乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗.doc

乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理一、背景慢性乙型肝炎病毒(HBv)感染是肝硬化的重要原因。研究显示，有效抑制HBv复制可改善肝纤维化，廷缓或阻止代偿期肝硬化向失代偿期的进展，减少失代偿期患者病情进一步恶化，减少门静脉高压及相关并发症发生，延长生存期。因此，有效的抗病毒治疗对改善疾病临床结局具有重要意义，也是目前HBv相关肝硬化整体治疗策略中的一个重要组成部分。近年来，我国，亚太、欧洲和美国肝病学会更新的慢性乙型肝炎诊治指南或共识，都明确指出应该给予HBV相关肝硬化患者积极、有效的抗病毒治疗。然而目前各国指南或共识中提出的抗病毒治疗意见比较简单，难以完全满足临床实践的需求。为此，我们组织国内有关专家，系统总结国内外研究进展，按照循证医学原则，制订本共识，旨在帮助临床医生对HBv相关肝硬化进行规范化的临床诊断、评估和抗病毒治疗，使更多患者获益。二、流行病学HBV相关肝硬化是慢性HBv感染的重要临床结局。据世界卫生组织(wHO)估算，2002年全球死于肝硬化的患者中约30为HBv相关肝硬化。总体而言，慢性HBv感染进展为肝硬化的5年累积发生率约为820。一项包括684例慢性乙型肝炎(cHB)患者的前瞻性研究显示，肝硬化的年发病率约为21，持续HBeAg血清阳性者更高，达到35。持续高病毒载量是发生肝硬化的主要危险因素，与肝硬化累积发生率呈正相关，可独立预测肝硬化发生。慢性HBv感染者易进展为肝硬化的其他危险因素尚包括：免疫状态(反复或持续的免疫清除)、男性、年龄40岁、嗜酒、合并丙型肝炎病毒(Hcv)、丁型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染等。西方研究提示基因D型较A型更易导致疾病进展，而亚洲研究则认为基因c型风险更大。有关HBv基因型与疾病进展的确切关系尚需进一步研究来证实。三、自然史病毒复制在HBV相关肝硬化患者中较为普遍。有研究发现，至少3070的HBv相关代偿期肝硬化患者，体内有活跃的病毒复制。两项来自欧洲的研究显示，3555的代偿期肝硬化患者HBeAg阳性，48的患者HBv DNA阳性，而治疗后出现HBeAg血清转换或HBvDNA低于检测下限者预后较好。HBsAg滴度与预后的相关性尚不明确。代偿期肝硬化进一步进展可导致失代偿期肝硬化和原发性肝癌(Hcc)的发生。失代偿期肝硬化通常是代偿期肝硬化隐匿进展的结果，一些诱发因素可导致病情进展。约14代偿期肝硬化患者因乙型肝炎急性发作而导致失代偿发生唧，表现为肝硬化急性失代偿。因此，失代偿期肝硬化可表现为慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。每年约有25的代偿期患者进展为失代偿期；20的代偿期肝硬化患者在确诊后5年内进展为失代偿期，而10年后则高达60。病毒复制与否与进展为失代偿期密切相关。肝硬化有HBV复制证据者的肝脏失代偿的年发病率为4，显著高于无HBv复制者(1)。此外，合并其他嗜肝病毒感染也是促进失代偿发生的重要原因。HBv相关肝硬化患者的中位生存期为1012年。一旦进展为失代偿，患者常出现因门静脉高压导致的食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、脾功能亢进、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，死亡风险明显增加。代偿期和失代偿期肝硬化患者的5年生存率分别为84%和14%。来自亚洲的回顾前瞻队列研究显示，102例失代偿期肝硬化患者中，22例在平均13个月的随访中死亡，死亡原因包括肝肾综合征（32%）、静脉曲张破裂出血（23%）、HCC（28%）、肝衰竭（9%）和肝性脑病（9%）。仅少量研究探讨了HBeAg状态对生存率的影响，但两者间并未建立明确关联。尚无研究专门评估基线HBV DNA水平对患者生存的预测作用。因此，病毒血症在肝硬化失代偿期的预后作用尚需进一步研究。HCC是HBV相关肝硬化的重要临床结局，无论代偿期和失代偿期肝硬化都有进展为HCC的风险。肝硬化本身就是发生HCC的最重要危险因素。HCC的其他危险因素包括：老年、男性、肝病严重程度、ALT水平、随访期间病毒复制活跃、病毒基因型、病毒突变、HCV或HDV重叠感染、饮酒和黄曲霉素暴露等。