结核分枝杆菌耐药状况的研究.pdf

中南大学 硕士学位论文 结核分枝杆菌耐药状况的研究 姓名 孙艳 申请学位级别 硕士 专业 公共卫生 指导教师 黄民主 曾正国 20070501 摘要 目的 了解结核分枝杆菌的药敏情况 探讨结核分枝杆菌耐药性 的影响因素 为临床合理用药提供依据 方法 收集2 0 0 6 年1 月至2 0 0 6 年1 2 月入住长沙市某三级医院 的所有住院肺结核病人中痰结核分枝杆菌培养阳性 且用改良罗氏酸 性培养基按绝对浓度法对结核菌株经P N B T C H 鉴别分型后的结核 分枝杆菌痰标本3 2 2 份 作为药物敏感试验对象 进行药敏试验 资 料用S P S S l 3 0 统计软件进行统计分析 结果 3 2 2 份结核分枝杆菌痰标本中 有2 6 4 份来自初治肺结核 病人 5 8 份来自复治肺结核病人 初治结核病人痰标本对利福平 连霉素 异烟肼 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 利福喷丁 卡那霉素 丙硫 异烟胺 氧氟沙星 对氨基水杨酸 左氧氟沙星等1 1 种常用抗结核 药物的耐药率分别为1 2 8 8 2 0 4 5 1 8 9 4 6 0 6 5 6 8 9 8 5 1 0 6 1 7 5 8 5 6 8 5 3 0 O 3 8 排在前3 位的分别是连霉 素 异烟肼与利福平 复治结核病人痰标本对以上1 1 种常用抗结核 药的耐药率分别为5 1 7 2 3 4 4 8 4 3 1 0 2 5 8 6 2 0 6 9 4 3 1 0 1 2 0 7 2 0 6 9 1 2 0 7 1 0 3 4 1 7 2 排在前3 位的分别是利 福平 异烟肼与利福喷丁 经 检验 在利福平 P o 0 0 1 连霉素 P 0 0 5 异烟肼 P 0 0 0 1 乙胺丁醇 P 0 0 0 1 吡嗪酰胺 P 0 0 0 1 利福喷丁 P 0 0 0 1 丙硫异烟胺 P O 0 1 等7 种药 物敏感试验中 初治与复治结核分枝杆菌痰标本的耐药率差异有统计 学意义 初治病人痰标本的多耐率为5 6 8 复治病人痰标本的多耐 率为3 7 9 3 二者经 检验 其多耐率差异有统计学意义 同时 经四格表配对 检验 除左氧氟沙星外 上述1 1 种抗结核药物 在 高浓度与低浓度情况下 其耐药率的差异均有统计学意义 结论 目前各种抗结核药物均有一定的耐药率 本次研究结果表 明常用抗结核药物中耐药率排序前三位的分别是异烟肼 连霉素与利 福平 利福平 连霉素 异烟肼 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 利福喷丁 丙硫异烟胺等7 种药物的复治耐药率均高于初治耐药率 各种常用抗 结核药物在高浓度下的耐药率均低于低浓度下的耐药率 常规结核菌 培养及结核药敏试验 可以科学 合理 有效地指导临床用药 对于 治疗结核病 控制结核病的传播具有重要的流行病学意义 关键词 肺结核 结核分枝杆菌 耐药性 药敏试验 浓度 A b s t r a c t P u r p o s e T o L S S e S St h ed r u gs u s c e p t i b i l i t y f o rM y c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s d i s c u s s f a c t o r s i n f l u e n c i n gd r u g r e s i s t a n c et o M y c o b a c t e r i u mt u b e r c u l o s i s a n dp r o v i d ee v i d e n c ef o rar e a s o n a b l ed r u g s e l e c t i o ni nc l i n i c a ln s e M e t h o d s 3 2 2 s p u t u ms p e c i m e n s p o s i t i v e f o rM y c o b a c t e f i u m t u b e r c u l o s i si nc u l t u r e w e r ec o l l e c t e df r o ma l l i n p a t i e n tc a s e so f t u b e r c u l o s i sf r o mJ a n u a r yt oD e c e m b e r2 0 0 6i nat h i r d r e f e r r a lh o s p i t a lo f C h a n g s h a C u l t u r e dM y c o b a c t e r i u mt u b e r c u l o s i sb a c i l l iw e r et y p e db y P N Ba n dT C H u s i n ga b s o l u t ec o n c e n t r a t i o ni nm o d i f i e da c i d f a s tm e d i a a n dw e r eu s e df o rt e s t i n gd r u gs u s c e p t i b i l i t y D a t aw e r ea n a l