仿制药一致性评价操作指南.pptx

仿制药一致性评价操作指南 王震2015 11 26 目录 一 一致性评价相关概念二 最新药品药品注册分类三 一致性评价指标四 一致性评价政策法规要求五 一致性评价技术要求六 一致性评价工作流程八 一致性评价各方指责划分七 一致性评价申报资料格式及内容九 一致性评价注意事项十 一致性评价难点分析十一 参考资料 一 致性评价相关概念 1 仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分 剂量 规格剂型 质量 安全性 给药途径和治疗作用的药品 范围 国外上市 新3类 国内上市 新4类 参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品 可为原研药品或国际公认的同种药物 原研药品是指已经过全面的药学 药理学和毒理学研究 且具有完整和充分的安全性 有效性数据作为上市依据 拥有或曾经拥有相关专利 或获得了专利授权 在境外或境内首先批准上市的药品 国际公认药品是指与原研药品质量和疗效一致的药品 一 致性评价相关概念 2 生物利用度 Bioavailability F 是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度 一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度 绝对生物利用度是以静脉制剂 通常认为静脉制剂生物利用度为100 为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量 相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂 如片剂和口服溶液 为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量 生物等效性 Bioequivalency BE 是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下 给予相同剂量 其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义 通常意义的BE研究是指用BA研究方法 以药代动力学参数为终点指标 根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究 在药代动力学方法确实不可行时 也可以考虑以临床综合疗效 药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究 但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性 一 致性评价相关概念 3 药学等效性 Pharmaceuticalequivalence 如果两制剂含等量的相同活性成分 具有相同的剂型 符合同样的或可比较的质量标准 则可以认为它们是药学等效的 药学等效不一定意味着生物等效 因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变 治疗等效性 Therapeuticequivalence 如果两制剂含有相同活性成分 并且临床上显示具有相同的安全性和有效性 可以认为两制剂具有治疗等效性 如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题 生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法 如果药物吸收速度与临床疗效无关 吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效 而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同 如某一化合物的盐 酯等 或剂型不同 如片剂和胶囊剂 的药物制剂也可能治疗等效 一 致性评价相关概念 4 基本相似药物 Essentiallysimilarproduct 如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分 具有相同剂型 并且经过证明具有生物等效性 则两个制剂可以认为是基本相似药物 从广义上讲 这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型 如片剂和胶囊剂 与原研药基本相似药物是可以替换原研药使用的 一 致性评价相关概念 5 介质效应 由于样品中存在干扰物质 对响应造成的直接或间接的影响 标准样品 StandardSample 在生物介质中加入已知量分析物配制的样品 用于建立标准曲线 计算质控样品和未知样品中分析物浓度 质控样品 QualityControlSample 质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品 用于监测生物分析方法的效能和评价每一分析批中未知样品分析结果的完整性和正确性 一般配制高 中 低三个浓度的质控样品 分析批 Analyticalrun batch 包括待测样品 适当数目的标准样品和质控样品的完整系列 由于仪器性能的改善和自动进样器的使用 一天内可以完成几个分析批 一个分析批也可以持续几天完成 