左西孟旦在心力衰竭中应用.ppt

正性肌力药物新进展左西孟旦注射液的临床应用 山东大学齐鲁医院张薇 主要内容 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014左西孟旦的作用机制左西孟旦的循证证据病例分享 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 心衰诊断和检查慢性心衰治疗急性心衰治疗心衰综合治疗和随访管理 急性心衰的流行病学 急性心衰处理流程 正性肌力药物的推荐 适应症和作用机制适用于低心排血流综合症 如伴有症状性低血压 85mmHg 或心搏量降低伴循环淤血患者 可缓解组织低灌注所致的症状 保证重要脏器血液供应 左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量 每搏输出量 降低肺动脉楔压 体循环阻力和肺循环阻力 其血流动力学反应可维持数日 左西孟旦亦可有效治疗慢性失代偿性心力衰竭 a类建议 B级证据 2008年ESC急性心衰指南建议 西溪湿地 主要内容 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014左西孟旦的作用机制左西孟旦的循证证据病例分享 左西孟旦 悦文 国外商品名 Simdax Ca2 增敏作用 增加心肌收缩力ATP敏感性K 通道开放作用 血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用 左西孟旦的作用机制 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 收缩蛋白 肌球蛋白和肌动蛋白调节蛋白 原肌球蛋白 Tm 和肌钙蛋白 Tnc 与钙离子结合 TnI 抑制肌动 肌球蛋白 TnT 起链接作用 正常心肌收缩和舒张的分子基础 肌球蛋白 肌动蛋白 原肌球蛋白 横桥 肌钙蛋白 肌球蛋白 肌动蛋白 肌钙蛋白 正常心肌兴奋 收缩偶联 洋地黄 受体激动剂磷酸二酯酶抑制剂 Ca2 内流增加的结局 Ca2 内流增加 增加死亡率 增加心肌耗氧 诱发恶性心律失常 影响心肌舒张 磷酸二酯酶抑制剂米力农 OPTIME CHF 试验 恶化慢性心衰患者静脉应用米力农前瞻性研究试验949例慢性心力衰竭急性加重患者接受米力农试验与安慰剂比较结果 米力农组新发生房颤 持续低血压 全因死亡率并无获益 米力农大于48小时的应用缺乏有效性和安全性证据 冠心病患者有可能增加中期死亡率米力农禁忌证为急性心肌梗死 主动脉瓣狭窄和肥厚型梗阻型心肌病 常见不良反应 低血压和室性心律失常 左西孟旦机制 Ca2 增敏作用 左西孟旦属 型钙增敏剂 直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C Tnc 的氨基酸氨基末端结合 增加Tnc与Ca2 复合物的构象稳定性 促进横桥与细肌丝的结合 增加心肌收缩力 当收缩期细胞内Ca2 浓度升高时 此药与cTnC结合 而当舒张期Ca2 浓度下降时 药物从cTnC上解离下来 即所谓 选择性收缩期Ca2 增敏作用 因此 其在增加心肌收缩力的同时不影响舒张功能增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2 浓度 因此 左西孟旦不引起因细胞内Ca2 超载导致的心律失常不需要增加细胞内Ca2 转运能 因而不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活 左西孟旦Ca2 增敏作用为Ca2 浓度依赖性 Ca2 增敏作用 增加心肌收缩力ATP敏感性K 通道开放作用 血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用 左西孟旦的作用机制 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 ATP敏感性钾通道分类 细胞膜上的KATP sarcolemmalKATPchannel sKATP 线粒体膜上的KATP mitochondrialKATP mitoKATP 血管平滑肌细胞膜KATP通道开放 K 外流 使膜电位低于 90mv 静息膜电位加大 呈超极化状态细胞膜超极化 电压依赖性钙通道 T型 难以激活 细胞外Ca2 内流减少同时又通过Na Ca2 交换机制促进细胞内Ca2 外流 增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2 增加最终使细胞内Ca2 浓度降低 致使血管平滑肌松弛 细胞膜上的KATP ControlledhypotensiondrugsQinBangyong2007 5 KATP其对微血管的扩张作用逐级增强 