延长 Gompertzian增殖曲线 抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤遵循 一级动力学 杀灭的规律一定剂量的药物杀灭一定比率的肿瘤细胞 抗肿瘤药物药代动力学吸收 生物利用度临床上用来反映药物吸收的程度吸收不良或首过代谢增强均可降低药物的生物利用度肿瘤病人通常存在各种改变药物吸收的因素 抗肿瘤药物药代动力学分布 药物从体循环分散到不同组织的过程 即从中央室向周边室运动这一过程是可逆的 即结合型与游离型药物保持一定的动态平衡 当病人发生低白蛋白血症时 可引起药物血浆蛋白结合的变化 使游离药物浓度增加 药理效应增强 抗肿瘤药物药代动力学代谢 大部分药物进入人体后主要在肝脏经微粒的催化而代谢细胞色素P450酶 CYP 在生物转化过程中起重要作用 CYP3A和CYP2C常与临床重要药物的代谢有关 大多抗肿瘤药物代谢与CYP3A有关 在多种药物联合应用的过程中可能产生酶诱导而致药物作用减弱或酶抑制引起药物代谢减少作用延长 毒副作用增加 代谢的结果通常是解毒 但某些药物经过代谢也可以产生活性循环代谢 抗肿瘤药物药代动力学排泄 肾和胆汁是药物排泄主要途径 如果某药主要是从肾清除的话 肾功能降低的患者要考虑减少其剂量 肾小管的重吸收和分泌作用在药物排泄过程中也很重要 胆汁排泄涉及一些传递系统 其中包括P 糖蛋白 从胆汁分泌的物质在小肠可以重吸收 于是形成肠肝循环 另外 那些代谢成为葡萄糖醛酸苷的药物 也可有肠肝循环 因为在肠道内有细菌的B 葡萄醛酸苷酶 血清胆红素常用与调整被肝清除的药物剂量 但血清胆红素仅是排泄障碍的一种标志 与肝代谢障碍关系不明显 抗肿瘤药物的分类 传统分类法 作用机制分类法 细胞动力学分类法 传统分类法 烷化剂 HN2 CTX IFO CB1348 TSPA CCNU MeCCNU BCNU 抗代谢类药物 MTX 5 FU Ara C 双氟胞苷 Gemcitabine 6MP 抗癌抗生素 ACTD MMC ADM EPI THP Mx BLM 植物类药物 VLB VCR VDS NVB VP16 VM26 HCPT CPT 11 紫杉醇 Paclitaxel 激素类 强的松 地塞米松 己烯雌酚 甲孕酮 甲地孕酮 丙酸睾丸酮 三苯氧胺 氨鲁米特 来曲唑 氟他胺 杂类 DDP CBP L OHP PCB L ASP DTIC 作用机制分类法 直接破坏DNA的药物影响核酸合成的药物插入DNA中干扰模板作用的药物影响蛋白质的合成的药物影响微管蛋白的药物拓扑异构酶抑制剂 抗癌药作用机制 细胞动力学分类法 细胞周期特异性药物细胞周期非特异性药物作用于某一期 如S期或M期各期 主要是G1期及M期对增长迅速的肿瘤有效对增长缓慢的肿瘤也有一定疗效作用弱 慢作用快 强剂量反应曲线渐近线剂量反应曲线是直线 CCSA抗代谢类药物和有丝分裂抑制剂CCNSA烷化剂和抗癌抗生素 抗肿瘤药物的常见毒性局部反应 局部药物渗漏后的组织反应对于药物外渗后应立即 停止输液 抬高肢体 保留针头 尽量回抽外渗的药物 局部给予相应的解毒剂 并按不同需要局部冷敷或热敷 外渗部位避免压迫 及时报告和记录 栓塞性静脉炎静脉炎的处理以预防为主 药物应有一定的稀释度 