y z e db y S P S S l 3 0s t a t i s t i c a ls o f t w a r e R e s u l t s A m o n g3 2 2s p u t m ns a m p l e sc o n t a i n i n gM y c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s 2 6 4w e r ef r o mp a t i e n t so fp r i m a r yt u b e r c u l o s i s w h i l e5 8 f r o mp a t i e n t so fr e c u r r e n tt u b e r c u l o s i s I nt h ef o r m e rg r o u p t h er a t eo f d r u g r e s i s t a n c et oe l e v e nc o m m o na n t i t u b e r c u l o s i sm e d i c a t i o n s i n c h d i n gr i f a m p i n s t r e p t o m y c i n i s o n i a z i d e t h a m b u t o l p y r a z i n a m i d e r i f a p e n t i n e k a n a m y c i n p r o t h i o n a m i d e o f l o x a c i n p a r a a m i n o s a l i c y l i c a c i d a n dl e v o f l o x a c i nW a s1 2 8 8 2 0 4 5 1 8 9 4 6 0 6 5 6 8 9 8 5 1 0 6 1 7 5 8 5 6 8 5 3 0 a n d0 3 8 r e s p e c t i v e l y w i t h s t r e p t o m y c i n i s o n i a z i da n dr i f a m p i nb e i n gt h et o pt h r e eo ft h em o s t r l l r e s i s t i b l ed r u g s I nt h el a t t e r g r o u p t h er a t eo fr e s i s t a n c et oe l e v e n a f o r e m e n t i o n e dd r u g sw a s5 1 7 2 3 4 4 8 4 3 1 0 2 5 8 6 2 0 6 9 4 3 1 0 1 2 0 7 2 0 6 9 1 2 0 7 1 0 3 4 a n d1 7 2 r e s p e c t i v e l y w i t hr i f a m p i n i s o n i a z i da n dr i f a p e n t i n e b e i n gt h et 叩t h r e ed r u g s C o m p a r i n gs p u t u ms a m p l e sf r o mp r i m a r yv e r s u sr e c u r r e n tt u b e r c u l o s i s e v a l u a t e db ytt e s t t h e r eW a sas t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n td i f f e r e n c ei nt h e f r e q u e n c yo fd r u gr e s i s t a n c et os e v e nt e s t e dd r u g sl i s t e da sf o l l o w s r i f a m p i n P o 0 0 1 s t r e p t o m y c i n p 0 0 5 i s o n i a z i d p o 0 0 1 e t h a m b u t o l P 0 0 0 1 p y r a z i n a m i d e P O 0 0 1 r i f a p e n t i n e P o 0 0 1 a n dp r o t h i o n a m i d e P 0 0 1 T h er a t eo f m u l t i d r u gr e s i s t a n c ei np r i m a r y t u b e r c u l o s i sa n dr e c u r r e n tt u b e r c u l o s i sW a s5 6 8 a n d 3 7 9 3 r e s p e c t i v e l y s u c had i f f e r e n c eW a ss t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n tb yx2t e s t F u r t h e r m o r e b yf o u r s q u a r ep a i r t e s t w i t ht h ee x c e p