JHZS-003 解读美国胸腔协会对抗结核病治疗产生肝毒性的.pdf

国外医药抗生素分册 2 0 0 7 年第 2 8 卷第 3 期 1 3 5 合 理 用药 解读美国胸腔协会对抗 结核病治疗产生肝毒性的最新指南 续一 冯婉 玉编译 中国医科大学附属第一医院临床药理教研室 沈阳 1 1 0 0 0 1 2 潜伏态 T B感染药物治疗引起的肝损伤 所有被推荐用于潜伏态结核感染 L T B I 治疗的 药物均有可能引起药物诱导性肝损伤 D I L 1 包括 异烟肼 推荐疗程 6 个月 最好 9 个月 利福平 4 个 月 或者异烟肼和利福平联用 4个月 此外 吡嗪酰胺与乙胺丁醇或氟喹诺酮联用的方案也被用于 多药耐药 结核病 MDR TB 的治疗 4 0 4 2 J 代谢 特异 质反应是导致大多数源自一线抗结核药物和氟喹诺酮 的 DI L l 发生的主要原因 2 1 异烟肼 2 1 1 药物代谢异烟肼 的绝大部分是通过 N 一乙 酰转移酶 2 N A T 2 的乙酰化作用从肝脏清除 乙酰 异烟肼主要被代谢成为单乙酰肼 MA H 和无毒的二 乙酰肼 以及少量的其他代谢产物L 4 3 l 个体间在血 浆消除半衰期 t 1 2 药物剂量和浓度的非依赖性方 面存在较大差异 那些 t 2 延长的个体是由于暴露于 药物的时间延长所致 N A T 2的遗传多态性与快速 慢速和中等速度的乙酰化表型有关联 4 3 4 5 J 微粒体 酶类 如细胞色素 P 4 5 0 2 E 1 通过 p h a s e 1 途径进一步 代谢异烟肼的中间代谢物 2 1 2 乙酰化速度 的影响 在快乙酰化者中 有 9 0 以上的药物以乙酰异烟肼的形式排出体外 而在 慢 乙酰化者 中 只有 6 7 的药物 以乙酰异烟肼 的形 式排出 并有较大百分 比的异烟肼 以原药形式 由尿液 排出 乙酰化速率对异烟肼诱导性肝毒性的影响是有 争议的 大多数关于该问题的研究所涉及的患者均接 受多药联用 T B治疗方案 而且采用的研究方法依赖 于乙酰化作用的表型分析 因此 所得结果可能不够 准确L 4 3 l 快 乙酰化者可能会 由于在定点血样采集过 程期 间展示 出延迟 的药物 吸收而被误 判为慢 乙酰化 者L 4 4 J 早期的研究提示 快乙酰化者发生肝损伤的 风险更大 因为其可产生更多的可被进一步代谢成为 其他毒性中间产物的乙酰异烟肼 4 3 4 6 4 7 然而 快 乙酰化者清除MA H的速度更快 而慢乙酰化者实际 上可能存在更多的积蓄性 MA H接触 曾有报道指 出 慢乙酰化者对异烟肼的敏感性增加l 2 也曾有研究证明 异烟肼肝毒性与乙酰化速率之 间缺乏相互关联 4 9 J 最近采用多聚酶链式反应法 P C R 进行 的 NA T一 2基 因分 型结果表 明 慢 乙酰化 者转氨酶升高至 3 倍于 U L N以上的频率较快乙酰化 者更高 2 6 1 1 0 前者的 峰值也比后 者的高 而且当再次给予异烟肼时 其转氨酶升高到 至少 3 倍于U L N水平的几率也比后者的大 这些发 现的显著意义还有待更深入研究 2 1 3 损伤机 制 MA H 的活性 代谢物很 可能通过 产生自由基对组织产生毒性 4 6 J 在给予异烟肼的大 鼠中 尽管谷胱苷肽还原酶的活性增加 但自由基清 除剂 即与谷胱苷肽有关联的巯基 以及抗氧化剂谷 胱苷肽过氧化物酶和过氧化氢酶 的活性均减小 在预治疗的大鼠中 抗氧化剂 N一乙酰基 一半胱氨 酸 一种谷胱苷肽合成过程的底物 对异烟肼诱导性肝 损伤有抑制作用 5 0 但尚不清楚其是否在人体中也 存在该作用 此外 异烟肼还存在其他的代谢机制 其代谢产物乙酰烟肼在微粒体酶类介导下以共价键与 肝脏大分子相结合 4 6 J 一项研究结果表明 具有同 型结合的细胞色素 P 4 5 0 2 E l c l c l 宿主基因多态性 的患者的细胞色素 P 4 5 0 2 E l 活性增加 发生肝毒性 的风险更大 特别是那些慢乙酰化者更是如此L 4 4 J 2 1 4 组织病理学 肝脏的非特异性变化类似于那 些无带坏死病毒性肝炎 大面积坏死发生率为严重病 例的 1 0 亚急性肝坏死的发生率为 3 0 L 5 2 J 2 1 5 药物相 互作 用 异烟肼 抑 制几种 细胞 色 素 P 4 5 0 2 E和 2 C酶 的活性 故可能会增 加其 他具 有肝 毒I生的药物在血浆中的浓度 如苯妥英和卡马西 平 5 3 5 5 利福平使服用异烟肼患者的代谢肝细胞 的 特异质反应增强 这或许是通过促进毒性异烟肼代谢 物的合成而实现的 6 2 1 6 肝适应 单独 给予异烟肼 的 L TB I患者 中 2 0 可 能 会 出 现轻 度 短 暂 无 症 状 的转 氨 酶 升 高 5 2 5 8 其中的大多数属于肝适应 1 6 5 8 2 1 7 肝毒性的临床表现某些个体可能发生肝毒 性后不表现出任何临床症状 而其他患者可能会出现 血清转氨酶浓度变化这种肝毒性临床症状 严重肝毒 性病例可能会表现出全身症状 而且这些症状可能会 持续数天到数周不等 病情较严重时 有 5 0 7 5 