肝癌放射治疗现状及进展武汉孙新臣.ppt

肝癌放射治疗现状及进展 孙新臣江苏省人民医院放疗科 肝癌治疗手段 肝癌治疗手段 手术治疗 肝切除与肝移植 介入治疗 局部消融治疗 主要包括射频消融 微波消融和高强度聚焦超声治疗 放射治疗 生物治疗 分子靶向治疗 系统化疗 中医药治疗 1 肿瘤局限 因肝功能不能手术切除 或肿瘤位于重要解剖结构 在技术上无法切除 或拒绝手术 2 手术后有残留病灶者 3 需要肝脏局部肿瘤处理 否则会产生一些并发症 如胆管梗阻 门静脉和肝静脉的瘤栓 对胆管梗阻的患者可以先进行引流 缓解黄疸 再进行放疗 4 远处转移灶的处理 如淋巴结转移 肾上腺转移以及骨转移 姑息治疗 5 KPS 70分 原发性肝癌规范化诊治专家共识 临床肿瘤学杂志 2009 14 3 259 269 肝癌放疗适应症 Lawrence 放疗剂量达到70Gy 可以使直径大于10cm的肝内肿瘤达到完全缓解 蒋国梁 放疗剂量达到50 60Gy之间 肿瘤有效率达到76 肝细胞肝癌淋巴结转移放疗54Gy就可以达到90 以上部分或完全缓解 如达到60Gy 则基本上达到完全缓解 夏廷毅 采用全身 刀治疗肝癌时 通常采用50 剂量线覆盖100 PTV 60 剂量线覆盖CTV的90 以上 70 剂量线覆盖GTV的80 以上 PTV的处方剂量3 5Gy 次 5次 周 PTV的总剂量为45 51Gy 10 17次 CTV GTV的剂量逐渐递增为60 70Gy 甚至更高 肝癌放疗剂量探讨 作者年份病例数方法放疗剂量疗效 梁霞2008283D CRT53 6 6 6Gy5739041008560 CRPRSDPD123生存率 夏廷毅2006123 刀45 50Gy 10 15次2469 935 830 7 I II期 592424 III期 陈龙华2003323D CRT48 63Gy87 512 5100 97 Lawrence199133FUDR 3D CRT48 Cheng1999133D CRT40 60Gy585441 一 原发性肝癌的放疗研究 小肝癌 大肝癌 一 肝癌的靶区定位不确定性主要来源 靶区勾勒 由于图像分辨率 清晰度等原因 从CT MRI和模拟定位机上决定靶区时的误差 器官移动 因呼吸 心脏搏动引起器官运动产生的不确定性 Shimizu等采用高速MRI 50名肝癌患者最大值 C C方向3 9cm A P方向2 3cm L R3 1cm平均值 C C方向2 1cm A P方向0 8cm L R0 9cm 蒋国梁等 CT和MRI图像融合技术来确定GTVCT采用动脉期 MRI采用T2像 CT MRI图象融合 PTV 5 10mm CTV GTV 4mmB 主动呼吸控制装置 ABC PTV 6mm CTVC 电子射野影像仪 EPID 拍摄验证片 EPI 从CTV到PTV的外放边界是 C C方向6 0mm A P方向5 7mm L R方向5 0mm 王民华等 评价肝癌细胞的侵袭范围 寻找GTV CTV的外放范围 A 有包膜的肿瘤无微侵犯B 无包膜无微侵犯的肝癌 MIN HUAWANGet J RadiationOncologyBiol Phys 2010 76 2 467 476 C 超出包膜范围的肿瘤侵袭 D 无包膜的肿瘤侵犯 MIN HUAWANGet J RadiationOncologyBiol Phys 2010 76 2 467 476 有包膜肿瘤的包膜内侵犯 MIN HUAWANGet J RadiationOncologyBiol Phys 2010 76 2 467 476 0707047 00 52721 30 76784 00 89876 01 012998 11 32312215 42 0141369 42 721381 33 021401 34 091496 0 肝癌细胞的微侵犯范围 微侵犯范围n积分积分百分比 MIN HUAWANGet J RadiationOncologyBiol Phys 2010 