t i o no fl e v o f l o x a c i n t h er a t eo fr e s i s t a n c eo fe l e v e na f o r e m e n t i o n e dd r u g sw a ss i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n ta th i g hv e r s u sl o wc o n c e n t r a t i o n C o n c l u s i o n s C u r r e n t l y t h ep r o b l e mo fd r u gr e s i s t a n c ew a sn o t e di n a l la n t i t u b e r e u l o s i sm e d i c a t i o n st o v a r i o u s d e g r e e s T h i ss t u d y d e m o n s t r a t e dt h a tt h et o pt h r e eh i g h l y r e s i s t e dd r u g sw e r ei s o n i a z i d s t r e p t o m y c i na n dr i f a m p i n S e v e nd r u g si n c l u d i n gr i f a m p i n P O 0 0 1 s t r e p t o m y c i n P O 0 5 i s o n i a z i d P O 0 0 1 e t h a m b u t o l P 0 0 0 1 p y r a z i n a m i d e P 0 0 0 1 r i f a p e n t i n e P O 0 0 1 a n dp r o t h i o n a m i d eh a d m o r er e s i s t a n c ew h e nu s e df o r r e c u r r e n tt u b e r c u l o s i st h a n p r i m a r y t u b e r c u l o s i s A I la n t i t u b e r c u l o s i sm e d i c a t i o n sw e r el C S Sr e s i s t a n tw h e n u s e da th i g h e rc o n c e n t r a t i o n s R o u t i n em y c o b a c t e r i a lc u l t u r ea n dd r u g s u s c e p t i b i l i t yt e s tw e r eh e l p f u li ns e l e c t i n ga n t i t u b e r c u l o s i sd r u g si na s c i e n t i f i c r e a s o n a b l e a n de f f e c t i v em a n n e r S u c ht e s t sa l s oh a d e p i d e m i o l o g i c a ls i g n i f i c a n c ef o rm a n a g i n gt u b e r c u l o s i sa sw e l la sf o r c o n t r o l l i n gs p r e a do f t u b e r c u l o s i s K e r w o r d s t u b e r c u l o s i s M y c o b a c t e r i u mt u b e r c u l o s i s d r u g r e s i s t a n c e d r u gs u s c e p t i b i l i t yt e s t c o n c e n t r a t i o n V 原创性声明 本人声明 所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果 尽我所知 除了论文中特别加以标注和致谢的 地方外 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果 也不包 含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料 与我共 同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明 作者签名 关于学位论文使用授权说明 本人了解中南大学有关保留 使用学位论文的规定 即 学校有 权保留学位论文 允许学位论文被查阅和借阅 学校可以公布学位论 文的全部或部分内容 可以采用复印 缩印或其他手段保留学位论文 学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文 作者签名 五拶导师签名 考砬日期 呼上月丝日 中南大学硕士学位论文 第一章前言 第一章前言 肺结核是一种慢性细菌性感染 是由空气传播和结核杆菌引起 是严重危害 人民身体健康的疾病之一 