但连续测量不宜超过3天 高溶解度 Highlysoluble 若药物的最大剂量能溶解在250ml或更少的pH1 7 5的水溶液中 此药物可被认为是高溶解度的药物 250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量 高渗透性 Highlypermeable 渗透性的分类标准以药物在人体内的吸收程度 吸收剂量的分数 而不是系统生物利用度 为间接依据 以测定通透人体肠壁膜的量为直接依据 也可以选用能充分描述人体内的吸收程度 如体外上皮组织细胞培养法 的非人体系统 若没有资料证明药物在胃肠道内是不稳定的 以质量平衡测定法为依据 同静脉注射给药相比较为依据 当药物的吸收程度达到90 时 此药物可被认为是高渗透性的 一 致性评价相关概念 6 快速溶出 Rapidlydissolving 利用规定的第一法装置100rpm 或二法装置50rpm 使用900ml或少于900ml的下列每种介质测定溶出度 1 0 1mol LHCl或符合药典规定的无酶人工胃液 2 pH4 5的缓冲液 3 pH6 8的缓冲液或符合药典规定的无酶人工肠液 在上述条件下 若一个口服制剂在30分钟内其标示量的85 以上完全溶出 则此药物被认为是快速溶出的 高变异性药物 Highlyvariabledrug 当某一药物的个体内变异系数 以AUC或Cmax计算的个体内变异系数 大于或等于30 时 称之为高变异药物 这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加 二 最新药品药品注册分类CFDA2015年第220号2015年11月06日 三 一致性评价指标 1 三 一致性评价指标 2 三 一致性评价指标 3 体外药学一致 主要指多条溶出曲线一致 2 体内生物利用度一致 即BE试验成功 3 临床疗效一致 获得广大医生和患者的普遍认可 临床疗效一致 治疗等效TE 体外药学等效 PE 体内生物等效 BA 四 一致性评价政策法规要求 1 2013年07月11日CFDA办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知 食药监办药化管 2013 38号 2 2015年11月11日CFDA关于药品注册审评审批若干政策的公告 2015年第230号 3 2015年11月18日CFDA关于征求 关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 征求意见稿 意见的公告 CFDA2015年第231号 评价对象及要求 激励政策 1 通过一致性评价的品种 由食品药品监管总局向社会公布 2 企业可在药品说明书 标签中予以标示体内评价和体外评价的标识 3 企业可以申报作为该品种的药品上市许可持有人 委托其他药品生产企业生产 并承担上市后的相关法律责任 4 通过一致性评价的品种 社保部门在医保支付方面予以适当支持 5 医疗机构优先采购并在临床中优先选用 6 发展改革委 工业和信息化部对通过一致性评价药品企业的技术改造给予支持 7 同一品种达到3家以上通过一致性评价的 在集中采购等方面不再选用未通过评价的品种 8 国内药品生产企业已在欧盟 美国获准上市的仿制药 可以国外注册申报的相关资料为基础 按照 药品注册管理办法 局令第28号 申报药品上市 批准上市后视同通过一致性评价 9 对在国外生产而未在国内上市的原研参比制剂 可以一次性批准进口 用于评价10 申请人按与原研药质量和疗效一致的标准申报的变更处方 工艺仿制药注册申请 在仿制药质量一致性评价中 需改变已批准工艺重新申报的补充申请优先审评 五 一致性评价技术要求 A 2015年2月5日关于发布普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则和化学药物 原料药和制剂 稳定性研究技术指导原则的通告2015年第3号附件 1 普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则2 化学药物 原料药和制剂 稳定性研究技术指导原则B 2015年7月15日CFDA关于实施 中华人民共和国药典 2015年版有关事宜的公告 2015年第105号 C 2015年11月12日CFDA办公厅关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等意见的通知食药监办药化管函 2015 663号附件 1 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 征求意见稿 2 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 征求意见稿 3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则 征求意见稿 D 2015年11月10日CFDA关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告 2015年第228号 E 2015年12月01日CFDA关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告 2015年第257号 一 参比制剂选择 1 选择原则1 1 首选国内上市的原研药品作为参比制剂 