我国乙型肝炎的发病现状及的治疗进展.docx

我国乙型肝炎的发病现状及的治疗进展自从1966年发现乙肝病毒（HBV）以来，我们对于乙肝病毒的了解越来越深刻，乙型肝炎（简称乙肝）是世界上主要的公共健康问题之一。除了可导致每年大约50 000 病人由于急性感染而死亡之外，乙肝病毒可致3亿5千万病人慢性感染。肝硬化和肝癌是乙肝病毒慢性感染最重要的远期后果，可导致每年大约470 000病人死亡。虽然有效的抗病毒药物在不断的被发现，但是乙肝病毒感染所致的疾病仍不断发生。山东省立医院肝病科韩国庆l 流行病学如同丙型肝炎病毒一样，乙肝病毒是通过非肠道途经传播的。乙肝病毒感染后的慢性化与感染的年龄有关：对于婴儿和年龄小于1岁的儿童，其感染乙肝病毒后发生慢性化的危险性是90；对于年龄在15岁的儿童，其感染慢性化的危险性为30；对于年龄在5岁以上的儿童和成人，其感染慢性化的危险性则降低为2。世界上不同地区乙肝病毒的流行率不同，流行率比较高的地区有东南亚地区、非洲、南美洲的赤道区域等。不同地区乙肝病毒的传播方式也不尽相同：围产期垂直感染以及儿童时期的感染是亚洲地区乙肝病毒的主要传播途经；在非洲大部分的乙肝病人是在童年时期通过水平传播患病的；在西欧及美国等工业化地区乙肝病毒主要是通过性传播和血液、体液等方式传播的；在东欧地区则与医疗器械的重复应用以及不适当的消毒方法有关；大约有30病人的传播方式不清楚。我国是乙肝高地方性流行区，据2002年全国乙肝血清流行病学调查，我国一般人群中HbsAg流行率为9.09，估计约1.1亿人为慢性HBV感染，占全世界慢性HBV感染者的1/3。其中慢性乙肝约为20003000万例。全国每年死于与乙肝相关肝病约30万例。虽然我国属于HBV高地方性流行区，但各地一般人群的HbsAg流行率分布并不一致。其中以河南、湖北、湖南、广东、广西最高，达12以上；内蒙古、北京、河北、山西、黑龙江吉林、辽宁较低，约为56；其余各省市自治区为8左右。微生物本身是造成疾病的一个决定因素，从遗传学而言,基因本身又决定了微生物的众多生物行为。因此不同基因型(genotype) 的HBV 也会有不同的生物特性,如致病力或对抗病毒药物的治疗反应等。在亚太地区,HBV 基因型主要为B 型和C 型,在欧美和印度等国基因型则以A 型和D 型为主。早期研究者根据HBV 血清免疫扩散实验结果,曾将HBV 分为4 种不同的血清型(serotype) 。依据是HBV表面抗原(HBsAg) 存在的2 对各自单独表现的决定子, d/ y 和w/ r ,这4 种血清型具有一个共同的决定子a。据此,4 个主要的血清型分别为adw , adr , ayw 和ayr。对应于决定簇d 和y 的HBsAg 第122 个氨基酸分别为赖氨酸和精氨酸,而决定簇w 和r 所对应HBsAg 第160个氨基酸则分别为赖氨酸或精氨酸。目前已有A H 8 种HBV 基因型被鉴别。不同基因型HBV 基因体差异大于8 %。基因谱显示,B 型和C 型较为接近,F型与其他型HBV 关系最为疏远, 基因体差异甚至可高达14 %。也有学者尝试以S 基因比对来进行分型,以S 基因核苷酸序列差异大于4 %作为分类的基准,结果和基因体全长分型结果相当吻合。A 型主要分布于北欧;B 型和C 型主要分布于东南亚和远东地区;D 型分布较为广泛,见于地中海沿岸、近东、中东;E 型则见于撒哈拉沙漠以南的西非; F 型较常见于美洲大陆;G型发现于法国和美国;H 型则最近在中美洲和南美洲发现。B型再细分为亚洲亚型Ba (B2) 和日本亚型Bj (B1) 。亚洲亚型Ba散布于亚洲,在前C 区和C 区发生与C 型病毒重组的现象。日本亚型主要分布于日本, 在前C 区和C 区无重组的现象。A 型中包含了非洲亚型,与D 型类似,会发生前S1 区第1 个至11 个氨基酸缺损的现象。有学者将C 型分出澳洲亚型;将F 型细分出F1 亚型和F2 亚型。台湾的研究表明,不同籍贯的患者有不同的HBV 血清型。以长江为界,北方人所感染的HBV 主要为adr 型,而南方人或台湾原住民则主要以adw 型为主。台湾的另一项研究表明,122 例不同临床病程的慢性乙型肝炎患者中, adw 型占70 % ,其余为adr 型。约80 %的adw 血清型基因型为B ,10 %为C 型,其余为F 型或A 型。所有adr 血清型皆为C 基因型。