估计每年有八百万肺结核新病例 全世界每年有3 4 百万人死于结核 l J 就全球而言 结核病例以每年2 的速度增长 有3 2 的世 界人口即1 8 6 亿人被感染 我国结核病疫情非常严重 为全球结核病高负担国 家之一隅3 习 现有结核病患者4 5 1 万 其中菌阳的有2 0 0 万 耐药结核病占 2 7 8 M D R T B 为1 0 7 6 其流行的特点是高感染率 高患病率 高死亡率 和高耐药率 故选择敏感的抗结核药物和合理的化疗方案对结核病的控制具有特 殊的意义 近年来由于耐药结核病及耐多药结核病 M D RT B 的不断出现 新 的有效的抗结核病药物研制相对滞后 使得M D RT B 的治疗成为一大难题 而 治疗不当的病人就成为慢性携带者 并且成为把病原菌向家庭成员及社区传播的 门户 加上人口的流动性大 个人防范意识差 使结核病的发病率有上升的趋势 结核病的治疗控制及预防已面临新的挑战 结核分枝杆菌耐药是指原来对于抗结核药物敏感的结核分枝杆菌变得不敏 感或产生了耐药性 它是结核病防治工作中遇到的一个棘手和重要的问题 随着 人们对结核病的认识不断提高 结核病在治疗过程中遇到的新问题和新挑战也越 来越多 结核菌耐药菌株越来越强和多耐结核菌的不断增多 成为结核病防治工 作中的重点和难点 结核病人一旦产生耐药 将大大增加再治疗的难度 其病程 长 易转为慢性传染源 长期排菌会感染更多人 治疗耐药结核病费用昂贵 有 研究表明社会疾病经济总负担耐药患者治疗为1 4 6 5 5 3 0 元 敏感患者为5 7 4 0 6 8 元 耐药者是敏感者的2 6 倍 日 如不及时设法制止结核分枝杆菌耐药这一趋势 结核菌耐药病人将会面临无药可治的局面 比癌症更可怕 也给社会带来不安定 的因素 会在群众中产生恐慌心理 结核分枝杆菌耐药性的种类从临床上看 可 以分为两类 即 初始耐药 指难以确认其用药史和已知用药时间少于1 个月以 及完全未接触过药物的结核病人 分离株显示与敏感株不同的敏感性者 与继发 耐药 指在治疗中由药物选择而出现的耐药性突变菌群占优势 使得原来敏感菌 群为产生耐药菌群优势取代的现象 又称获得性耐药 随着全球结核病疫情的 回升 近l O 多年来一些发达国家和发展中国家结核病耐药性病例急剧增多 据 估计全球已有5 0 0 0 万人受耐药结核菌感染 耐药率为2 0 0 0 5 0 耐多药率为 5 2 1 P 且约有2 3 的结核病人处于发生耐多药的危险之中唧 全球每年新增 M D R T B 病人9 0 0 万例 死亡2 0 0 万例 l 哪 高耐药率和多耐药菌株的不断扩散 正日益成为全球结核病控制中的一个重大问题 我国是结核病疫情和耐药情况都 中南大学硕士学位论文第一章前言 相当严重的国家 是全球2 2 个结核病高负担国家之一 耐药性结核病特别是耐 多药结核病是造成我国结核病疫情控制不利 导致结核病疫情回升的众多原因之 1 l 2 0 0 0 年全国第四次结核病流行病学调查结果显示 总耐药率为2 7 8 初始耐药率为1 8 6 获得性耐药率4 6 5 7 1 初始耐药率的高低可反映结核病 控制工作的效能 获得性耐药率往往反映既往治疗不当 或者方案不合理或管理 欠缺 高耐药率提示各地肺结核病人在治疗中 不规则化疗状况十分严重 这对 于全国结核病控制工作影响很大 关于结核分枝杆菌耐药的原因 主要考虑有以 下几种 医源性因素 主要包括化疗方案不合理 医师责任心不强 化疗管理 不善或缺乏管理等 患者自身因素 主要指患者依从性差 社会因素 主要 包括患者经济困难 结核病防治经费短缺 就医条件较差 社会宣传不够而导致 防治意识不强 其他因素 主要包括抗结核药品供应不足 结核病防治人员力 量不够 艾滋病的影响等 目前我国报道的耐多药肺结核患者的治愈率仅为5 6 1 1 2 1 而对于耐药 耐 多药结核病的治疗 选用敏感药物是治疗成功的关键 制定正确 合理化疗方案 应以药敏试验结果为指导 为此 我们对异烟肼 H 利福平 R 乙胺丁醇 E 吡嗪酰胺 z 利福喷丁 L 链霉素 S 卡那霉素 K M 丙硫异 烟胺 1 H 对氨基水杨酸 P A s 氧氟沙星 O F L 左旋氧氟沙星 L V 等1 1 种药物对结核分枝杆菌临床分离菌株进行药敏试验分析 以指导临床合理 用药 并为有效控制M D R T B 的发展提供科学依据 2 中南大学硕士学位论文 第二章对象与方法 2 1 对象的确定 第二章对象与方法 2 1 1 研究对象的来源 研究对象均来源于2 0 0 6 年1 月至1 2 月长沙市某三级医院住院结核病人共 3 2 2 例 2 1 2 研究对象的选择标准 长沙市某三级医院住院结核病人中痰结核分枝杆菌培养阳性的 作为药物敏 感试验对象 2 2 研究方法 2 2 1 标本采集方法 用无菌杯留取住院结核病人2 4 h 痰液做标本 应用B A C T E CM G T T 9 6 0 液体 培养基培养 阳性平均4 l l d 生长 最长4 2 d 阴性4 2 d 报告 结果阳性 即 有结核分枝杆菌生长 且患者未出院并同意做结核药敏试验的结核菌株作为药敏 实验标本 2 2 2 实验室检测方法 按全国结核病诊断细菌学检验规程进行药物敏感性测定 1 3 1 药敏试验均使 用标准株H 3 7 R V 作对照 药敏试验采用W H O U A T L D 耐药监测指定的比例法 将上述实验标本经比浊稀释后分别取0 1 m l 接种至含药和不含药的培养基上进行 1 1 种抗结核药物 