合理的滴速 强刺激性药物宜深静脉置管给药 局部热敷或中药外敷有助于减轻症状和恢复 全身反应 变态反应局部反应沿静脉出现的风团 蕁麻疹或红斑常见于ADM EPI给药后 使用氢考 地塞米松后可缓解 反应消退后仍可继续用药 全身反应颜面发红 蕁麻疹 低血压 紫绀等 严重的可引起休克 易引起过敏反应的抗肿瘤药物有左旋门冬酰胺酶 L ASP 紫杉醇 鬼臼毒类等 发热 是药物急性全身反应的一种表现 BLM最易引起高热 常伴寒战 发热一般在给药后2 4小时出现 也可发生在6小时后 通常为自限性毒性 偶尔发生过高热 伴呼吸急促 低血压 谵妄 甚至死亡 这些情况的特征有时类似于过敏反应 全身反应 造血系统反应白细胞减少 以中性粒细胞减少为主 感染是危及生命的并发症ANC 1000严重感染的危险性 500更危险血小板减少 出血血小板 2万 mm3出血危险很大 1万 mm3发生危及生命的CNS GI大出血MMC CBP 双氟胞苷红细胞减少 贫血DDP 消化道反应 食欲不振恶心呕吐 最常见的毒性反应急性呕吐延迟性呕吐引起重度呕吐的药物 DDP 亚硝脲类 HN2 DTIC ADM VP16等 止吐药物5 HT3受体拮抗剂 胃复安 氯丙嗪 大麻酚 地塞米松等 延迟性呕吐目前尚缺少有效治疗方法 消化道反应 黏膜炎严重的可引起消化道溃疡 出血 出血性或伪膜性腹泻等 腹泻常见于FU类 UFT FT207 氟铁龙卡培他滨 MTX AraC 伊立替康 CPT 11 化疗引起的腹泻次数一日超过5次以上 或有血性腹泻 应立即停用有关化疗药物 CPT 11引起腹泻的特点和处理 便秘长春花生物碱药物如VCR VDS VLB NVB等可引起便秘 多食富含纤维 新鲜水果和蔬菜 充分摄入液体必要时应用缓泻剂 心脏毒性 以蒽环类抗生素的心脏毒性最受重视急性心肌心包炎 亚急性心脏毒性 迟发性心肌病 当累积剂量达到一定程度时 可出现心肌坏死 甚至不可逆充血性心力衰竭 ADM累积剂量一般应该70岁 原有心脏疾病 曾接受纵隔放疗 或曾用大剂量CTX治疗的患者累积剂量不宜超过450mg m2 ADM心肌毒性的检测可通过ECG 心脏血池扫描 超声心动图以及心肌或心内膜活检 其他可能引起心脏毒性的药物 大剂量环磷酰胺 紫杉醇 5 FU 丝裂霉素和蒽环类联合应用时 可能增加蒽环类的心脏毒性 肺毒性 可引起肺毒性药物 亚硝脲类 植物碱类 烷化剂等BLM最易引起肺毒性病理改变为肺间质性改变 一般BLM累积用量不宜超过300mg 高龄 70岁 慢性肺部疾患 肺功能不良 曾接受肺或纵隔放疗均需慎用或不用BLM MTX可表现为急性自限性过敏反应长春新碱和丝裂霉素联合应用时 可出现急性呼吸困难综合症 可能是由药物对肺血管的直接损伤所引起 肝毒性 可表现为急性化学性损伤所致的肝细胞坏死慢性长期用药后引起的肝纤维化 肝脏脂肪沉淀 大多数引起的肝功能损伤是一过性 停药及护肝治疗后可迅速恢复 泌尿系统反应 肾损害DDP的肾毒性最为突出大剂量DDP对肾小管损伤更明显 严重者可导致急性肾功能衰竭 监测肾功能 充分水化以及采用联合化疗减少单药剂量为预防措施 在DDP化疗时不宜使用氨基糖甙类抗生素 大剂量MTX使用后血浓度监测及CF解救 水化和碱化尿液等措施可预防肾毒性发生 IFO也可引起肾损害 