如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可 优先选择进口原研药品作为参比制剂 若原研药品未在国内上市 可选择在国外上市的原研药品 优先选择在欧盟 美国上市并被列为参比制剂的原研药品 1 2 国际公认的同种药物首选国内上市药品 如企业同时有进口和地产化药品的上市许可 优先选择进口药品作为参比制剂 若国际公认的同种药物未在国内上市 则选择在欧盟 美国上市并被列为参比制剂的同种药物 1 3 参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求 一 参比制剂选择 2 产生方式 一 药品生产企业应按照上述要求 明确所产仿制药的参比制剂 报食品药品监管总局备案 二 行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见 报食品药品监管总局审核确定 三 食品药品监管总局可以推荐参比制剂 供药品生产企业参考 3 备案和审核 一 药品生产企业应根据国家仿制药质量一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况 开展先期研究 拟定参比制剂 填写参比制剂备案申请表 报食品药品监督管理总局备案 食品药品监督管理总局如有异议 应当在接到备案文件20个工作日内作出 二 当参比制剂难以确定时 企业应将相关情况和建议报食品药品监督管理总局 经征询专家意见后审核确定 三 由行业协会提出和总局推荐的参比制剂 经征询专家意见后审核确定 4 参比制剂的研究 一 通过备案或审核确定的参比制剂 由企业自行购买 并对参比制剂开展研究 二 参比制剂应有合法或明确来源 其批次和数量应满足企业仿制药质量一致性评价研究及药品检验机构检验复核的需求 三 企业应对参比制剂和仿制药开展全面对比研究 一 参比制剂选择 1 参比制剂 原研或国际公认 报总局备案 20个工作日 2 国际公认 欧盟 美国获准上市 获得参比制剂地位 3 首选 国内上市的原研药品作为参比制剂 优先进口 其他地产化4 再选 国外上市的原研药品 优先欧盟 美国 办理一次性进口 尽早办理 5 最后 国际公认 先进口 再地产 再欧盟 美国 6 难以确定 报总局 经征询专家意见后审核确定 7 批次和数量 研究 检验复核 二 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 1 1 适用范围 普通口服固体制剂 片剂以口服普通片为主 另有含片 舌下片 口腔贴片 咀嚼片 分散片 可溶片 泡腾片 阴道片 阴道泡腾片 缓释片 控释片 肠溶片与口崩片等 2 对比原则 同剂型 同规格普通口服固体制剂 可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法 评价仿制制剂的质量 3 溶出仪 溶出试验推荐使用桨法 篮法 一般桨法选择50 75转 分钟 篮法选择50 100转 分钟 在溶出试验方法建立的过程中 转速的选择推荐由低到高 若转速超出上述规定应提供充分说明 4 溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质 充分考虑药物在体内的环境 选择多种溶出介质进行 必要时可考虑加入适量表面活性剂 酶等添加物 4 1 介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度 推荐绘制药物的pH 溶解度曲线 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下 推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察 如选择pH值1 2 4 5和6 8的溶出介质 对于溶解度受pH值影响大的药物 可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察 推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件1 当采用pH7 5以上溶出介质进行试验时 应提供充分的依据 水可作为溶出介质 但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响 4 2 介质体积 推荐选择500ml 900ml或1000ml 二 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 2 5 溶出曲线的测定5 1 溶出曲线测定时间点的选择取样时间点可为5和 或10 15和 或20 30 45 60 90 120分钟 此后每隔1小时进行测定 5 2 溶出曲线考察截止时间点的选择 1 连续两点溶出量均达85 以上 且差值在5 以内 一般在酸性溶出介质 pH1 0 3 0 中考察时间不超过2小时 2 在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时 二 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 3 6 溶出条件的优化在截止时间内 药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85 时 可优化溶出条件 直至出现一种溶出介质达到85 以上 