左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管 增加冠脉血流量 降低冠脉循环阻力 这是KATP左独特的作用硝酸酯类 小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶钙拮抗剂 微血管上缺乏L型钙通道 主要为T型钙通道 细胞膜上的KATP 左西孟旦对人冠状动脉 左室壁张力和心肌氧摄取的作用 研究方法 10例冠心病患者进行左 右心导管检查左西孟旦24ug kg10分钟内静脉注射定量冠脉造影基线和用药30分钟后检测冠脉血流 冠脉内多普勒导丝 血流动力学和超声心动图 MichaelsAD etal Circulation 2005 111 1504 1509 超声心动图指标改变 左室射血分数增加20 收缩期室壁应力减低48 MichaelsAD etal Circulation 2005 111 1504 1509 冠脉血流增加45 冠脉阻力减低36 冠脉内径增加10 11 对冠脉的影响 心肌氧摄取减低9 ATP敏感性钾通道分类 细胞膜上的KATP sarcolemmalKATPchannel sKATP 线粒体膜上的KATP mitochondrialKATP mitoKATP 心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡 线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用 左西孟旦可激活线粒体KATP通道 使线粒体内膜对K 通透性增加 线粒体上KATP电流增加 可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张 促进线粒体基质膨胀 线粒体基质膨胀可刺激电子转换 脂肪酸氧化及增加ATP的合成 从而改善细胞的氧化代谢 抵抗心肌缺血 再灌注损伤 左西孟旦可通过开放KATP通道 预防钙超载 稳定细胞膜和线粒体膜结构 减少氧自由基的产生 姜慧芳 连燕虹 方军 张永强 高春霖 吕国义 心脑血管病防治 2009年10月9卷5期 左西孟旦的作用 EuropeanHeartJournal 2006 27 1908 1920 双重机制 显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状 不影响细胞内Ca2 浓度不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量 开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管 减轻心脏的前后负荷 扩张微血管 降低冠脉循环阻力 增加冠脉血流量开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌 Ca2 浓度依赖性结合TnC增强心肌收缩 激活ATP敏感性K 通道扩张血管 保护心肌 三潭映月 主要内容 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014左西孟旦的作用机制左西孟旦的循证证据病例分享 PORTLAND 左西孟旦的临床研究 SURVIVE REVIVE 1REVIVE 2 RUSSLAN CASINO LIDO 国内研究 左西孟旦在欧美国家应用近十年 能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学 不增加死亡率 作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂 将成为心衰药物治疗中的一个重要选择 2002年 2002年 2005 2004 2007 2004年 2004年 LveoRep 2013 急性心衰治疗的目标 改善症状稳定血液动力学状况 提高生活质量提高生存率 赢得治疗时机让医生做出更充分的准备和综合性治疗方案 LIDO研究设计 研究人群随机 双盲 平行组对照研究 203例严重低排心衰患者 LVEF 0 35 心指数15mmHg 随机分为左西孟旦组 n 103 和多巴酚丁胺组 n 100 用药方法左西孟旦 24 g kg 10min静推 0 1 g kg min24小时 多巴酚丁胺 5 10 g kg min持续静点研究终点一级终点 24小时血流动力学改善 主要指标为心排量 30 肺楔压降低 25 Lancet2002 360 196 202 28 15 血流动力学达标率达标率 0 5 10 15 20 25 30 左西孟旦组 n 103 多巴酚丁胺组 n 100 Lancet2002 360 196 202 左西孟旦组24h血流动力学达标率显著高于多巴酚丁胺组 