AASLD慢性丙型肝炎研究.doc

AASLD慢性丙型肝炎研究丙肝病毒（HCV）感染治疗历来是AASLD年会的重头戏，今年也不例外。无论是优化已有治疗药物的临床应用，还是新药大型临床试验，均有令人惊喜的研究结果公布。抗HCV治疗获得SVR 确可改善临床硬终点抗病毒治疗获得持续病毒学应答（SVR），患者的预后一定会改善吗？美国学者报告的两项研究结果给出了肯定回答。获得SVR，死亡率降低在一项纳入21836例HCV感染者的研究中，全部患者意向治疗的SVR率为34%，在16864例有治疗后HCV RNA资料的患者中，SVR率为44%。研究平均随访期为3.7年，有1535例患者死亡。单因素分析显示，SVR与3种基因型患者的死亡均显著相关，校正后SVR与3种基因型患者的死亡危险降低仍显著相关，基因1、2、3型患者的死亡危险分别为0.67、0.63和0.45。获得SVR，HCC发生率低对HALT-C试验患者长期随访的结果提示，低剂量聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）长期治疗可降低肝硬化患者HCC发生率，该作用在4年后显著。1050例标准治疗未获SVR的丙肝患者随机分入Peg-IFN治疗组或对照组。中位随访6.1年后，88例患者患HCC，治疗组与对照组HCC发生率分别为7.2%和9.6%（P=0.24）。在基线时存在肝硬化的患者中，Peg-IFN治疗与患者HCC发生率降低相关，两组的8年累计HCC发生率为11%和24.2%（风险比0.45，P=0.01)。两组的累计HCC发生率在4年后才表现出差异。点评 北京大学人民医院魏来教授这两项研究分别报告了获得SVR的患者因各种原因死亡的情况以及既往标准治疗未获得SVR的进展性肝纤维化患者接受低剂量聚乙二醇干扰素-2a（90微克/周）治疗3.5年的长期效果。分别为实际临床病例的总结和设计良好的随机对照研究长期随访。结果显示，获得SVR后，基因1、2和3型病毒感染者的生存率显著提高；而既往标准治疗未获得SVR的肝硬化患者接受低剂量聚乙二醇干扰素-2a（90微克/周）治疗3.5年后，长期随访，肝癌的发生率有所下降。这两项研究最重要的特点是真正关注治疗的终点，而不仅仅是替代终点（SVR），并再一次证实替代终点和真正临床终点的相关性。随着丙型肝炎标准抗病毒方案应用于临床的时间越来越长，这样的数据会越来越多。同时，也为早期标准治疗未能获得SVR的患者提供了一个可选择的方法。小分子抗HCV药物距临床应用 更近一步Telaprevir（TVR）和Boceprevir是两种小分子的HCV蛋白酶抑制剂。在本届年会上，各有两项重要的3期临床试验结果公布，使之距临床应用更近一步。Telaprevir ILLUMINATE 3期开放标签研究结果显示，在获得扩展快速病毒学应答（eRVR，治疗412周HCV RNA 检测不到）患者中，以TVR为基础的24周方案并不劣于48周方案（SVR分别为92%和87.5%）。总SVR率为71.9%，支持根据应答指导TVR为基础的方案对HCV感染初治者进行治疗。ADVANCE研究评估了2项以TVR为基础的方案与标准方案在HCV感染初治者中的疗效和安全性，证实TVR12周和8周为基础方案的SVR显著高于标准方案，分别为75% 、69%和44%。TVR的安全性和患者耐受性与之前的结果一致。BoceprevirSPRINT-2研究旨在观察Boceprevir联合标准治疗方案对基因1型HCV感染初治患者的疗效和安全性。HCV RESPOND-2研究则旨在评估同一治疗方案对标准方案无应答或复发的基因1型患者的疗效和安全性。两项研究的分组、治疗方案及研究终点相同。结果显示，Boceprevir联合标准治疗方案对先前无应答和复发的丙肝患者均有效，SVR显著升高，患者对Boceprevir的耐受性良好，因贫血而停止治疗者少见。点评 北京大学人民医院魏来教授关于特异性抗HCV小分子化合物的研究，目前进展最快的是Telaprevir和Boceprevir。Boceprevir的两个重点报告分别为基因1型初治患者期临床试验的最终结果和对既往复发和无应答患者的抗HCV治疗效果，都显示了良好的疗效，即使在既往复发和无应答患者中，SVR也可达到67%。Telaprevir的两个重点研究分别报告了期ILLUMINATE研究及期 ADVANCE研究的最终结果。前者的结果显示，获得eRVR的患者24周疗程的SVR并不劣于48周疗程（分别为92%和87.5%）；后者的最终结果显示，TVR联合标准治疗对于基因1型感染初治患者即使TVR治疗8周和12周后继续标准治疗方案的治疗，SVR率仍可达69%和75%，而对照组仅为44%。因不良事件中止治疗的患者在ILLUMINATE研究中为17.4%，在ADVANCE研究中仅为4%8%。这些研究显示，该类药物的临床试验越来越接近临床的实际需求，即初治患者缩短疗程，或提高既往标准治疗无应答或复发者的SVR。这类患者是临床上主要的治疗对象。可以预