异烟肼 利福平 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 衬福喷丁 链霉素 卡那霉素 丙硫异烟胺 对氨基水杨酸 氧氟沙星 左旋氧氟沙星 的耐药性测 试 耐药判断标准 含药培养基上菌落数 对照不含药培养基上菌落数 l 为耐 药 至少对H R 2 种以上药物耐药时为耐多药 1 4 1 既往从未使用过抗结核或用 药 1 个月者为初治 抗结核治疗 1 个月者为复澍嘲 加入培养基中药物终浓 度如下 2 2 3 资料分析方法 2 2 3 1 指标的数量化 将定性和等级指标进行数量化处理 具体见附录 中南大学硕士学位论文第二章对象与方法 2 2 3 2 统计分析 所有统计资料进行统一编码后 用F O X P R 0 6 0 建立数据库 以S P S S 1 3 O 进行统计分析 应用的统计学分析方法有 卡方检验 表1 舍药培养基的药物浓度 w d m i 药物 H RK MS MLT HP A SEZO F L XL V F X 低浓15 01 01 05 02 5 153 01 01 0 高浓1 02 5 01 0 01 0 02 5 01 0 0 1 0 5 05 0 1 0 01 0 0 4 中南大学硕士学位论文 第三章结果 第三章结果 3 1 病例的一般特征描述 3 1 1 病例来源病人的性别构成 本次药敏实验所选择的试验对象中 男性患者2 1 4 例 占6 6 4 6 女性患者 1 0 8 例 占3 3 5 4 男女性别比约为2 1 见图l 图1 病例来源病人的性别构成比 3 1 2 病例来源病人的不同年龄构成情况 将本次药敏实验所选择的试验对象最大年龄8 l 岁 最小年龄7 岁 平均年 龄4 l 岁 按不同年龄段分为三组 小于3 0 岁 3 0 岁至6 0 岁与大于6 0 岁 试 验对象各年龄段的构成比情况见图2 图2 病例来源病人的年龄构成情况 中南大学硕士学位论文第兰章结果 3 1 3 病例来源病人的居住地区构成情况 本次药敏实验所选择的试验对象中 有1 9 6 名来自于长沙地区 占6 0 8 7 1 2 6 名来自于湖南省的其他地区 占3 9 1 3 其来源构成情况见图3 图3 病例来源病人居住地区构成比情况 3 1 4 病例来源病人的职业分布情况 本药敏实验所选择的病例 来源于9 类不同职业的病人 其具体分布情况见 图4 零 霭孽罗呵 孽甲鬟 4 芏2 6 j 一 I j 5 之4 i l 一 翮 一 o t o t i w 鬟 t j i 一 一 囊 域 麟j 9 4 o 4 i 2 鬻 棼溺戮 巍女l 赫鳓堋8 0 7j 孟型舞誊燃 澎 生产农业无业学生销售退休 行政教育医卫 图4 病例来源病人职业构成比情况 6 姗 童暑 獬 拂 懈 聃 暇 中南大学硕士学位论文第三章结果 3 2 不同菌型的耐药情况比较 本次试验所选择的标本中 主要为人型结核杆菌感染的痰标本 占 9 7 8 3 3 1 5 3 2 2 其次为非典型结核杆菌感染的痰标本 占1 8 6 6 3 2 2 牛型 结核杆菌感染的痰标本仅有l 份 不同菌型耐药情况见表2 表2 不同茵型的耐药情况 3 3 各种抗结核药的耐药率排序 本次试验结果中 1 1 种抗结核药物中总耐药率排序前五位的分别是异烟肼 连霉素 利福平 利福喷丁与卡那霉素 其耐药率分别为2 3 3 2 3 O 1 9 9 1 5 8 与1 0 9 3 3 1 初治病人标本药敏试验中各抗结核药耐药率排序情况 本研究对1 1 种临床常用抗结核药进行了药物敏感试验 其中一线药物有 异烟胼 利福平 利福喷丁 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 链霉素 二线药物有卡那霉 素 丙硫异烟胺 对氨基水杨酸 氧氟沙星 左旋氧氟沙星 1 6 1 初治病人痰标 本的药敏试验结果显示 耐药率排在前3 位的分别是连霉素 异烟肼与利福平 其耐药率分别为2 0 4 5 1 8 9 4 与1 2 8 8 耐药率最低的为左旋氧氟沙星 仅 为0 3 4 其具体排序情况见表3 3 3 2 复治病人标本药敏试验中各抗结核药耐药率排序情况 复治病人痰标本的药敏试验结果显示 耐药率排在前3 位的分别是利福平 异烟肼与利福喷丁 其耐药率分别为5 1 7 2 4 3 1 0 与4 3 1 0 耐药率最低的 仍然为左旋氧氟沙星 仅为1 7 2 其具体排序情况见表4 7 中南大学硕士学位论文第三章结果 表3 初治时1 1 种抗结核药耐药率排序 表4 复治时1 1 种抗结核药耐药率排序 8 中南大学硬士学位论文第三章结果 3 4 初治与复治的耐药情况比较 3 4 1 初 复治单耐率比较 将对任何一种抗结核药物耐药定义为单耐 本药敏试验中 初治病人痰标本 韵单耐率为4 1 6 7 1 1 0 2 6 4 复治病人痰标本的单耐率为6 3 7 9 3 7 5 8 经 检验 其差异有统计学意义 P 0 5 见表5 表5 初治与复治标本的单耐率比较 3 4 2 初 复治多耐率比较 将至少同时对利福平与异烟肼耐药定义为多耐 本药敏试验中 初治病人痰 标本的多耐率为5 6 8 1 5 2 6 4 复治病人痰标本的多耐率为3 7 9 3 2 2 5 8 经 检验 其差异有统计学意义 p o 0 0 1 见表6 表6 初治与复治标本的多耐率比较 扣8 6 2 7 P o o o o 3 4 3 利福平初治与复治的耐药情况比较 