台湾的队列研究显示，在调整年龄、性别、吸烟、饮酒、HBeAg状态及血清ALT水平等因素后，基线HBV DNA10000拷贝/ml是HCC发生的最强独立预测因子。但早年的小样本研究认为，HBV DNA水平或HBeAg状态与HCC的发生不相关。因此，肝硬化患者基线病毒载量和持续病毒复制在HCC发生中的作用仍需进一步研究阐明。四、临床诊断和评估HBV相关肝硬化是CHB发展的结果，其诊断过程包括临床诊断及评估，完整的诊断包括病因学、代偿失代偿状态以及并发症情况。（一）临床诊断建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件，包括：(1)组织学或临床提示存在肝硬化的证据；(2)病因学明确的HBV感染证据。其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精、药物等也需通过病史或相应的检查予以明确或排除。1存在肝硬化的证据：肝硬化临床诊断过程中需综合考虑包括临床表现、实验室检查、影像学及组织病理学诸多依据。肝活体组织检查可提供肝纤维化分期的重要信息，肝组织学中弥漫性肝纤维化伴假小叶形成，是肝硬化组织病理学诊断的金标准。代偿期肝硬化与慢性肝炎的临床、实验室检查特征很难鉴别。需要肝活体组织检查才能确诊。在缺乏组织学证据的情况下，代偿期肝硬化的临床诊断应综合依据肝脏生物化学（如白蛋白降低、胆红素升高）、血液学（如白细胞、血小板计数和凝血酶原活动度降低）、影像学（如肝脏边缘不规则、肝实质颗粒样、门静脉内径增宽、脾脏增大等）、内镜检查（如食管胃底静脉曲张、门脉高压性胃病等）和非创诊断技术等。由于肝活体组织检查存在一定风险，且单个肝组织活检标本不一定能全面反映肝脏整体纤维化程度，因此，近年来发展了多项非创诊断技术用于评估肝纤维化，包括测定肝脏硬度的影像学技术、血清学标志和各类评分系统等。肝脏硬度测定对判别有无肝纤维化和有无肝硬化有一定临床价值，可避免部分患者肝活体组织检查，中国人群中如检测值高于14.1kPa，可作为肝硬化诊断时的参考，但实践中应注意排除血清转氨酶、胆红素等其他因素对检测值的影响。失代偿期肝硬化常伴有腹水、食管胃底静脉曲张、肝性脑病等并发症，常规影像学技术如MRI、CT、超声显像等也可发现典型的肝硬化及门静脉高压征象，结合实验室检查和临床症状体征，临床易做出诊断。2存在HBV感染的证据：慢性HBV感染是HBV相关肝硬化病因学诊断的重要依据。HBsAg阳性史超过6个月，且目前HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染，包括慢性乙型肝炎、慢性HBV携带者慢性非活动性HBsAg携带者、隐匿性慢性乙型肝炎。（二）临床评估HBV相关肝硬化的临床和病毒学特点在首次诊断时各不相同。在慢性乙型肝炎随访期间得以诊断的肝硬化，被认为接近于肝硬化发病或相对早期阶段；而以其他方式得以诊断的肝硬化，其确切发病时间则很难确定。因此，在建立诊断的同时应进行最初评估，在治疗随访阶段应定期进行后续评估。全面的评估至少包括：病毒复制状况、肝脏功能及代偿能力、并发症情况和HCC的筛查等。1病毒复制状况评估：HBV DNA是临床评估和监测HBV复制情况的重要指标，可反映病毒的复制水平，用于慢性HBV感染的诊断、抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。不同检测方法和试剂，灵敏度和可检测的范围不尽相同，如国产试剂的检测下限常为500 - 1000拷贝/ml，而进口试剂的PCR法则可检测到51 - 65拷贝/ml。HBV DNA定量检测值可以IU/ml或拷贝/ml表示，IIU相当于3-6拷贝。检测值越高，提示更多的病毒在体内复制；但阴性或低于检测下限，并不一定意味着无病毒复制。初始治疗后的1-3个月检测一次，以后每3-6个月应定期检测HBVDNA，以评估病毒复制的情况、抗病毒治疗的疗效。血清学指标HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM可适时检测，但不必过于频繁。为准确评估病毒复制状况，如条件许可，应尽可能在质控严格、检测方法成熟的条件下，采用国际公认的高灵敏度和较大检测范围的检测方法，避免假阳性或假阴性结果。2肝脏功能及其代偿能力的评估：诊断HBV相关肝硬化时，可同时根据下述方面对患者的肝脏功能及其代偿能力做出准确评估，以了解患者目前的肝病进展属于代偿期或失代偿期，并对其预后、可能的死亡风险做出评估。