的患者会出现恶心 呕吐和腹痛 1 0 的患者会 出现发热症状 还有 5 的患者会出现皮疹 明显的 黄疸 黑尿和土色粪是病情恶化的晚期体征 凝血紊 维普资讯 1 3 6 Wo r l d N o t e s o n A n t i b i o t i c s 2 0 0 7 Vo 1 2 8 N o 3 乱 血白蛋白减少 低血糖预示危及生命的气血不 调 异烟肼诱导性肝毒性的消退通常需要数周时间 大多数患者在停药以后可得到完全恢复 5 2 J 2 1 8 肝毒性的总体发生率根据 2 0 世纪 6 o年代 起始应用异烟肼时的经验 异烟肼治疗组和安慰剂组 比较 2 组与治疗有关的不良反应发生率相似 但异 烟肼治疗组存在 胃肠道反应 5 9 J 肝炎发生率比较罕 见 在 2 O世纪 6 0年代末期 发现异烟肼可引起肝脏 转氨酶的无症状升高以及明显的肝炎临床症状L 5 在 1 9 7 0年 2 3 2 1位接受异烟肼治疗的美 国国会山的 工人中 有 1 9 位出现肝脏疾病的临床症状 其中 2 位死于并发症 6 0 美国公共卫生保健站 US P H S 对 1 4 0 0 0 位接受异烟肼治疗的个体的监测结果表明L 6 l l 明显的很可能是异烟肼治疗相关性肝炎的总体发生率 为 1 其中在一个城市所报道的 8 例药物相关性死 亡中 有 7 例与异烟肼治疗有关联 随后由国际抗结 核病联盟 I U A T 采用被动检出法进行的一项研究结 果显示 接受异烟肼治疗时间达 1 2 个月的患者的总 体肝炎发生率为 0 5 而安慰剂组患者的总体肝炎 发生率仅为 0 1 L 6 2 J 从 2 0 世纪 7 0 9 0 年代 与异烟肼治疗相关的入 院率从 0 5 降至 0 0 1 0 0 2 中位数 0 0 1 5 死亡率也由0 1 降至 0 0 0 3 3 8 3 9 6 0 6 1 这些下 降可能与对患者的仔细筛选 教育 以及对异烟肼引 起的不 良反应 的积极监测有关 6 3 J 一 项在华盛顿州西雅图国王郡进行的由 1 1 0 0 0 位 L T B I 患者参与的异烟肼治疗研究报告显示 在治 疗开始时 超过 UL N 5 倍以上的有症状转氨酶升高 发生率为 0 1 J 关于无症状个体的常规随访转 氨酶监测未在该诊所开展 故文章作者估计明显转氨 酶升高的发生率有可能升至较早 的研究所显示的水 平 即约 0 6 如果是针对正在接受异烟肼治疗而 并非那些治疗刚开始的患者 肝毒性的发生率有可能 会更高 该项研究证明 给患者提供有关不良反应的 相应教育和特别指导 并进行每月一次的临床观察 可使出现异烟肼相关性肝毒性的风险相对减小 随后 在对美国加利福尼亚州圣地亚哥的3 7 8 8 位 L T B I 患 者进行 的一项异烟肼治疗研究报告显示 在有症状个 体中转氨酶升高超过 U L N 3 倍的患者和无症状个体 中转 氨酶升高超过 U L N 5倍 的患者 的出现率为 0 3 6 5 I 1 9 9 6 2 0 0 3 年 在对美 国田纳西州孟菲 斯的3 3 7 7 位 L T B I 患者进行的异烟肼相关性肝毒性 的研究 中发现 在接受了异烟肼治疗的患者中有 0 5 6 患者的天冬氨酸转氨酶 A S T 升高至少 5 倍于 U L N水平 在该项研究中 分别在基线 治疗开始 后的 1 3和 6个月时对患者进行 A S T检测 每 1 9 位出现明显转氨酶升高的患者中只有一位表现出临床 症状 而每 1 9 位出现明显 A S T升高的患者中就有 7 位为长期嗜酒者 对该类患者必须进行生化监测 该 报道未提及对病毒性肝炎的监测情况 也未提到伴随 使用具有潜在肝毒性药物的情况L 6 6 J 最近报道的较小规模的异烟肼治疗 L T B I 的研究 结果表明 1 4 的患者接受治疗后转氨酶明显升 高 1 7 6 7 然而最近进行的大规模考查发现 出现转 氨酶明显升高的患者只占0 1 0 5 6 L 6 4 舶J 之所 以出现如此差异 可能是由于样本数量 患者筛选以 及引起肝毒性的潜在混杂原因所致 对小群体处于高 度异烟肼所致肝毒性风险的患者进行分析时 应该对 研究的限制范围及每项研究的方法学进行解释 2 1 9 肝毒性发生的时间 肝毒性通常出现在开始 见到超敏反应后的数周至数月 而并非数天至数周的 时间范围内 5 0 5 2 与经典的超敏反应不同 再次给 予异烟肼并不一定引起肝毒性 的迅速再现L 5 引 在 U S P H S的研究中 大约 6 0 的肝毒性出现于治疗的 头 3个月 而 8 0 出现在治疗的头 6个月 6 2 6 6 J 对异烟肼引起的肝毒性致使患者死亡的病例进行回顾 性考查后发现 从治疗起始到出现肝毒性症状的中位 数区间为 1 6周L 6 7 J 2 1 1 0 年龄影响大多数异烟肼相关性肝毒性与患 者的年龄有关联 对西雅图地区患者的研究显示 1 4 岁以下患者有症状的转氨酶升高发生率为 0 而 6 5 岁以上患者的发生率则为 0 2 8 64 J 对圣地亚哥地 区患者的研究表 明 年龄与肝毒性的发生有关 在 3 5 岁以上 含 