本次病例来源病人中初治病人为2 6 4 例 占8 1 9 9 复治病人为5 8 例 占 1 8 0 1 利福平药敏试验中 初治病人痰标本的耐药率为1 2 8 8 3 4 2 6 4 复治 病人痰标本的耐药率为5 1 7 2 3 0 5 8 经 检验 其差异有显著性 p o 0 0 1 见表7 3 4 4 连霉素初治与复治的耐药情况比较 连霉素药敏试验中 初治病人痰标本的耐药率为2 0 4 5 5 4 2 6 4 复治病人 9 中南大学硕士学位论文 第三章结果 痰标本的耐药率为3 4 4 8 2 0 5 8 经 检验 其差异有统计学意义 P o 0 5 见表8 表7 利福平初治与复治时耐药率的比较 4 5 0 5 7 脚 0 0 0 表8 连霉素初治与复治时耐药率的比较 j 5 2 s 7 P O 0 2 1 3 4 5 异烟肼初治与复治的耐药情况比较 异烟肼药敏试验中 初治病人痰标本的耐药率为1 8 9 4 5 0 2 6 4 复治病人 痰标本的耐药率为4 3 1 0 0 2 5 5 8 经 检验 其差异有统计学意义 P 0 0 0 1 见表9 表9 异烟肼初治与复治时耐药率的比较 3 4 6 乙胺丁醇初治与复治的耐药情况比较 乙胺丁醇药敏试验中 初治病人痰标本的耐药率为6 0 6 1 6 2 6 4 复治病 人痰标本的耐药率为2 5 8 6 1 5 5 8 经 检验 其差异有统计学意义 P o 0 0 1 见表1 0 1 0 中南大学硕士学位论文第三章结果 3 4 7 吡嗪酰胺初治与复治的耐药情况比较 毗嗪酰胺药敏试验中 初治病人痰标本的耐药率为5 6 8 1 5 2 6 4 复治病 人痰标本的耐药率为2 0 6 9 1 2 5 8 经 检验 其差异有统计学意义 P o 0 5 见表1 3 表1 3 卡那霉素初治与复治时耐药率的比较 t o 1 0 5 P 司 7 4 6 3 4 1 0 丙硫异烟胺初治与复治的耐药情况比较 丙硫异烟胺药敏试验中 初治病人痰标本的耐药率为7 5 8 2 0 2 6 4 复治 病人痰标本的耐药率为2 0 6 9 1 2 5 8 经 检验 其差异有统计学意义 P o 0 5 见表1 6 表1 6 对氨基水杨酸钠初治与复治时耐药率的r e t 1 2 0 7 5 卢j o 1 5 0 3 4 1 3 左旋氧氟沙星初治与复治的耐药情况比较 左旋氧氟沙星药敏试验中 初治病人痰标本的耐药率为O 3 8 1 2 6 4 复治 病人痰标本的耐药率为1 7 2 0 5 8 其f i s h e r s 确切概率值为0 3 2 8 大于0 0 5 故其初 复治耐药率差异无统计学意义 见表1 7 表1 7 左旋氧氟沙星初治与复治时耐药率的比较 注 f i s h e r s 确切删t 0 3 2 8 3 5 不同药物浓度时的耐药情况比较 为了比较不同药物浓度时的耐药情况 本次试验所采用的1 1 种抗结核药物 均在高浓度与低浓度情况下分别做药物敏感试验 3 5 1 利福平不同浓度耐药率比较 利福平药敏试验中 高浓度时耐药率为9 6 3 0 1 3 2 2 低浓度时耐药率为 1 9 8 8 6 4 3 2 2 经四格表配对f 检验 其差异有统计学意义俨 D 0 0 1 即利福 平在高浓度时耐药率较低 见表1 8 1 3 中南大学硕士学位论文第三章结果 3 5 2 连霉素不同浓度耐药率比较 连霉素药敏试验中 高浓度时耐药率为1 3 9 8 4 5 3 2 2 低浓度时耐药率为 2 2 9 8 7 4 3 2 2 经四格表配对矿检验 其差异有统计学意义 P 0 0 0 1 即连霉 素在高浓度时耐药率较低 见表1 9 表1 8 利福平不同浓度耐药率配对比较 产3 1 0 3 P O 0 0 0 表1 9 连霉素不同浓度时耐药率配对比较 X 2 2 7 0 3 P O 0 0 0 3 5 3 异烟肼不同浓度耐药率比较 异烟肼药敏试验中 高浓度时耐药率为4 6 6 1 5 3 2 2 低浓度时耐药率为 2 3 2 9 7 5 3 2 2 经四格表配对f 检验 其差异有统计学意义 P 0 0 0 1 即异烟 肼在高浓度时耐药率较低 见表2 0 表2 0 异烟肼不同浓度时耐药率配对比较 1 4 中南大学硕士学位论文 第三章结果 3 5 4 乙胺丁醇不同浓度耐药率比较 乙胺丁醇药敏试验中 高浓度时耐药率为1 2 4 4 3 2 2 低浓度时耐药率为 9 6 3 3 1 3 2 2 经四格表配对f 检验 其差异有统计学意义 P o 0 0 1 即乙胺 丁醇在高浓度时耐药率较低 见表2 l 表2 1 乙腠丁醇不同基度时耐药率配时比较 3 5 5 吡嗪酰胺不同浓度耐药率比较 吡嗪酰胺药敏试验中 高浓度时耐药率为6 8 3 2 2 3 2 2 低浓度时耐药率 为8 3 9 2 7 3 2 2 经四格表配对f 检验 其差异无统计学意义 踟 0 5 见表 2 2 表2 2 毗嗪酰胺不同浓度时耐药率配对比较 1 3 3 2 0 p 司 0 6 3 3 5 6 利福赜丁不同浓度耐药率比较 利福喷丁药敏试验中 高浓度时耐药率为1 2 4 2 4 0 3 2 2 低浓度时耐药率 为1 5 8 4 5 1 3 2 2 经四格表配对f 检验 其差异有统计学意义 P 如 0 1 即利 福喷丁在高浓度时耐药率较低 见表2 3 3 5 7 卡那霉素不同浓度耐药率比较 卡那霉素药敏试验中 高浓度时耐药率为2 1 7 7 3 2 2 低浓度时耐药率为 1 0 8 7 3 