76 2 467 476 MIN HUAWANGet J RadiationOncologyBiol Phys 2010 76 2 467 476 CT勾画肿瘤体积大小与所有标本实际侵犯范围的相关性 结果 149患者中 有79名患者的微侵犯在0 5 4mm之间 侵袭程度与低的血小板记数呈负相关 与高的AFP值 大肿瘤 门静脉侵袭和进展期TNM分期呈正相关 77例直径小于5cm的患者中 96 1 74 77 的微侵袭小于2mm 而在AFP值小于400ug l的90名患者中 有94 5 的微侵袭小于2mm结论 GTV CTV的外放距离是4mm MIN HUAWANGet J RadiationOncologyBiol Phys 2010 76 2 467 476 二 放疗计划设计的基本原则以共面放射野为主 或加非共面野 共设置2 6个放射野 设计的原则是 射野通过肝脏的路径要短 并尽可能保护一部分正常肝脏不受任何放射剂量或较低剂量的照射 三 3DCRT和IMRT剂量学的比较 蒋国梁 等 29名肝癌患者 中央区域为肝癌病灶 7个放射野聚焦于肿瘤照射 肿瘤中央的剂量为50Gy 其外围的剂量 逐步降低分别为25Gy和10Gy 肝癌的3DCRT和IMRT放疗计划剂量分布的比较 3 DCRT和IMRT照射肝癌时肿瘤和正常肝脏剂量的比较 IMRT 3DCRT 50 1 6 2 50 3 5 4 p 0 05 肿瘤量 Gy V5 V10 V23 MDTNL Gy RILD发生率 46 20 49 21 p 0 000 35 13 40 15 p 0 000 p 0 000 p 0 000 p 0 003 22 8 26 9 12 3 14 3 0 45 0 32 0 57 0 43 曾昭冲 肝癌放疗应采用何种分割剂量 中华放射肿瘤学杂志 2006 15 4 347 常规分割适形放疗放射性肝炎的发生率和死亡率 作者病例数分次剂量 Gy 总剂量 Gy 放射性肝炎发生率 死亡率 Liu等761 850 400 Cheng等891 849 9 6 2199 0 Li等451 850 4202 2 Yamada等192 0600 四 肝癌放疗应采用何种分割剂量 Seong等501 850 1 8 3122 0 曾昭冲 肝癌放疗应采用何种分割剂量 中华放射肿瘤学杂志 2006 15 4 347 常规分割非适形放疗放射性肝炎的发生率和死亡率 作者病例数分次剂量 Gy 总剂量 Gy 放射性肝炎发生率 死亡率 Guo等761 8 2 030 5000 Ishikura等252 05000 Seong等301 844 900 Zeng等542 05000 曾昭冲 肝癌放疗应采用何种分割剂量 中华放射肿瘤学杂志 2006 15 4 347 低分割适形放疗放射性肝炎的发生率和死亡率 作者病例数分次剂量 Gy 总剂量 Gy 放射性肝炎发生率 死亡率 Liang等1284 853 6 6 61512 5 Wu等944 856134 3 结论 如果用LQ模式将6Gy 9次的低分割转化为常规分割剂量 即可计算出 当 介于1 2时 正常肝组织受量相当于常规分割剂量的108 126Gy 当 介于12 16Gy 肿瘤组织受量仅66 0 69 4Gy 低分割放疗对正常肝组织的损伤重于对肿瘤的杀伤 二 肝癌3DCRT放疗的临床应用近年来发表的肝癌放疗文献表明 放疗后肝癌的疗效有了显著的改善 不能手术的局部晚期肝癌 放疗后3年生存率15 33 图1常规照射剂量分布 图2三维造形放疗剂量分布 3D CRT治疗肝癌结果a 放疗前b 放疗后3月c 放疗后6月d 放疗后1年 肝癌放射治疗结果 作者 年代 例数1年生存率2年生存率3年生存率郭守芳 2007 14452 635 128 9詹必红2009 3557 1 陆海杰 2005 11768 648 028 8李玉 2003 4173 258 741 9Choi 2006 3316532 5 适形放疗结合门静脉持续灌注化疗治疗门静脉癌栓 