3 5岁 的患者中 只有 1 5 出现肝毒 性 6 5 J 在 田纳西州进行的研究显示 年龄小于 3 5岁 的患 者 中 A S T 值 超过 UL N 5倍 的发 生率 为 0 4 4 而 大 于 4 9岁 年 龄 组 的 发 生 率 却 为 2 0 8 L 6 6 J 该差别有 明显的统 计学意义 对这些研 究进行比较后发现 在西雅图的研究中 受试人群的 年龄至少在 3 5岁 以上 而在 US P HS和田纳西州 的 研究中 3 5 岁以上 含 3 5 岁 的患者分别 占5 9 和 5 4 6 西雅图 2 2 2 8 和 田纳西州 1 8 4 4 研 究中该年龄组的患者数量相当 而在这些研究结果中 表现出来的差异是由于对肝毒性的界定 患者的筛选 以及排除引起肝毒性 的混杂原 因的能力不同所致 已 有报道指出 异烟肼相关性肝毒性的严重程度也与患 者的年龄有关 年龄超过 5 0岁 的患者的死亡率较 高 5 2 6 7 6 8 l 2 1 1 1 种族差异在 US P H S的研究中 居住在美 国的非裔男性发生D I L I 的风险低于白人男性 但在 各种族的女性之间没有差异 亚裔男性患异烟肼相关 性肝炎的几率几乎是白人男性的 2倍 黑人男性 的 维普资讯 国外医药抗生素分册 2 0 0 7年第 2 8卷第 3 期 1 3 7 1 4 倍 在西雅 图国王郡 的研究 中 在没有其他 明显 种族差异的情况下 并未显示出白人个体肝毒性发生 率更高的趋势 在田纳西州孟菲斯的研究中发现 种 族或人 口统计亚群与肝毒性之 间并不存在任何关 系 并未显示出任何与种族相一致的高发肝毒性 2 1 1 2 性别影响还没有明显的证据指出肝毒性的 发生与患者的性别差异有关 妊娠晚期 妊娠后 3个 月 的孕妇和产后头 3 个月的妇女出现肝炎的风险可 能较高 6 9 在 U S P H S的研究中 男性和女性患者 出现异烟肼相关性肝毒性的几率总体上没有差异L 6 在西雅图国王郡 的研究发现 6 4 J 女性患者并未较男 性患者显示出更高的出现异烟肼相关性肝毒性的趋 势 尽管二者严重肝毒性的发生率均相对较低 在孟 菲斯和圣地亚哥的研究中均发现 患者的性别与肝毒 性之 间无 明显的相关性 l 6 5 6 6 J 2 1 1 3 死亡率具有方法局限性的几项 回顾性研究 的考查结果表明 当女性发生异烟肼诱导性肝毒性 时 其 严 重 程 度 可 能 会 更 大 在 US P HS的研 究 中 6 1 J 1 3 8 3 8 位注册患者中有 8 位死亡 占接受异烟 肼治疗患者的 0 0 5 7 其中5 位为非裔美国女性 7 位来 自马里兰州的 B a lt im o r e 而其中多数死者具有 发生肝毒性的辅助因素 包括嗜酒或服用其他具有肝 毒性的药物 另一个辅助因素可能是死亡的集积性 在对死亡证 明书 的随后考查 中发现 在 Bal t i mo r e和 其周边地区 在进行该项研究期间的肝硬化相关性死 亡凸现l 7 0 J 在 U S P H S的研究中的死亡率为 0 0 1 4 即3 例 6 1对 1 9 7 0 1 9 9 2年期间大概和可能的异 烟肼诱导性肝炎病例 的回顾表明 开始治疗患者 的病 死率为 0 0 0 4 2 完成治疗 的患者 的病死率 为 0 0 0 7 L 6 该回顾包括了一些先前讨论过的死亡 率 在 6 2 位大概和可能死于异烟肼诱导性肝炎的患 者中 女性为 5 O位 8 1 非西班牙裔黑人或西班 牙人为 4 9 位 7 9 尽管大多数死者的年龄超过 3 5 岁 但仍有 3 1 的死者较年轻 这些是仅有的计算 数据 但其表明没有哪个年龄段的患者可逃避死亡的 风险 对死亡病例的另外一个回顾资料也表明 女性 死于异烟肼相关性肝炎的风险可能更大 6 8 J 2 1 1 4辅助 因素 在 US P HS的研究 中L 6 川 嗜酒 者发生异烟肼诱导性肝炎的几率是非嗜酒者的2 倍以 上 而且每 日 必饮酒者的肝炎发病率是非嗜酒者的4 倍之多 在某些情况下 转氨酶升高可能与长期饮酒 有关 已有文章报道 在用异烟肼治疗期间同时服用 其他具有肝毒性的药物 如扑热息痛L7 川 甲氨喋 呤 7 2 柳氮黄吡啶 7 2 卡马西平 7 3 以及其他药物 均有可能诱导肝毒性发生 2 1 1 5 HI V感染者 HI V感染 者出现异烟肼相关 性肝毒性的情况与非感染者相同 3 9 7 4 还没有关于 这二者之间的临床试验数据比较 2 1 1 6 乙型肝炎几乎没有相关研究侧重于感染了 乙型肝炎的 L T B I 患者发生异烟肼相关性肝毒性问 题 在美国费城进行的一项针对东南亚患者的小规模 研究显示 异烟肼诱导性肝毒性的发生率在慢性乙型 肝炎病毒携带者和非携带者之间没有差别 7 5 J 对美 国爱荷华州和伊利诺州的患有 L T B I 并接受异烟肼治 疗的越南移 民的研究结果显示 出了有 和无 乙肝 e 抗原 H B e A g 活动性乙肝病毒复制和与之有关的肝脏 炎症的一个标记 的乙肝病毒携带者之间的差别 2 1 位 I me A g阳性的患者 