出血性膀胱炎IFO 大剂量CTX的代谢产物丙烯醛可引起出血性膀胱炎 预防性给予巯乙磺酸钠可防止化学性膀胱炎的发生 神经毒性 作用于微管的抗肿瘤药物主要引起外周神经毒性 如长春花生物碱类 紫杉类 铂类 DDP的神经毒性包括周围神经炎和高频区听力缺损 奥沙利铂则表现为遇冷加重的周围神经病变及周围感觉异常 并随累积剂量增加而加重 FU类大剂量用药可发生可逆性的小脑共济失调 儿童颅脑放疗后全身用MTX可发生坏死性脑白质病 MTX AraC鞘内给药也可发生化学性脑病 IFO引起的中枢神经毒性可表现为意识模糊 人格改变 焦虑失眠 甚至于轻度偏瘫 癫痫发作等 凝血障碍和免疫抑制 MTH和ASP最易引起凝血障碍多数抗癌药物包括肾上腺皮质激素都是免疫抑制剂 远期毒性和第二原发肿瘤 性腺烷化剂 PCZ VLB等对性腺影响较大多次化疗后获长期生存的病人第二肿瘤的发生率比普通人群明显增高 第二肿瘤以白血病和淋巴瘤最常见 与细胞毒化疗有关的辅助药物氨磷汀 氨磷汀在体外没有活性体内活性代谢产物WR 1065对细胞保护的主要机制 自由巯基能直接与烷化剂和铂类药物的活性基团结合 减少烷化剂和铂类药物对DNA的破坏 自由巯基可清除化疗药物产生的氧自由基 减少自由基对细胞膜及DNA的损伤 氨磷汀对正常细胞选择性的保护作用 正常组织膜结合碱性磷酸酶含量明显高于肿瘤组织 碱性磷酸酶是PH依赖的酶 肿瘤组织血供少 组织乏氧明显 因而碱性磷酸酶活力低下 因此 能够通过碱性磷酸酶代谢后摄取WR 1065进入细胞内的主要是正常组织 氨磷汀的临床研究主要涉及 对DDP所致肾毒性的保护作用 对化疗引起的血液学毒性的保护作用 对化疗所致神经毒性的保护作用及对放疗的保护作用 造血细胞集落刺激因子 粒细胞 粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子 G CSF和GM CSF 的作用刺激造血祖细胞增生 分化 增强这些细胞成熟后的功能 增加周围血和骨髓中性粒细胞计数 促进中性粒细胞释放入血循环 增强粒细胞抗体依赖的细胞毒作用 通过增加超氧离子的产生增强粒细胞的杀菌能力 G CSF可缩短与细胞毒化疗有关的严重粒细胞缺乏持续的时间 使感染的机会减少 但不能预防粒细胞缺乏的发生 在剂量强化的化疗中 已有很多临床试验证实 应用G CSF支持可显著减少感染发生率 白细胞介素11 重组人白细胞介素 11 rhIL 11 是通过基因工程技术 在大肠杆菌中通过DNA重组方法生产的血小板生长因子 临床试验结果表明 化疗后给予rhIL 11可减少需要输注血小板的机会 5 羟色胺3 5 HT3 受体拮抗剂 对于化疗药物引起的急性呕吐具有明显的抑制作用 中度致吐药物引起的呕吐的完全控制率达50 89 重度致吐药物 如DDP 引起的呕吐的完全控制率也可达50 70 5 HT3受体拮抗剂与地塞米松合用可提高呕吐的完全控制率 但5 HT3受体拮抗剂对于延迟性呕吐的控制率在50 以下 化疗适应征 对化疗敏感的全身性恶性肿瘤 化疗为首选治疗 且部分通过化疗可治愈 如白血病 化疗是综合治疗的重要组成部分 如恶性淋巴瘤 绒毛膜上皮细胞癌 在综合治疗中用化疗控制远处转移 提高局部缓解率 如肾母细胞瘤已部分可获治愈 辅助化疗 