中国大陆B 和C 基因型最为常见(分别为41 %和53 %) ,少数为A 和D 型,B型主要在南方,而C 型则多在北方、中原和华东地区。慢性乙肝给我国带来了沉重的经济负担，疾病经济学研究发现慢性乙肝患者每年的直接医疗费用为20477元，代偿性肝硬化患者为36323元，而失代偿性肝硬化和肝细胞癌患者分别为36757元和38267元，据此计算，我国每年因慢性乙肝的直接经济损失约为9000亿人民币。l 治 疗慢性乙型肝炎治疗的目的是在肝脏发生明显损伤之前抑制HBV的复制。治疗的初期目标是抑制病毒复制，阻止肝脏损伤；治疗的远期目标是清除病毒，阻止疾病向肝硬化以及肝癌的发展，延长生存期。抗病毒治疗还用于防止肝移植后、化疗或免疫抑制治疗时乙肝病毒的再复制。因为目前所有的抗病毒药物不能有效的清除cccHBV DNA，所以实现长期清除HBV的目标几乎不可能实现。慢性乙型肝炎的治疗有两种方式：免疫调节和抑制病毒。肝移植可用于对药物治疗无效的终末期肝病患者。1.干扰素干扰素是一组具有免疫调节、抗增殖和抗病毒特性的细胞因子。干扰素具有明显的免疫调节作用。自1992年批准应用干扰素治疗慢性乙型肝炎以来，在许多国家干扰素是第一个被批准治疗慢性乙肝病毒感染的药物。通过对498例接受36个月干扰素治疗的病人及339例未接受干扰素治疗的病人并且随访612个月的临床资料的荟萃分析发现：干扰素诱导HbeAg、HBV DNA以及HbsAg的转阴率分别为33、37和8 ，而对照组分别为12、17和2(p=00001, p=00001, and p=0001)。与HbeAg持续阳性的病人比较，实现HbeAg血清学转化的病人发生与肝硬化相关并发症的危险性降低。HbeAg 的血清学转化率与治疗前ALT的水平密切相关：ALT两倍升高者的HbeAg血清转化率大约为510；ALT升高25倍者为3040。其他可以提高治疗应答率的因素有女性、HbeAg阳性、病史短、病毒水平传播以及有急性黄胆性病史。经干扰素治疗后，原来HbeAg阴性的病人反跳率要高于HbeAg阳性的病人。干扰素的不良反应已经被熟知，较重的不良反应需要调整干扰素的剂量甚至是停用。目前，由于口服抗病毒药物具有给药容易和不良反应少的特点，干扰素的应用在减少。2.聚乙二醇化干扰素(Peg-IFN)将普通干扰素结合在聚乙二醇分子上而产生的Peg-IFN延长了普通干扰素的半衰期。Peg-IFN在治疗丙型肝炎取得优于普通干扰素的疗效后，开始用于乙型肝炎的治疗，初步的研究结果显示：以Peg-IFN2a治疗HbeAg阳性的病人，疗程6个月，并随访24周，病毒及生化均应答率为24，而用普通干扰素治疗者应答率为12。在一组大样本、多中心、双盲对照研究中，单一Peg-IFNa-2b治疗52周，随访26周，HbeAg的阴转率为36。这些结果显示治疗HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎，Peg-IFN至少和普通干扰素的疗效相似，甚至可能优于普通干扰素。3.核苷类似物核苷类似物可以降低乙肝病毒的复制水平，但是没有免疫调节的作用。现有的核苷类似物可以使血浆DNA水平下降3xlog10 7Xlog10，但几乎不能根除病毒，常需要长期给药以达抑制病毒的目的。（1）拉米呋啶（3TC）作为第一个口服抗病毒药物，拉米呋啶在1996年投放市场。3TC作用于乙肝病毒逆转录酶的YMDD位点，这个位点与HIV的逆转录酶相同。拉米呋啶对HbeAg阳性、HbeAg阴性及干扰素治疗失败的病人均有效。每日拉米呋啶100mg，治疗一年有效抑制DNA水平，并改善肝组织学。拉米呋啶治疗HbeAg阳性的病人1年，HbeAg血清转化率为1617，而安慰剂组仅为46。在血清转化后再继续用药312个月，可以减少停药后的复发。对于HbeAg阴性的病人，拉米呋啶可以使2/3的病人病毒量降低到105 copies/mL以下的水平，并且转氨酶恢复正常，而安慰剂组仅为6。拉米呋啶的远期效果有改善肝脏组织学、维持血清转化和减少肝癌的发生。拉米呋啶对包括失代偿性肝硬化的肝硬化病人仍然有效，并且可以防止肝移植后乙肝病毒的再发。拉米呋啶主要的缺点是YMDD变异，1年变异率约为24，4年变异率在67左右。（2）阿德福韦酯阿德福韦酯是腺苷类似物，2002年由美国FDA批准上市。