中的 3位 1 4 在服用异烟肼 时的转氨酶水平是 U L N的 5 倍以上 而其他 1 2 1 位 I me A g阴性患者 中没有一位患者 出现类似情况 即 I me A g阳性患者较阴性患者发生肝毒性的风险高出 近8 倍 7 6 J 尽管仍需要更多的数据证明 但这些研 究表明 活动性 并非潜伏期 肝炎可能是增加异烟肼 相关性肝毒性发生率的一个风险因素 2 1 1 7 丙型肝炎2 项研究显示 发生单纯异烟肼 诱导性肝毒性的危险程度与丙肝病毒感染无关 在马 里兰州 B a l t i m o r e 的 1 4 6 位正接受异烟肼治疗的 L T B I 患者中 9 5 为丙肝病毒感染者 其基线血清转氨酶 浓度是 UL N的 1 3 HI V感染者的 比例 为 2 5 L 7 对每月的血液检测结果进行分析后发现 有 3 2位患 者 2 2 的转氨酶浓度达到 U L N的 5 倍多 异常结 果与嗜酒有关 但与种族 年龄 慢性乙肝病毒感染 或 HI V感染无关 在丙肝患病率低的人 群 中 肝炎 发病率和中断异烟肼治疗 的比率分别为 1 0 2 2 和 0 1 1 O 在西班牙进行 的另一项研究发 现L 3 4 J 只有长期饮酒和高 6 岍浓度基线这 2个因素 各自与异烟肼诱导性肝毒性相关 丙肝病毒抗体 H C V 只在该研究的单变量分析中与肝毒性相关 2 1 1 8 提高的转氨酶基线 田纳西州 的回顾性研究 发现 A S T基线高于UL N时存在转氨酶超过 U L N 5 倍的风险 6 6 J 该结果与另外一项针对接受静脉注射 给药的患者的试验结果一致L 3 4 J 2 1 1 9 导致肝毒性的发生频率或严重程度增加的其 他因素异烟肼与利福平联用 营养不良 先前的异 烟肼相关性肝毒性以及在出现肝毒性症状后继续使用 异烟肼均会使异烟肼诱导性肝毒性 的严重程度增 5 4 1 2 2 利福平 利福平与利福喷汀相似 偶尔可对胆红素的吸收 产生剂量依赖性干扰 导致临床症状在治疗早期或曾 经患过肝脏疾病的某些个体中不明显L 7 8 龇 J 利福平 偶然也会引起肝细胞损伤和增强其他抗结核药物的肝 维普资讯 1 3 8 Wo r l dNo t e s o nA n t i b i o t i c s 2 0 0 7 Vo 1 2 8 No 3 毒性 8 2 8 3 在一项采用利福平和米诺环素联用治疗 普鲁斯病患者的研究中发现 利福平使 5 患者的 增加至少 2 5 0 I U几 l 在 2组患有原发性胆汁 性肝硬变的患者中 其转氨酶基线显著提高 由于服 用了利福平而引起临床症状显著的肝炎患者分别为 7 3 和 1 2 5 8 5 8 6 2 2 1 肝毒性的引发机制 利福平很可能通过抑制 胆汁盐输出泵来引起结合性血胆红素过多症 无症状 的胆红素升高也可能是由于利福平与胆红素之间的剂 量依赖性竞争 以使其从窦状膜中清除 或者是由于 阻止其在小管水平的分泌所致 2 7 8 7 9 极少有肝细胞损伤是由超敏反应所致 而间歇陛 大剂量可能是更常见的原N 7 8 J 有报道指出 超敏 反应的发生常伴随肾功能不全 溶血性贫血或流感样 综合征 8 8 8 9 2 2 2 药物相互作用 利福平活化肝细胞孕烷 x受 体 导致细胞色素类的诱导作用 利福平还可诱导其 他药物代谢所需的尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶和 P 一 糖蛋白的转运 9 0 9 2 很多通过上述酶以及其他肝 酶代谢的药物均会与利福平产生相互作用 包括华法 林 w a r f a r in 泼尼松 p r e d n i s o n e 洋地黄毒苷 d ig i t o x in 奎尼丁 q u in id in e 酮康 唑 k e t o c o n a z o l e 伊曲康唑 i t r a c o n a z o l e 普萘洛尔 p r o p r a n o lo 1 氯 贝丁酯 c lo fi b r a t e 黄脲类 s u lf o n y l u r e a s 苯妥英 P h e n y t o i n HI V蛋 白酶抑制剂和非核苷反转录酶 抑制剂 9 3 l 2 2 3 肝毒性的临床特 性胆汁郁积可能在不知不 觉中加剧 对利福平的特应性超敏反应表现为厌食 恶心 呕吐 抑郁 发热 轻度升高以及胆红 素升高 这些反应通常出现在开始治疗 的头一个 月 2 2 7 8 8 9 9 4 2 2 4总肝毒性 已发表 的与 T B相关 的 4项研究 皆对利福平单独用药治疗 L T B I 的疗效进行了评价 其中一项由H o n g K o n g C h e s t S e r v ic e 进行的研究结果 表明 在进行了肝酶分析随访的患者中 接受异烟肼 治疗方案的患者转氨酶升至 U L N以上的情况较只接 受利福平治疗的患者更普遍 而后者转氨酶高于 U L N的发生率为 7 7 1 7 2 L 8 3 J 利福平治疗组和安慰剂 组的血清 的几何平均数无显著差异 在第二项 研究 