如乳腺癌术后辅助化疗已明显提高生存率 新辅助化疗已应用于多种实体瘤的治疗 对缩小手术和放疗的范围 早期控制远处转移都有好处 无手术和放疗指征的播散性晚期肿瘤或术后 放疗后复发转移的病人 姑息性治疗 如用化疗缓解上腔静脉综合征 化疗禁忌征 明显衰竭或恶液质 骨髓储备功能低下 治疗前白细胞低于3 5 109 L 血小板低于80 109 L者 心血管 肝肾功能损害者 禁用大剂量MTX DDP 肝功能明显障碍者禁用MTX和ADM 如临床上必须使用 则根据剂量调整原则作相应减量 器质性心脏病者禁用ADM 肺功能明显减退者禁用BLM 严重感染 高热 严重水电解质 酸碱平衡失调者 胃肠道梗阻者 乳腺癌的内科治疗手段 联合化疗的原则 组成联合化疗方案中的各个单药均应对该肿瘤具抗肿瘤活性 即单药对该肿瘤的疗效至少达部分缓解 有几种药物可供选择时 应选择完全缓解率高的药物 联合应用不同作用机制的药物发挥协同作用 在同一系列药物中有几种药物疗效相等时 应根据毒性进行选择 所选药物的毒性反应在不同的器官 不同的时间 以免毒性相加 尽管这样选择会使毒性种类增加 但使发生致命性毒性的机会最小 允许每个药物的剂量强度最大化 反之 联合应用多种作用于相同器官的药物可能导致致命的毒性 制订合适的给药剂量和方案 并在两疗程间给予适当的间隔时间 允许最敏感的正常组织如骨髓功能得以恢复 对于联合方案中各种药物间的生化 分子和药代机制的相互作用有清楚的了解 以达到最大疗效 临床应用中化疗策略的选择 根治性化疗 完全杀灭肿瘤细胞 使病人获得治愈主要应用于经积极化疗有望治愈的那部分肿瘤病人 如绒毛膜上皮细胞癌 急性淋巴细胞性白血病 霍奇金病 非霍奇金淋巴瘤 睾丸癌等 根治性化疗应选择 联合化疗 足够的剂量强度 足够的疗程 应积极预防及处理毒副作用 并给予积极的支持治疗 AdjuvantchemotherapyvsNeoadjuvantchemotherapy Chemotherapyalone Logcellkill Doseintensity density 肿瘤生长和对化疗反应 阿姆斯特朗 LanceArmstrong 国籍 美国阿姆斯特朗1992年开始职业自行车生涯1996年10月诊断晚期睾丸癌 肺和脑转移 16个星期的化疗和一年多的停赛休养 阿姆斯特朗于1998年2月康复 1999年 2002年环法大赛四连冠 2003年度劳伦斯体育最佳男运动员 临床应用中化疗策略的选择 姑息性化疗 无法根治 延长生存期 减轻痛苦 缓解某些压迫和梗阻症状晚期乳腺癌 胃癌 小细胞肺癌等对化疗具有一定的敏感性 部分病人治疗后能够延长生存期 但不能治愈 对于这些病人可以适当给予积极的化疗 但与根治性化疗不同 如病人体力状况及对化疗的耐受性较差 应权衡治疗与毒副反应的利弊关系 过度治疗不仅会给病人带来不必要的痛苦 甚至造成治疗相关的死亡 对于化疗敏感性差的肿瘤 以改善生活质量为主 不必追求治疗的彻底性 Drugresistance Denovovsacquired 肿瘤生长和耐药性 临床应用中化疗策略的选择 制定个体化的治疗方案明确肿瘤的诊断和分期一般体力状况 performancestatus 骨髓储备功能 肝肾功能和心功能是否有其他器质性病史如这些疾病严