(1)肝脏生物化学指标：肝脏生物化学指标中的ALT和AST等血清酶学指标升高并不能反映肝脏的特定功能受损或障碍，仅能作为提示肝损伤的标志，反映肝细胞损伤程度。胆红素水平、凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)、白蛋白和胆碱酯酶的明显异常，通常反映肝脏的部分功能受损或障碍，如排泄功能和合成功能。疾病进展，出现慢加急性（亚急性）肝衰竭和慢性肝衰竭时，上述生物化学指标可显著异常并进行性加重。出现血清总胆红素171umol/L或每日上升17.1umol/L、胆酶分离现象、PTA进行性降至40%以下等，为肝衰竭征象，提示死亡风险增加、预后不良。(2)吲哚氰绿(ICG)试验：ICG试验可反映肝脏储备功能，通常以注射后15 min血中ICG潴留率(ICGR15)或ICG最大清除率作为衡量肝储备功能的指标。其对外科手术的选择、手术时机的确定有重要参考价值，有学者认为ICGR15是HCC患者术前肝储备功能评估的最佳指标。(3) Child-Pugh分级：Child-Pugh分级是常用的评估肝脏储备功能的工具，可反映病情的严重程度，见表1。Child-Pugh评分最初用于评估酒精性肝硬化伴静脉曲张破裂出血患者的门体分流术后死亡风险，可预测术后1年生存率及术后并发症的风险，但无法很好预测长期死亡风险。根据评分，可将肝硬化分为A（5 -6分）、B(7-9分)、C（10分）三级。通常，代偿期肝硬化般属Child-Pugh A级，而失代偿期肝硬化则属Child-Pugh B-C级。诊断时的Child-Pugh分级与1年生存期密切相关，有研究提示肝硬化患者Child-Pugh A、B、C级的1年生存率分别为100%、80%、 45%。(4) MELD模型：终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)可有效预测终末期肝病的死亡风险，其计算公式为：R=3.8In胆红素(nrg/dl)+11.2In(INR)+9.6 In肌酐(mg/dl)+6.4（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）。R值越高提示病情越严重，生存率越低。MELD评分最初用于评估经颈静脉肝内门体分流术患者的短期死亡风险，2002年后在美国用于评估各种病因肝硬化患者的3个月死亡风险。由于可准确评估终末期肝病的病情严重程度和近期的死亡风险，在等待肝移植的候选者中，MELD评分决定着器官分配的顺序。近年发展的MELD-Na模型也对终末期肝病的病隋严重程度评估和预测死亡风险有重要价值。3并发症评估：肝硬化门静脉高压是导致食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症的重要原因。代偿期肝硬化患者一般无并发症，而一旦出现上述并发症，则提示已进入失代偿期。Arvaniti将肝硬化分为5期（图1）：1期和2期属代偿期肝硬化，而3-5期属失代偿期肝硬化；1、2、3、4、5期一年的病死率分别为60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。因此，临床实践中应密切监测并发症的状况，一旦出现，应按相应的诊疗指南进行干预，以降低死亡风险。4HCC的筛查：HBV感染和肝硬化都是HCC发生的高危因素，因此，对HBV相关肝硬化患者即使HBV DNA检测不出，也应筛查HCC。可采用血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声进行常规筛查。对年龄35岁的男性、有HBV和（或）HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6个月进行一次筛查。对AFP400 ug/L而超声检查未发现肝脏占位者，在排除妊娠、活动性肝病和生殖腺胚胎源性肿瘤等其他可引起AFP增高的因素后，应作CT和（或）MRI等检查。如AFP升高未达到诊断水平，除排除上述可能引起AFP增高的因素外，还应密切追踪AFP的动态变化，将超声筛查间隔缩短至1-2个月，必要时进行CT和（或）MRI检查；若高度怀疑HCC，可考虑数字减影血管造影肝动脉碘油造影检查，但应注意，数字减影血管造影检查也可能会出现假阳性或假阴性结果。