中 4 9 位患者 其中 2 0 曾饮酒 8 曾注射毒 品 在接受利福平治疗 6 个月后 无人发生有症状的 肝损伤 9 5 该试验未对无症状性转氨酶升高进行评 估 在接受利福平治疗的 1 5 7 位青少年患者中 有 4 位患者 2 5 的 升至至少 2倍于 U L N的水 平 其中一人因此而终止治疗l 9 6 J 一项在加拿大蒙 特利尔进行的异烟肼与利福平对比治疗 L T B I 的研究 结果显示 在完成了8 0 利福平治疗疗程的 5 3 位患 者中 无人出现明显的转氨酶升高l 8 2 J 在这些有限 的研究中所观察到的利福平引发肝毒性的低发生率有 待通过较大的前瞻陛研究加 以确认 2 3 异烟肼和利福平联用 一 项加拿大人进行的研究发现 间歇使用异烟肼 和利福平治疗的患者的肝炎发病率与接受异烟肼治疗 1 2 个月的病例对照组相似l 9 7 J 采用 Me t a 分析估算 异烟肼和利福平联用治疗方案的有症状肝炎发生率为 2 5 5 该测算包括 T B患者在内 该结果较单独使 用一种药物或其他药物时的肝炎发生率高L 9 8 J 参考文 献 3 9 A me r i c a n Th o r a c i c S o c i e t y C n t e r s f o r Di s e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n t i o n Ta r g e t e d t u b e r c u l i n t est i n g a n d t rea t me n t o f l a t e n t t u ber c u l o s i s i n f e c t io n J Am J R esp i r C r l t C a r e Me d 2 0 0 0 1 6 1 S 2 2 1 4 O Yo u n c s i a n A B R o c h a t T K e t t e r e r J P e t a1 H i g h h e p a t o t o x i c i t y o f p y r a z i n a mi d e a n d e t h a mb u t o l f o r t r e a t me n t o f l a t e n t t u b e r c u lo s i s J E u r R esp i r J 2 0 0 5 2 6 4 6 2 4 1 P a p ast a v r o s T D o l o v i c h L R Ho l b r mk A e t a1 A d v e r s e e d v e n t s a s s o c i a t e d wi t h p y r a z i n a mi d e and l e v o fl o x a c i n i n t h e t r e a t me n t o f l a t e n t m u l ti d r u g r esi s t a n t t u b e r c u l o s i s J CMAJ 2 0 0 2 1 6 7 1 3 1 4 2 R i d z on R Me a d o r J Ma x we l l R e t a1 A s y mp t o m a t i c h e p a ti ti s i n p od s o n s wh o r e c e i v e d a l t e r n a ti v e p r e v en ti v e t h e r a p y wi t h p y r a z i n a m i d e and o fl o x a c i n J C l i n I n f e c t Di s 1 9 9 7 2 4 1 2 6 4 4 3 H u a n gYS C h e mHD S uW J e t a1 P o l y mo r p h i s m o f t h e N a c e t y l t r a n s f e r ase 2 g en e a s a s u s c e p t i b i l i t y r i s k f a c t o r for anti t u b e r c u l o s i s d r u g i n d u c e d h e pat i t i s J H e patol o g y 2 0 0 2 3 5 8 8 3 4 4 Hu a n g Y S C h e m H D S u W J e t a1 C y t o c h r o me P 4 5 O 2 E1 g eno t y p e and t h e s u s c e p ti b i l i t y t o ant i t ub e r c u l o s i s d r u g i n d u c e d h e pati ti s J He p a t o l o g y 2 0 0 3 3 7 9 2 4 