2013年执业药师药理学知识点：抗微生物药常用术语、抗微生物药的主要作用机制.doc

执业药师药理学知识点：抗微生物药常用术语、抗微生物药的主要作用机制 1抗菌药指对细菌具有抑制或杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药(喹诺酮类、磺胺类等)。 2抗生素指某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。抗生素的生产除了从微生物的培养液提取以外，还可用半合成或合成法生产。 3抗菌谱药物抑制或杀灭病原菌的范围称为抗菌谱。仅作用于单个菌种或某些菌属的称窄谱抗菌药，如异烟肼仅对结核杆菌有效；抗菌谱广泛者称广谱抗菌药，如第三代及第四代氟喹诺酮类、广谱青霉素类和头孢菌素类等对多种病原微生物有效。 4抗菌活性指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。可采用体外和体内两种方法定量测定抗菌活性。能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称最低抑菌浓度(MIC)，能够杀灭培养基内细菌(即杀死999供试微生物)的最低浓度称为最低杀菌浓度(MBC)。最低抑菌浓度或最低杀菌浓度对临床用药具有指导作用。 5抑菌药指仅有抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物，如磺胺类药、四环素、氯霉素、红霉素、林可霉素等。 6杀菌药指不仅能抑制而且能杀灭病原菌的药物，如青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素等。 对于大多数感染，杀菌药并不优于抑菌药，但是，当某种感染使宿主全部或局部防御功能丧失，则必须用杀菌药。白细胞减少的患者患心内膜炎、脑膜炎或重症革兰阴性杆菌感染，此时用杀菌药可取得优于抑菌药的效果。 7化疗指数评价药物的安全性，通常用某药的半数致死量(LD50)与该药的半数有效量(ED50的比值来表示，此比值称化疗指数。化疗指数越大，表示该药的疗效越好，毒性越小。但并不是绝对的，仅从评价药物的安全性的确切性意义而言，安全系数(safety index，LD5ED95)及安全范围(safety margin)较化疗指数更具临床价值。 8抗菌后效应(PAE)当抗菌药物与细菌短暂接触后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。一般而言， PAE时间越长，其抗菌活性越强，故PAE是评价抗菌药物活性的重要指标之一。PAE与药动学研究相结合，在保证疗效的前提下，延长给药间隔，减少给药次数，减少不良反应、以达到节约药品、方便患者的目的。 抗微生物药物主要是通过干扰病原菌的生化代谢过程，影响其结构与功能而产生抗微生物作用(图52)。 一、抑制细胞壁合成 与哺乳动物不同，细菌的外层有坚韧而厚的细胞壁，维持细菌的正常形态和正常功能，抵抗菌体内强大的渗透压。革兰阳性细菌的细胞壁厚而坚韧，主成分为肽聚糖(peptidoglycan，黏肽)，其含量占细胞干重的5080，黏肽层数可达50层，胞内渗透压约为2025个大气压。而革兰阴性细菌细胞壁较薄，肽聚糖仅占1一l0，菌体内渗透压低。敏感细菌细胞壁肽聚糖合成受抑制后，细胞壁缺损，菌体内部高渗，水分不断进入，引起菌体膨胀、破裂而死亡。 青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、环丝氨酸，万古霉素、杆菌肽等，通过抑制细胞壁合成的不同环节而发挥抗菌作用。 青霉素结合蛋白(penicillin binding protein，PBPs)是广泛存在于细菌细胞膜上的一种膜蛋白，可催化转肽反应，使末端D丙氨酸脱落，并与邻近多肽形成网状交叉连接。-内酰胺类可以和PBPs在活性位点上通过共价键结合，使其失去转肽作用，阻碍肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，使细菌细胞肿胀变形、破裂而死亡，故PBPs为一内酰胺类的主要作用靶位。各种细菌的细胞膜的PBPs数目及分子量不同，因而对一内酰胺类的敏感性不同。PBPs结构与数量的改变也是细菌对-内酰胺类产生耐药的一个重要机制。 二、影响细胞膜功能 通过抑制细胞膜功能发挥抗菌作用的抗生素，主要包括两性霉素B、多黏菌素和制霉菌素等。胞浆膜位于细菌细胞壁的内侧，为一类脂质和蛋白质分子构成的半透膜，具有物质交换、渗透屏障及合成黏肽的功能。多黏菌素阳离子极性基团能与菌体胞浆膜的磷脂结合；制霉菌素和两性霉素B等能与真菌胞浆膜上的麦角固醇类物质结合；咪唑类抗真菌药可以抑制真菌的细胞色素P450依赖的14-去甲基酶，使14-甲基固醇堆积，麦角固醇合成受阻。这些均可以使胞浆膜通透性增加，导致菌体的氨基酸、蛋白质及离子等物质外漏而发挥抑制或杀灭真菌的作用。 三、抑制蛋白质合成 细菌蛋白质合成包括：起始、肽链延长和终止3个阶段，在胞浆内通过核糖体循环完成，抑制蛋白质合成的药物，分别作用于蛋白质合成的不同阶段，发挥抗菌作用。 1起始阶段氨基糖苷类阻止30s亚基和70s始动复合物的形成。 2肽链延长阶段 四环素类与30s亚基结合，阻止氨基酰tRNA与其A位结合，肽链形成受阻而抑菌；氯霉素、克林霉素抑制肽酰基转移酶；大环内酯类抑制移位酶，从而阻止肽链的延长。 3终止阶段氨基糖苷类阻止了终止因子与A位结合，使肽链不能从核糖体释放出来，使核糖体循环受阻，而发挥杀菌作用。 四、干扰核酸代谢 抑制核酸合成的药物主要有喹诺酮类、乙胺嘧啶和利福平、磺胺类及其增效剂等。喹诺酮类药物是有效的核酸合成抑制剂，其抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶，抑制敏感细菌的DNA复制，从而导致细菌死亡；磺胺类药物为对氨基苯甲酸(PABA)的类似物，可与其竞争二氢蝶酸合酶，阻碍二氢叶酸的合成；甲氧苄啶扪制细菌的二氢叶酸还原酶(较对哺乳动物的二氢蝶酸合酶强5000倍)，阻止四氢叶酸