P 0 022 血流动力学达标率 CO增加 30 和PCWP降低 25 LIDO研究结果 Lancet2002 360 196 202 用药6个月后左西孟旦组死亡率显著低于多巴酚丁胺组 20 25 30 35 40 左西孟旦组 n 103 多巴酚丁胺组 n 100 降低31 58 26 38 患者死亡率 P 0 029 LIDO研究结果 LIDO研究 安全性良好 Lancet2002 360 196 202 7 13 0 2 4 6 8 10 12 14 心绞痛 胸痛和心梗 心律失常 0 4 事件发生例数 人 左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组 2008 2010 左西孟旦改善心衰患者血流动力学 左西孟旦缩短心衰患者住院天数 左西孟旦与对照组比较降低心肌梗死发生率 左西孟旦改善远期预后 2012 45项研究 5480例患者 入组人群 左西孟旦 对照 左西孟旦组死亡率下降20 外科 左西孟旦组死亡率下降48 5 8 vs12 9 内科 左西孟旦组死亡率下降33 20 vs25 6 17项研究729例患者 2011 左西孟旦vs对照 组显著减低择期和急症搭桥死亡率 左西孟旦vs多巴胺 磷酸二酯酶抑制剂 安慰剂 心指数 vs多巴胺 vs安慰剂 vs磷酸二酯酶抑制剂 左西孟旦vs对照对肌钙蛋白的影响 左西孟旦vs对照对术后新发房颤的影响 左西孟旦vs对照对ICU观察时间的影响 围术期左西孟旦 器官保护的新途径 增加心输出量 每搏输出量 和射血分数 改善患者症状和神经内分泌 降低BNP等 降低肺动脉楔压 体循环阻力和肺循环阻力 其血流动力学反应可维持数日不增加死亡率 有可能改善患者的预后对于围手术期左室功能不全患者应用左西孟旦能够改善心功能 改善血流动力学 减少儿茶酚胺类药物使用量 机械性循环支持需要 减少病危护理时间 改善患者的预后 左西孟旦用于急性心衰小结 主要内容 病例分享 病例分享 现病史 林XX 女 80岁 因 活动后胸闷 憋喘4天 加重伴心前区疼痛1天 于2011年11月3日来我院门诊就诊患者4天前活动后出现胸闷 憋喘 休息后可缓解 未特殊处理 1天前自觉症状加重 步行100米即出现憋喘 伴心前区疼痛 向左肩部和背部放射 休息10min后可缓解 为进一步治疗 来我院门诊就诊 做ECG示III AVB V3 6导联ST段下移0 3 0 5mV 门诊以 急性冠脉综合征 收入院 既往史 查体 既往有早搏史40年 未系统治疗 有高血压史30年余 服用波依定 代文治疗 血压控制欠佳 最高达200 110mmHg 糖尿病史8年 服用迪化唐锭 血糖控制7mM左右 无吸烟和饮酒史 无冠心病家族史 父母死于肺结核查体 BP169 77mmHg 颈静脉无充盈 双肺呼吸音粗 右肺底可闻及少许湿性啰音 心率58次 分 律不整 心尖可闻及3 6收缩期吹风样杂音 双下肢无浮肿 心电图显示 III AVB V3 6导联ST段下移0 1 0 4mV 实验室检查 2011 11 3 11 4 CK MB5 30ng mLCTNI4 47ng mL 初步诊断 急性冠脉综合征非ST段抬高型心肌梗死 前壁 III 房室传导阻滞心功能II级 Killip分级 高血压 3级极高危 2型糖尿病 治疗经过 异乐定50mgqd可定5mgqn心宝2粒bid代文80mgqd波依定5mgqd4pm迪化唐锭250mgbid拜阿司匹林100mgqd 13天 2011 11 15 克赛0 4mlq12h 6天波立维75mgqd 7天 2011 11 15 静脉点滴环磷腺苷葡胺 佛迪 丹红等药物 治疗经过 2011 11 17 治疗经过 2011 11 17 治疗经过 2011 11 18 治疗经过 2011 11 18 CTNI50 60ng mL NT BNP25003ng mL 床旁超声 2011 11 18 UCG示 LA 45mm LV 48mm RA 46 40mm IVS 15mm PW 12mm 室间隔近心尖1 2 前壁近心尖部1 3 下壁近心尖部1 5无运动 MR 轻 中度 TR 轻度 肺动脉高压 轻度 LVEF 0 27双侧颈动脉粥样硬化斑块形成 治疗经过 2011 11 28 2011 11 24 2011 11 4 治疗体会 ACS非ST段抬高心肌梗死入院13天病情稳定后为行心脏起搏器安装术停用了抗血小板药物停药第三天早上5点出现急性左心衰 再次心肌梗死发生急性左心衰的当天我们静脉使用了左西孟坦 当天下午病人心衰症状明显好转 第四天心衰症状就完全消失患者存活至今 左西孟旦 不简单的正性肌力药 IntJCardiol 2011Jul23 Epubaheadofprint 通过Ca2 增敏作用增加心肌收缩力不增加胞内Ca2 浓度不易诱发恶性心律失常 可开放平滑肌细胞上KATP通道 