4 5 S mi t hCA Wa d b 1 i u sM G o u g hAC e t a1 A s i mp l i f i ed a s s a y for t h e a r y l a mi n e N a c e t y l t r a n s f e ms e 2 p 0 l y 1 n D r p Ks m v al i d a t ed b y p h eno t y p i n gw i t hi s o n i a z i d J J Med C r e n e t 1 9 9 7 3 4 7 5 8 4 6 Mi t c h e l l J R T h o r g e i r s s o n U P B l a c k M e t a1 I n c r e a s e d i n c i d enc e o f i s o n i a z i d h e pat i t is i n r a p i d a c e t y l a t o r s p o s s i b l e r e l a ti o nt oh y d r a z i n e me t a hol i t es J C l i nP h a r ma c o lT h e r 1 9 7 5 1 8 7 0 4 7 Ya ma mo t o T S u o u T H i r a y a ma C E 1 e v a t ed s g r u n l a mi n o t r a n s f e r ase i r i d u c e d b y i s o n i a z i d i n r e l a t i o n幻 i s o n i a z i d a c e t y l a t o r p h e n o t y p e J He pat o l o g y 1 9 8 6 6 2 9 5 4 8 Dic k i n s o n D S B a i l e y W C Hi r s e h o w i t z B I e t a1 R i s k f a c t o r s for i s o n i a z i d I NH i n d u c e d l i v e r d y s f u n c t i o n J 维普资讯 国外医药抗生素分册 2 0 0 7年第 2 8卷第 3期 1 3 9 J Cl i n Ga s t r o e n t e r o l 1 9 8 1 3 2 7 1 4 9 Gu r u mu r t h y P Kr i s h n a mu r t h y M S N a z a r e t h O e t a1 L a c k o f r e l a ti o n s h i p b e t we e n h e p a t i c t o x i c i t y a n d a c e t y l a t o r p h e n o t y p e i n t h r e e t h o u s a n d S out h I n d i a n pat i e n t s d u r i n g t r e a t me n t w i t h i s o n i a z i d f o r t u b e r c u l o s i s J A m R e v Re s p i r Di s 1 9 8 4 1 2 9 5 8 5 0 A t t r i S R a n a S V Va i p h i e K e t a1 P r o t e c t i v e e ff e c t o f N a c e t y l c y s t e i n e i n i s o n i a z i d i n d u c e d h e pat i c i n d u c ed h e pat i c i n j u r yi n g r o win gmr s J I n d i an J E x pB i o l 2 0 0 1 3 9 4 3 6 5 1 S odh i C P Ra n a S V Me h t a S K e t a1 S t u d y o f o x i d a ti v e s t r e s s i n i s o n i a z i d i n d u c ed h e pati c inju r y i n y o u n g mr s wit h and wit h o u t p r o t e i n e n e r g y ma l n u t r i ti o n J J Bi o e h e m To x i c o l 1 9 9 6 1 1 1 3 9 5 2 Mi t c h e U J R Z i mme r ma n H J I s h a k K G e t a1 I s o n i a z i d l i v e r i n j u r y c li n i c a l s p e c t r