两个多中心随机对照研究探讨阿德福韦酯的疗效：第一个研究中，世界范围内的1515名HbeAg阳性的慢性乙型肝炎患者随机接受阿德福韦每日10mg、30mg或者安慰剂治疗48周，10mg组HBV DNA水平下降3.52 log copies/ml，30mg组下降4.76 log copies/ml，均明显高于安慰剂组；并且生化及组织学改善也优于安慰剂组；但HbeAg 的血清转化率较低，30mg组为12，10mg组为14，均明显高于安慰剂组的6。第二项研究对象是HbeAg阴性，HBV DNA 阳性的慢性乙肝病人，这些病人随机的接受阿德福韦每天10mg或者是安慰剂治疗48周，阿德福韦组有51的病人病毒复制得到抑制，而安慰组则没有；没有病人获得HbsAg阴转；阿德福韦组的肝组织学改善率为64，而安慰组仅为33，有统计学差异；阿德福韦组的ALT复常率为72，安慰剂组为29。阿德福韦对野生株病毒和拉米呋啶耐药的病毒有同样的作用，并且对肝移植者也有相同的作用。阿德福韦以原形的形式从肾脏排除。大剂量的阿德福韦有肾毒性，但是目前的推荐剂量（每天10mg）是相对安全的。因而在服用阿德福韦过程中监测肾功能非常重要。对肌酐清除率低于50 mL/min以及正在接受血液透析的病人需要调整药物剂量。HbeAg阳性的病人服用阿德福韦2年的耐药发生率为1.6，明显低于拉米呋啶。（3）恩替卡韦恩替卡韦（ETV）已经被美国FDA批准治疗初治和拉米呋啶耐药的慢性乙型肝炎病人。恩替卡韦对于野生株及拉米呋啶耐药的变异株都有效。2项期临床研究评价了恩替卡韦的疗效：HbeAg阳性的乙肝病人，服用恩替卡韦治疗48周后，有69.0的病人HBV DNA400 copies/ml，有21的病人发生HbeAg血清转化。HbeAg阴性的病人接受恩替卡韦治疗48周后，有91的病人血清 HBV-DNA 400 copies/ml，而拉米呋啶组为73(P0.001）。4.治疗性疫苗（1） 重组乙肝疫苗曾有临床研究表明标准的乙肝疫苗(GenHevac B) 可以抑制HBV的复制。一项包括118例乙肝病人的临床研究结果显示：单用乙肝疫苗（preS2/S vaccine， GenHevac B； Pasteur-Merieux, Marnes la Coquette, France或 S vaccine (Recombivax Merck & Co., Westpoint, PA, USA)治疗6月后，治疗组的HBV清除率和血清学转换率明显高于对照组，但是随访12月后，治疗组与对照组的差异不明显，未发现HBsAg消失的病例。另一项对22例乙肝病人的研究显示，乙肝疫苗（包含pre-S1, pre-S2 和S）不能诱导HbsAg特异性Th1淋巴因子和HBV特异性CD8T细胞。因此虽然乙肝疫苗的安全性和耐受性都很好，但是还不足以打破乙型肝炎的免疫耐受状态进而清除HBV。（2）T细胞疫苗T细胞疫苗含有以共价结合的几种成分：源于HBcAg 氨基酸1827的细胞毒性T细胞抗原决定族；、源于破伤风类毒素的T辅助细胞抗原决定族和两个分子的棕榈酸，这种疫苗具有较好的安全性，能够诱导HbcAg特异性的CTL反应。其对慢性乙型肝炎的疗效尚需进一步的研究。（3）DNA疫苗DNA 疫苗含有编码HBV抗原的基因序列，可以在体内指导合成HBV抗原，进而诱导免疫反应。体内合成抗原的抗原提呈比较适当，可以诱发机体强烈的体液及细胞免疫反应。这种新型的疫苗可以克服传统疫苗的免疫失败并且有望成为有效的治疗性疫苗。动物及临床实验表明，DNA疫苗可以诱导机体产生保护性抗体、以及抗原特异性的CD8T细胞，CD8T细胞能够分泌IFN-c，溶解提呈HBsAg CTL抗原决定族的靶细胞，并且DNA疫苗具有较好的安全性和耐受性。但是需要更深入的研究来评价DNA疫苗治疗慢性乙型肝炎的疗效。5.拉米呋啶-干扰素联合治疗联合应用病毒抑制剂和免疫调节剂的目的是提高病毒清除率，目前尚没有足够的证据表明这两种药物联合应用可以提高病毒清除率。因此不推荐在临床上联合应用这两种药物。6.拉米呋啶-阿德福韦联合治疗对拉米呋啶耐药的慢性乙型肝炎，在拉米呋啶的基础上加用阿德福韦对抑制病毒复制、减轻肝组织炎症的程度是有效的，对伴有免疫缺陷或是失代偿性的慢性乙型肝炎都有很好的疗效。根据现有的研究资料，对这部分病人应用这两种药物联合治疗，可以维持很长时间的治疗应答（HBV DNA 105 和ALT正常,因为对拉米呋啶和阿德福韦同时耐药的事件很少发生