扩张冠脉增加冠脉血流扩张周围血管 降低外周阻力扩张肺动脉降低肺动脉压力 可开放心肌细胞和线粒体上KATP通道 具有明显的心肌保护作用 悦文临床应用小结 急性失代偿心力衰竭心脏手术围术期右心功能不全和肺动脉高压心肌顿抑改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能 左西孟旦不良反应和禁忌症 常见不良反应头痛 低血压 低血钾 心动过速主要禁忌显著影响心室充盈或 和射血功能的严重阻塞性心脏疾病严重的肝 肾 肌酐清除率 30ml min 功能损伤的患者严重低血压和心动过速患者有尖端扭转型室速病史的患者 左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦的药代动力学左西孟旦与低血压急性心梗后多长时间可以使用 左西孟旦药代动力学特点 清除半衰期为1小时 但在体内经乙酰化后形成活性代谢产物OR 1896 OR 1855 与左西孟旦作用相似 活性代谢产物的半衰期大约是80h 因为有这种活性代谢产物 停止左西孟旦给药若干天后仍能保持良好的血流动力学效应建议的治疗时间为24小时 血液动力学效果可维持数天至一周 左西孟旦药代动力学特点 左西孟旦通过肝肾两条通路代谢 肾功能损伤可能会导致活性代谢物浓度增加 肝功能损伤可能导致活性代谢物暴露时间延长 从而引起更明显 更持久的血流动力学效应国内说明书 严重肾功能损伤 肌酐酸清除率 30ml min 患者和严重肝功能损伤患者禁止使用本品 注 肝功能损伤说明书没有给出限制数据 可以借鉴临床常用严重肝功能损伤标准如转氨酶大于标准3倍 左西孟旦 临床使用推荐 推荐剂量当收缩压 100mmHg时可给予负荷量6 12ug kg 大于10分钟静脉推注 以后维持量为0 05 0 2ug kg min 根据血压调节剂量 收缩压 100mmHg者无需负荷量 直接用维持剂量 以防止发生低血压 悦文使用举例 以70kg体重为例负荷剂量 10 g kg维持剂量 0 1 g kg min24小时用量 70 10 0 1 70 60 24 10780 g 10 78mg 规格 5ml 12 5mg 支 需用5 的葡萄糖水配置 患者一周期1支左右 左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦与心律失常左西孟旦与低血压急性心梗后多长时间可以使用 间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识 来自15个国家的30位专家 在复习和讨论了现有资料的基础上 对左西孟旦间断重复应用的患者 剂量和监测方法进行了推荐 2014 监测 Forsafetypurposes themonitoringofbloodpressure heartrate bodyweight serumsodiumandpotassiumlevels andserumcreatininelevelsisrecommendedwheni v levosimendanisadministered 为了安全起见 静脉用左西孟旦时应监测血压 心率 体重 血清钠和钾离子水平及血肌酐水平 监测 Ingeneral asystolicbloodpressureof85mmHgto100mmHgdoesnotruleouttreatmentwithrepetitiveuseoflevosimendan althoughthereshouldbeclosemonitoringaccordingtothepatientprofile Thevolemicstatusofthepatientmustbecarefullyevaluatedwheni v levosimendanisadministeredand inthecaseofhypovolemia fluidsubstitutionduringinfusionmightbeneeded Inthecaseofmoreseverehypotensionthedoseoflevosimendanmightneedtobetemporarilyreducedand oravasopressoradded e g noradrenaline Anintensediuresisasaresultoflevosimendantreatmentmightbeseeninsomepatients Theeliminationorreductionoftheregulardiureticonthedayoftreatmentshouldthusbeconsidered andadditionalfluidgivenasneeded 一般来讲 在严密监测血压状态下 血压在100 