u m pat h o l o g y and p r o b a b l e p a t hog e n e s is J An n I n t e t n Me d 1 9 7 6 8 4 1 8 1 5 3 D e s t a Z S ouk hov a N V F l o e k h a r t D A I n h i b i ti o n o f c y t o c h r o me P 4 5 0 C Y P 4 5 0 i s o f o r m s b y i s o n i a z i d p o t e n t i n h i b i t i o n 0 f C YP 2 C 1 9 and C YP 3 A J A n t i mi c mb ag e n ts C h e mo t h e r 2 0 0 1 4 5 3 8 2 5 4 T ana k a E Te r a d a M Mi s a w a S C y t o e h r o me P 4 5 0 2 E1 i t s c l i n i c a l and t o x i c o l o g i c a l rol e J J C l i n P h a r m T h e r 2 0 0 0 2 5 1 6 5 5 5 O S h e a D Ki m R B Wi l k i n d o n G R Mo d u l a ti o n o f C YP2 EI a c t i v i t y b y i s o n i a z i d i n r a p i d and s l o w N a c e t y l a t o m J B r J C h n P h a n n a c o l 1 9 9 7 4 3 9 9 2 5 6 D i c k i n R o n D B a i l e y W Hi mc h o w i t z B Th e e ff e c t o f a c e t y l a ti o n s t a t u s o n i s o n i a z i d I NH h e pati ti s J A m Re v Re s p i r Dis 1 9 7 7 1 1 5 3 9 5 5 7 S a r ma G R I m ma n u e l C Ka i l a s a m S e t a1 R i f a mp i n i n d u c ed r e l e a s e o f h y d r a z i n e f r o m i s o n i a z i d a p o s s i b l e c a u s e o f h e pa ti ti s d u r i n g t r e a t men t o f t u b e r c u l o s i s wi t h r e g i me n s c o n t a i n i ng i s o n i a z i dand r i f a mp i n J A mR e vR e s p i r Dis 1 9 8 6 1 3 3 1 0 7 2 5 8 S c h a r e r L S mi t h J P S e r u m n a n s l 1 a s e e l e v a ti o ns and o t h e r h e pa ti c a b n o r ma l i t i e s i n pat i en ts r e c e i ving i s o n i a z i d J A n n I n t e r nMed 1 9 6 9 7 1 1 1 1 3 5 9 F e r e b e eS Mo u n t F T u b e r c u l o s i s mo r b i d i t y i n a c o n t r o l l ed t r i a l o f t h e p rop h y l a c ti c L I S a o f i s o n i a z i d a mo ng ho u s e h o l d c o n t a t l s J Am R e v Resp i r Dis 1 9 6 2 8 5 4 9 0 6 0 G a r i b a l d i R Dr u s i n R F e x e b e e S e t a 1 I s o n i a z i d a s s o c i a t ed h e pat i ti s r e por t o f an o u t b r e a k J Am R e v Resp i r Dis 1 9 7 2 1 0 6 3 5 7 2 6 1 K o p a n o f f D E S n i d e r D C a r a s G I s o n i a z i d r e l a t ed h e p a t i t i s a U S P u b l i c He a l t h