五、HBV相关肝硬化的抗病毒治疗（一）治疗目标总体治疗目标是通过长期最大限度地抑制HBV，阻止疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、HCC或死亡等终点事件的发生，提高生活质量，延长生存时间。代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是阻止或廷缓肝功能失代偿和HCC的发生；失代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是维护或改善残存的肝脏功能，降低或延缓肝硬化并发症和HCC的发生，减少或延缓肝移植的需求。（二）治疗指征肝硬化患者因具有进展至终末期肝病或肝细胞癌的风险，建议早期即开始抗病毒治疗，尤其是失代偿期肝硬化。1代偿期肝硬化：决定是否开始治疗的唯一因素是HBV DNA水平，与ALT水平无关。中国“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”（下文简称为“中国指南”）对HBeAg状况进行了区分，HBeAg阳性者和阴性者的治疗指征分别为HBV DNA104拷贝/ml和103拷贝/ml，事实上对HBeAg阴性者降低了抗病毒治疗的阈值。2012年EASL指南建议“只要HBV DNA可测，即使ALT正常，需考虑治疗”。从指南的发展来看，提倡尽早、积极的抗病毒治疗。2失代偿期肝硬化：失代偿期肝硬化患者只要HBVDNA可检出，应尽早开始抗病毒治疗。中国指南提出对此类患者的抗病毒治疗建议在知情同意的基础上。HBV DNA检测不出时，建议用国际公认的高灵敏方法复查以确认是否存在HBV复制。失代偿期患者当肝脏功能严重受损时才开始抗病毒治疗，可能已无法显著降低死亡风险，应考虑肝移植。（三）抗病毒治疗药物及选择目前的抗病毒药物包括干扰素(IFN)和核苷（酸）类似物两类。HBV相关肝硬化患者抗病毒治疗药物的选择，应综合考虑可能的获益、安全性风险、耐药风险和经济状况等。1IFN ：早年研究提示，IFN 治疗可改善代偿期肝硬化患者的组织学，肝功能失代偿的发生率 1% 。而对Child-PughB级或C级的失代偿期患者，IFN 治疗并未见受益，且有引起肝功能恶化、增加细菌感染的风险。因此，对失代偿期肝硬化患者，IFN 是禁忌证，应寻求其他替代治疗。目前尚缺乏聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)治疗肝硬化人群的相关研究。IFN 是否应用于代偿期肝硬化的抗病毒治疗，目前尚有争议。2011年意大利指南建议肝硬化患者慎用Peg-IFN，应仅限用于代偿良好、既往无任何失代偿史、无门静脉高压、无禁忌证、HBV DNA400Ug/L而超声未发现肝脏占位者，应作CT和（或）MRI检查（2b；B）。AFP升高未达到诊断水平者，应监测AFP动态变化，12个月进行超声筛查，需要时作CT和（或）MRI检查；若高度怀疑HCC，可考虑DSA肝动脉碘油造影检查（2b；B）。意见10：代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是阻止或延缓肝功能失代偿和HCC的发生；失代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是维护或改善残存的肝脏功能，降低或延缓并发症和HCC的发生，减少或延缓肝移檀的需求(1a；A)。意见11：尽早并长期抗病毒治疗可带来明显临床获益(2b；B)。HBV DNA水平是决定代偿期患者是否开始抗病毒治疗的唯一因素（2b；B）。失代偿期患者只要HBV DNA可检出，建议在知情同意基础上，尽早开始核苷（酸）类似物治疗（2b；B）；HBV DNA检测不出时，建议用国际公认的高灵敏方法复查以确认是否存在HBV复制(5b；B)。意见12：对代偿期肝硬化患者，选择干扰素治疗有争议，应十分慎重，需全面评估风险获益(3b；B)。对失代偿期患者，禁用FNa (3b;A)。核苷（酸）类似物对代偿期或失代偿期患者均适用（2b；B）。意见13：核苷（酸）类似物的选择，应综合考虑可能的获益、安全性风险，耐药风险和经济状况等。如条件许可，建议首选或优先选用强效和低耐药的药物如ETV、TDF的单药长期治疗(1b;A)。意见14：定期严密监测CPK、肾功能、血磷及淀粉酶等指标，一旦出现严重的肌病、肾损謇、骨质疏松、神经病变及胰腺炎等核苷（酸）类似物线粒体毒性的不良反应，建议更换其他核苷（酸）类似物（