优化顺序为提高转速 加入适量的表面活性剂 酶等添加物 表面活性剂浓度推荐在0 01 1 0 W V 范围内依次递增 特殊品种可适度增加浓度 某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液 7 溶出方法的验证方法建立后应进行必要的验证 如 准确度 精密度 专属性 线性 范围和耐用性等 二 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 4 8 溶出曲线相似性的比较 采用非模型依赖法中的相似因子 f2 法 平均溶出量应为12片 粒 的均值 8 1 采用相似因子 f2 法比较溶出曲线相似性的要求相似因子 f2 法最适合采用3 4个或更多取样点且应满足下列条件 1 应在完全相同的条件下对受试样品和参比样品的溶出曲线进行测定 2 两条溶出曲线的取样点应相同 时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则 并兼顾整数时间点 且溶出量超过85 的时间点不超过1个 3 第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20 自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10 8 2 溶出曲线相似性判定标准1 采用相似因子 f2 法比较溶出曲线相似性时 一般情况下 当两条溶出曲线相似因子 f2 数值不小于50时 可认为溶出曲线相似 2 当受试样品和参比样品在15分钟的平均溶出量均不低于85 时 可认为溶出曲线相似 9 其他1 溶出曲线相似性的比较应采用同剂型 同规格的制剂 2 当溶出曲线不能采用相似因子 f2 法比较时 可采用其他适宜的比较法 但在使用时应给予充分论证 三 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则 1 1 没有规定必须同剂型同规格 溶出曲线要求同剂型同规格 2 治疗等效性 BE是证实两制剂治疗等效性最合适的办法3 治疗等效性 如果药物吸收速度与临床疗效无关 吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效4 治疗等效性 而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同 如某一化合物的盐 酯等 或剂型不同 如片剂和胶囊剂 的药物制剂也可能治疗等效5 基本相似药物 三 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则 2 1 高溶解度 高渗透性 快速溶出 体外溶出2 难溶性 高渗透性 已建立良好的体内外相关关系 体外溶出3 BE 方法学要进行验证4 受试者数量 18 24例 变异性大的药物需要适当增加例数 5 复方制剂 每个成分都要BE 三 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则 3 三 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则 4 四 化学药生物等效性试验实行备案管理的公告 1 一 注册申请人应按照药品注册的相关法律法规和技术要求开展BE试验研究 确保研究的科学性 伦理合理性及研究资料的真实性 准确性 研究过程可追溯性 二 注册申请人如需进行化学药BE试验 可登陆CFDA 化学药BE试验备案信息平台 以下简称备案平台 网址 按要求填写备案信息 提交备案资料 获取备案号 三 在填写备案信息前 注册申请人需将试验方案提请承担BE试验的药物临床试验机构伦理委员会伦理审查 并与药物临床试验机构签署BE试验合同 四 注册申请人需监督承担BE试验的临床试验机构及相关责任人按试验方案组织BE试验 BE试验完成后 由注册申请人向CFDA提出药品注册申请并提交相关资料五 各省 自治区 直辖市 FDA负责对本行政区域内的注册申请人 药物临床试验机构所开展的BE试验进行日常监督管理 并对注册申请人完成的BE试验数据的真实性 完整性进行核查 核查通过后 由核查人员起草核查意见 由省级FDA负责同志签发CFDA 六 CFDA对注册申请人的备案资料进行分析和技术评估 对备案资料存在明显缺陷和安全性存在较高风险的 及时告知注册申请人 终止BE试验 CDE审评中心在技术审评过程中 可对备案资料和BE试验完成后的注册申请相关资料提出有因核查和抽样检验 发现真实性存在问题的 将不予批准其申请 并向社会公开真实性方面存在的问题 必要时予以立案调查 追究注册申请人和临床试验责任人的责任 以及当地省级食品药品监管部门有关人员的监管责任 四 化学药生物等效性试验实行备案管理的公告 1 七 对2015年12月1日前已受理的相关化学药注册申请 注册申请人可以继续通过原有程序审评审批后开展BE试验 也可以主动撤回原注册申请按本公告要求备案后开展BE试验 八 2015年12月1日起 CFDA不再受理符合本公告规定情形的化学药开展BE试验的注册申请 一 备案范围 一 属于下列情形的化学药 应当进行BE试验备案 1 仿制已上市的参比制剂 其活性成分 给药途径 剂型 规格应与参比制剂相一致 参比制剂应为原研药品 2 已批准在境内上市 需通过BE试验开展相应变更研究的药品 3 已在境内上市 