r vic e c o o p e r a t i v e s u r v e i l l an c e s t u d y J AmR e v Resp i r Dis 1 9 7 9 1 1 7 9 9 1 6 2 I n t e r n a t i o n a l Un i o n A g a i nst T u b e r c u l o s i s C o m mi t t ee o n P r o p h y l a x i s Ef fi c a c y o f v a r i o u s d u r a ti o ns o f i s o n i a z i d p r e v e n t i v e t h e r a p y f o r t u b e r c u l o s i s f l y e y e a r s o f f o l l o w u p i n t h e I uA T t r i al J B u U wlo r l d H e a l t h O r g an 1 9 8 2 6 0 5 5 5 6 3 C e n t e r s f o r Dis e a s e C o n t r o l and P r e v enti o n Am e r i can Th o r a c i c S o c i e t y Up d a t e a d v e r s e e v en t d a t aand r e vis e dAme r i c a nThomdcS o c i e t y C DC r e c o mmend a t i o ns a g a i nst t h eu s e o f r i f a mp i nandp y r a z i n a r n i d ef o rt r e a t ment o f l a t en t t u b e r c u l o d s i r ff e c t io n t ed S tat es 2 0 0 3 J MMwR Mo r b Mo r t a l W YRe p 2 0 0 3 5 2 7 3 5 6 4 N o l an C M G o l d ber g S B us k i ns H e pat o t o x i d t y a s m d a t ed wit h i s o n i a z id p r e v e n ti v e the r a p y a 7 y e a r s u r v e y a p u b l i c h e a l tht u b e r c u l osis c l in i c J J A MA 1 9 9 9 2 8 1 1 0 1 4 6 5 L d3 u e P A I V l ose r K S I s mi a z i d a n d r i f a mp i n r e s i s t a n t t u b e r c u lo s i s i n S a n Di e g o C o u n t y C a 1 i f o mia Un i t ed S tat es 1 9 9 3 2 0 0 2 J I n t T u b e r c L u n gD is 2 0 0 5 9 5 0 1 6 6 F o u n t a i nFF T o U e y E C h 锄 n CR e t a1 I s c i a z i d h e p a t o t o x i d ty a s s o c i a t ed w i th t r catu n t o f l a t ent tuber c u l osi s i n f e c fi c a 7 y e a r e v a l u a ti m a p u b li c h e a l th tub e r c u l o s i s di n i c J C h es t 2 0 0 5 1 2 8 1 1 6 6 7 Mi U a r d P S V C d ms k y T R e a d e C h r i s t o p h e r S e t a1 I mn i a z i d r e l a t e d f a t a l h e pati t J w J Med 1 9 9 6 1 64 4 8 6 6 8 S t ri d e r D E C a m s G I s o n i a z i d a s m c i a t e d h e p a ti ti s d eat h s a r e v i e w of a v a i l a b l e i n f o r r mt i c n J Am R e v R e s p ir D i S 1 9 9 2 1 4 5 4 9 4 6 9 F r a n k s A B i n ld 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