5 3 2 2 经四格表配对f 检验 其差异有统计学意义 P 0 0 0 0 即卡那 霉素在高浓度时耐药率较低 见表2 4 中南大学硕士学位论文 第三章结果 x 2 2 6 0 4 P O 0 0 0 3 5 8 丙硫异烟胺不同浓度耐药率比较 丙硫异烟胺药敏试验中 高浓度时耐药率为2 4 8 8 3 2 2 低浓度时耐药率 为9 9 4 3 2 3 2 2 经四格表配对f 检验 其差异有统计学意义p 如 0 0 1 即丙 硫异烟胺在高浓度时耐药率较低 见表2 5 表2 5 丙硫异炯胺不同浓度时耐药率配对比较 细 0 4 P O 0 0 0 3 5 9 氧氟沙星不同浓度耐药率比较 氧氟沙星药敏试验中 高浓度时耐药率为0 9 3 3 3 2 2 低浓度时耐药率为 6 8 3 2 2 3 2 2 经四格表配对f 检验 其差异有统计学意义 P 0 0 0 1 即氧氟 沙星在高浓度时耐药率较低 见表2 6 中南大学硕士学位论文第三章结果 3 5 1 0 对氨基水杨酸钠不同浓度耐药率比较 对氨基水杨酸钠药敏试验中 高浓度时耐药率为2 8 0 9 3 2 2 低浓度时耐 药率为6 2 1 2 0 3 2 2 经四格表配对f 检验 其差异有统计学意义 P S K M R 略有差异 初治时链霉素耐药率较高 可能与非结核感染时使用抗结核药物有关 因为链霉素在非结核感染中是常用 药 各系统感染均可使用 非结核感染使用抗结核药物对耐药性的影响并不比结 核病用药者小 复治病人痰标本的药敏试验结果显示 耐药率排在前3 位的分剐是利福平 异烟肼与利福喷丁 其耐药率分别为5 1 7 2 4 3 1 0 与4 3 1 0 与赵玉玲 l 町 等报道的河南省复治耐药率排序H K M R S 亦有不同 复治耐药顺序中利福 平上升到第一位 升幅大 可能与近年来利福平广泛应用及经利福平治疗产生耐 药较快有关 同时 复治时各药的耐药率均明显增加 尤以一线抗结核药物明显 故合理使用抗结核药物 坚持 有效 彻底地治疗结核病是结核病控制的重点 药敏实验结果显示 初 复治耐药率最低的均为左氧氟沙星 说明该类药物 在治疗M D R T B 中具有较好的前景 目前左旋氧氟沙星 属荧光喹诺酮类 已 成为最重要的治疗M D RT B 的二线药物田 这些药物对治疗细胞外快速繁殖的 细菌以及细胞内非繁殖的细菌都有效 最近的研究数据表明莫西沙星可减少对药 物敏感的结核病人治疗的持续时间 在所有的荧光喹诺酮类中 奠西沙星和加替 沙星 g a t i f l o x a c i n 是最有效的 莫西沙星对利福平耐受的结核杆菌群有很强的 杀菌作用1 2 4 1 国内报道康泰必妥治疗M D RT B 确有较好疗效嘲 药敏试验还显 示耐氧氟沙星的结核分枝杆菌对左旋氧氟沙星仍然敏感 如司帕沙星就是一种高 效 安全的抗茵药物 治疗肺结核疗效肯定 对M D R T B 有良好的临床疗效嘲 4 4 初 复治的耐药比较 本次试验的1 1 种药物中 利福平 连霉素 异烟肼 乙胺丁醇 毗嗪酰胺 利福喷丁 丙硫异烟胺等7 种药物在初治与复治中结核分枝杆菌痰标本的耐药率 中南大学硕士学位论文 第四章讨论 差异有统计学意义 这7 种药物中除丙硫异烟胺外均为一线抗结核药物 在单耐 药率比较中 初治与复治的单耐率分别为4 1 6 7 与6 3 7 9 其差异经检验有统 计学意义 在多耐率比较中 初治与复治的多耐率分别为5 6 8 与3 7 9 3 其差 异经检验亦有统计学意义 本结果提示 在结核病的治疗过程中 复治耐药率明 显高于初治耐药率 无论是初始耐药或复治耐药的发生更趋向于耐多药 2 0 0 0 年全国流调结果显示 复治耐药率为4 6 5 0 本次试验所得的复治耐药率为 6 3 7 9 要远高于该水平 与骆科文最近报道的6 9 4 0 相接近鲫 李群对结核 分枝杆菌药敏情况进行初 复治的比较 也得出相同的结论 认为复治病人的耐 药率要大大高于初治病人的耐药率嗍 所以 对于初治结核病人的治疗应遵循早期 联合 适量 规律和全程用药 的原则 努力做到发现一个 彻底治疗一个 提高初治病人的治愈率 尽量控制 复治高耐药病例的产生 对于复治病人 应该早期做结核分枝杆菌培养与药物敏 感试验 根据药敏结果选择科学 合理 有效的抗痨方案 上述措施对于结核病 的防治具有重要的流行病学意义 4 5 不同药物浓度的耐药比较 本次试验对各种药物在不同浓度下进行了耐药率的比较 其结果显示 除了 左旋氧氟沙星和吡嗪酰胺外 其他9 种药物在高浓度情况的耐药率均要低于低浓 度情况下的耐药率 经 检验 9 种药物在高浓与低浓时耐药率的差异具有显著 性 左旋氧氟沙星是由于耐药例数太少而无法进行比较 吡嗪酰胺在高浓与低浓 时耐药率的差异无显著性可能与该药主要在酸性环境下发挥杀菌作用而与药物 浓度关系不大有关 关于不同浓度情况下各种抗结核药物的耐药性比较 国内相 关报道较为少见 但是 适当提高药物的使用剂量 使药物剂量个体化 对防治 耐药性肺结核是有积极意义的 综上所述 现行的抗结核药物已多数存在耐药 发掘新的抗结核药物已迫在 眉睫 髓着我国结核病防治规划的逐步落实 结核病的耐药情况虽然有所改善 但面临的形势仍然十分严峻 耐药结核病的治疗中 最关键的一环是合理选择用 药和制定方案 选择药物的原则是选用敏感药 以提高治疗质量 在治疗中遵循 以下原则 个体化给药 应考虑每一患者发生耐药的不同情况制定适宜的化疗 方案 因此需要做痰结核菌培养药物敏感试验 