85mmHg可以使用左西孟旦静脉用左西孟旦应严格监测患者容量状态 低血压时 给药期间适当补液可能是需要的 在严重低血压时 需要暂时减低药物剂量 和 或应用升压药 如去甲肾上腺素 部分患者应用左西孟旦后会产生强烈的利尿作用 给药当天应补液 如果正在用呋塞米类利尿剂 用左西孟旦的当天可停用一次或减量 有助于避免血压突然下降和伴随的肾脏并发症推荐第一次使用左西孟旦应在医院内并监测血压和心率 PORTLAND研究 研究简介左西孟旦在美国上市后研究研究规模共入选15中心129例患者终点设计一级终点 24小时和5天的临床有效性和安全性二级终点 NYHA 尿排出量以及血肌酐 JCardiacFail2004 10 suppl 4 131 PORTLAND研究 一级终点 JCardicacFail2004 10 suppl 4 131 绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善 PORTLAND研究 二级终点 JCardiacFail2004 10 suppl 4 131 3 8 P 0 001 P 0 001 3 1 2 7 基线24小时5天 NYHA分级 左西孟旦降低患者NYHA 显著改善症状 PORTLAND研究 二级终点 基线24小时5天 尿排出量 L 24h P 0 001 P 0 001 1 48 2 51 1 95 左西孟旦增加患者尿排出量 减少循环容量 降低心脏负荷 JCardicacFail2004 10 suppl 4 131 PORTLAND研究 二级终点 15 51514 514 基线24小时5天 血肌酐水平 mg L 15 4 P 0 001 P 0 009 14 4 14 1 左西孟旦显著降低患者血肌酐水平 保护肾脏功能 JCardicacFail2004 10 suppl 4 131 左西孟旦与其他药物联用 联用多巴酚丁胺 联用 阻滞剂 联合用药 其它药物 与多巴酚丁胺联用 AmJCardiol 2004 94 1329 1332 联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗 右心室压力 肺动脉揳压 P 0 001 P 0 010 P 0 002 AmJCardiol 2004 94 1329 1332 与多巴酚丁胺联用 与 受体阻滞剂联用 n 69n 33n 67n 28左西孟旦多巴酚丁胺 P 0 01 n 69n 33n 67n 28左西孟旦多巴酚丁胺 左西孟旦 左西孟旦 阻滞剂 安慰剂 安慰剂 阻滞剂 Lancet2002 360 196 202 GuarracinoF etal Br J Anaesth 2010 104 3 388 389 左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦的药代动力学左西孟旦与低血压急性心梗后多长时间可以使用 新型钙增敏剂左西孟旦治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究 RUSSLAN研究 研究内容评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效 多中心随机 双盲 安慰剂对照研究研究分组540例患者随机分为左西孟旦组402例 4种不同剂量左西孟旦0 1 0 4 g kg min 安慰组102例研究终点一级终点 低血压或心肌缺血事件二级终点 心衰恶化死亡风险 全因死亡 14天死亡和回顾性分析180天死亡 EurHeartJ 2002 23 1422 1432 急性心肌梗死5日内 研究结果 左西孟旦降低24小时死亡和心衰恶化联合终点 研究结果 左西孟旦降低14天死亡率 安全性终点 所有治疗组心肌缺血和 或低血压的发生率相似 P 0 319 仅在最高剂量左西孟旦组肌缺血和 或低血压的发生频率增加 目的 评价左西孟旦治疗STEMIPCI术后合并心衰者的有效性和安全性是一项随机 双盲 安慰剂对照研究 61例ST抬高急性心肌梗死患者 急症PCI术后48小时之内发生急性左心衰 包括心源性休克 随机分为左西孟旦组 25小时内 和安慰剂组 一级终点为基线和用药5天后超声测量的室壁运动指数 室壁运动指数越高 意味着梗塞范围越广泛 结果 左西孟旦组1 94 0 20to1 66 0 31vs安慰剂组1 99 0 22to1 83 0 26 P 0 03 用药期间左西孟旦组低血压发生率明显高于安慰剂组 67 vs36 P 0 029 但用药结束时2血压和升压药的使用无差别 6周后NT proBNP水平 房颤和室性心律失常和心梗面积2组无显著差异 6个月是临床新发事件2组无显著差异 左西孟旦组1例死亡 安慰剂组4例死亡结论 在急性STEMIPCI术后合并心衰患者 左西孟旦改