需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品 参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药 二 属于其他情形的化学药 如需开展BE试验 可按照 药品注册管理办法 的有关规定申报受理和审评审批 四 化学药生物等效性试验实行备案管理的公告 1 二 备案程序 一 注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请 获得该机构伦理委员会的批准 并签署BE试验合同 二 注册申请人开展生物等效性试验前30天 应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案 按要求提交备案资料 三 备案资料主要包括注册申请人信息 产品基本信息 处方工艺 质量研究和质量标准 参比制剂基本信息 稳定性研究 原料药 试验方案设计 伦理委员会批准证明文件等 四 注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开 四 化学药生物等效性试验实行备案管理的公告 1 五 注册申请人在获得备案号后 应在第1例受试者入组前在CFDA药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记 并由CFDA向社会公示 1年内未提交受试者入组试验信息的 注册申请人须说明情况 2年内未提交受试者入组试验信息的 所获得备案号自行失效 六 注册申请人应严格执行 药物临床试验质量管理规范 GCP 按照试验方案开展BE试验 BE试验过程中 参比制剂 原料药 制剂处方 工艺等发生变更 注册申请人应停止试验 通过备案平台提交试验中止的申请 CFDA将公示其中止试验 注册申请人根据变更情况 向CFDA提交备案变更资料 生成新的备案号后重新开展BE试验 七 注册申请人应当在BE试验完成或因故终止一年内 在备案平台提交BE试验的总结报告或情况说明 八 注册申请人完成BE试验后 应将试验数据申报资料 备案信息及变更情况提交CFDA 在此基础上提出相应药品注册申请 注册申请人要承诺其注册申请资料及数据的真实 完整 规范 六 一致性评价工作流程 1 一致性评价理念2 一致性评价审评流程3 企业自评流程 1 一致性评价理念 2 一致性评价审评流程 3 企业自评流程 食药监办药化管函 2015 737号 七 一致性评价申报资料格式及内容资料格式 一 2015年11月6日关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告2015年第220号附件2 doc 二 2015年11月27日食药监办药化管函 2015 737号cfda办公厅关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知附件 1 化学仿制原料药CTD格式申报主要研究信息汇总表2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求3 化学仿制制剂CTD格式申报主要研究信息汇总表4 化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求5 化学仿制制剂CTD格式主要研究信息汇总表和申报资料撰写要求 生物等效性试验 七 一致性评价申报资料格式及内容资料内容 八 一致性评价各方指责划分 8 1 企业职责 8 2 CFDA职责 8 3 评价办公室职责 8 4 专家委员会和省级药监部门职责 8 5 检验机构和第三方职责 九 一致性评价注意事项 1 1 评价品种确定应放在首位2 以最快速度落实参比制剂 注意尽量一次买足够的参比制剂 满足自评 变更工艺处方 省所复核 BE 3 按品种对公司重要程度进行一致性评价排序 对照品未解决前药学研究暂缓 4 原研明确 且与原研成分 剂型 规格相同的 先行启动 5 迅速启动自评 需要变更处方工艺的分秒必争 6 变更处方和工艺的最好机会 7 仿制药注册资料一次性提供 没有发补机会 8 自2015年12月1日起 仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制 8 1 生物等效性试验用样品的处方 工艺 生产线应与商业化生产保持一致 8 2 申请人开展生物等效性试验前 应按CFDA制定的管理规定与技术要求于试验前30天向CFDA提交备案资料 8 3 试验过程中 CFDA发现不符合相关规定的 可随时要求申请人暂停试验 8 4 申请人有资料弄虚作假行为的 CFDA终止其BE试验 撤销备案号 自发现之日起 3年内不接受其提交该品种的BE试验备案 1年内不受理其所有的药品注册申请 已经受理的予以退回 CFDA向社会公布相关参与资料弄虚作假的申请人 临床试验机构或合同研究组织及其直接责任人 向社会公布相关组织机构代码 人员身份证号码等信息 涉及违法行为的 依法予以处理 九 一致性评价注意事项 2 9 中国药典 2015年版自2015年12月1日起实施 自发布之日起 不含当日 新提交的药品注册申请 应按照新版药典相关要求开展研究并提交申报资料 技术审评部门应按照新版药典相关要求开展审评 不符合要求者不予批准 自发布之日起 含当日 前已受理 技术审评部门尚未完成相关技术审评的注册申请 按照新版药典的相关要求开展审评 技术审评部门已完成相关技术审评的注