详细采集病史和掌握既往用药 情况 制订正确 合理化疗方案 应以药敏试验结果为指导 选择3 种以上的 敏感药物组成新方案 在未获药敏试验结果前或药敏试验条件下 需根据患者既 往用药历史和本地区耐药情况选择可能敏感的药物组成新方案 耐一线药或耐多 中南大学硕士学位论文 第四章讨论 药的患者可采用未曾用过的二线药和可能敏感的药物 耐药 耐多药结核病必 须在全程督导下进行 长期采用合理化疗方案治疗而疗效不佳时应开展血药浓 度监测 及时调整用药剂量提高疗效 不断研制新抗结核药物阻止耐药传播 鉴于当前的耐药状况 具有抗结核作用的新药有 利福布汀 K R M 1 6 4 8 罗红 霉素 克拉霉素 莫西沙星等 正在探索的还有分支杆菌包膜抑制剂 钙调蛋白 拮抗剂 钙拮抗剂等 目前 个人的防范意识较差 对结核病知识的欠缺 已经成为该病难以控制 的关键所在 尤其是患者 普遍存在不规范用药 成为耐药菌株出现的主要原因 特别是多耐药菌的出现 导致该病难以治愈 因此 人人了解结核病 增强防范 意识 对有效控制结核病的蔓延 已迫在眉睫 为了更好地控制结核病 必须加 大力度狠抓结核病的防治工作 重视耐药监测 加强合理用药监控 遏止多重耐 药结核病的蔓延 4 6 可能存在的问题及展望 4 6 1 本次实验的标本均来自于同一所医院的住院病人 其代表性有一定的局限 性 4 6 2 迸一步发掘新的抗结核药物并进行药敏实验 寻找新的 更佳的抗结核治 疗方案 4 6 3 研究结核分枝杆菌与机体免疫的关系 以寻找新的治疗结核病的途径 中南大学硕士学位论文第五章结论 第五章结论 5 1 目前各种抗结核药物均有一定的耐药率 本次研究结果表明常用抗结核药物 中耐药率排序前三位的分别是异烟肼 连霉素与利福平 5 2 利福平 连霉素 异烟肼 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 利福喷丁 丙硫异烟胺等 7 种药物的复治耐药率均高于初治耐药率 5 3 各种常用抗结核药物在高浓度下的耐药率均低于低浓度下的耐药率 5 常规结核菌培养及结核药敏试验 可以科学 合理 有效地指导临床用药 对于治疗结核病 控制结核病的传播具有重要的流行病学意义 中南大学硕士学位论文参考文献 参考文献 1 K o c h iA T h eg l o b a lt u b e r c u l o s i ss i t u a t i o na n dt h en e wc o n t r o ls t r a t e g yo ft h e W o r l dH e a l t hO r g a n i s a f i o n J T u b e r c l e1 9 9 2 7 2 1 0 6 2 W H O I U A T L DG l o b eP r o j e c tO i lA n t i t u b e r c u l o s i sD r u gR e s i s t a n c eS u r v e i l l a n c e A n t i t u b e r c u l o s i sd r u gr e s i s t a n c ei nt h ew m d 增p 础n o 2 p r e v a l e n c ea n dt r e n d s R G e n e v a W H O 2 0 0 0 3 W o r l dH e a l t hO r g a n i z a t i o nG l o b a lt u b e r c u l o s i sc o n t r o l R W H Or e p o r t2 0 0 0 G e n e r a W H O 2 0 0 0 4 D y eC S c h e d eS D o l i nE e ta 1 G l o b a lb u r d e no f t u b e r c u l o s i s e s t i m a t e di n c i d e n c e P r e v a l e n c e a n dm o r t a l i t yb yc o a n u y p J A M A 1 9 9 9 2 8 2 6 7 7 6 8 6 5 I s m a nM D T Be l i m i n a t i o ni nt h e2 1 c e n t u r y aq u i x o t i cd r e a m J I n tJT u b e r c L o n gD i s 2 0 0 0 4 1 2S u p p l2 s 1 0 9 s 1 1 0 6 端木宏谨 掌握结核病流行趋势指导结核病防治工作忉 中华结核与呼吸杂 志 2 0 0 2 1 1 7 刘红宇 姜广路 赵立平等 第四次全国结核流行病学抽样调查 结核分支杆 菌耐药性分析与评价叨 中华结核与呼吸杂志 2 0 0 2 2 5 2 2 4 2 2 7 8 徐旭卿等 耐药与敏感肺结核病人疾病负担对照研究 中国预防医学杂志 2 0 0 4 5 4 2 5 9 9 C o h nD L B u s t r c oF R a yi g l i o n eM C e ta 1 D r u g R e s i s t a n c et u b e r c u l o s i s r e v i e w o fw o r l dw i d es i t u a t i o na n dt h eW H