27例临床分析 放疗前 放疗后 放疗前 放疗后 放疗前 放疗后 JAEUNKOO等CRT TACE治疗有下腔静脉癌栓 IVCTT 的HCC 共42例患者 患者数字4229平均年龄SD years 54 851 120 30男性38 90 5 26 89 7 1 00HBsAg活性35 83 3 22 75 9 0 55Child Pugh分级0 81A26 61 9 17 58 6 B16 38 1 12 41 4 MeanSDMELDscore7 5 2 98 9 6 20 20血清AFP ng mL 0 81 1 00022 52 4 14 48 3 1 00020 47 6 15 51 7 原发肿瘤体积 cm 10 0 4 012 9 3 8 0 01右心室侵袭10 23 8 3 10 3 0 21门静脉侵袭19 45 2 15 51 7 0 59BCLCstage 0 80B15 35 7 12 41 4 C27 64 3 17 58 6 特征TACE CRT患者数TACE患者数p值 JAEUNKOO etal IntJRadiationOncologyBiol Phys 2010 78 1 180 187 肿瘤反应TACE CRT患者数 共42 TACE患者数 共29例 p值 Overall0 01CR6 14 3 0PR12 28 6 4 13 8 SD12 28 6 7 24 1 PD12 28 6 18 62 1 反应率 18 42 9 4 13 8 0 01无进展率30 71 4 11 37 9 0 01 JAEUNKOO etal IntJRadiationOncologyBiol Phys 2010 78 1 180 187 TACE 3D CRT治疗有下腔静脉癌栓的肝癌细胞 JAEUNKOO etal IntJRadiationOncologyBiol Phys 2010 78 1 180 187 A 肝癌治疗前 B 肝癌介入治疗后 C 肝癌介入治疗后放疗癌栓靶区分布图 D 下腔静脉癌栓放疗后消失 上名患者3D CRT的DVH图 JAEUNKOO etal IntJRadiationOncologyBiol Phys 2010 78 1 180 187 TACE CRT治疗组的患者总生存率高于TACE治疗组 JAEUNKOO etal IntJRadiationOncologyBiol Phys 2010 78 1 180 187 IVCTT治疗反应 A 和IVCTT发展组两组治疗的总的生存率的比较 JAEUNKOO etal IntJRadiationOncologyBiol Phys 2010 78 1 180 187 年龄0 99 0 97 1 02 0 69性别0 84 0 33 2 13 0 71HBsAg活性1 04 0 52 2 09 0 92Child PughclassB3 29 1 81 5 97 1 000ng ml 1 26 0 71 2 24 0 43原发肿瘤体积1 11 1 04 1 20 0 01右心室侵袭1 26 0 59 2 70 0 55门静脉侵袭2 97 1 63 5 39 0 012 31 1 19 4 50 0 01BCLCstageC2 36 1 24 4 49 0 01IVCTT进展5 06 2 74 9 33 0 014 05 2 00 8 21 0 01治疗 TACE CRT 0 37 0 21 0 67 0 010 38 0 20 0 71 0 01 JAEUNKOO etal IntJRadiationOncologyBiol Phys 2010 78 1 180 187 结果 有下腔静脉癌栓 IVCTT 的肝癌患者的无进展生存期和反应率在TACE CRT组高于TACE组 分别为42 9 和71 4 vs13 8 和37 9 总的生存期TACE CRT组高于TACE组 中位生存期分别是11 7mon和4 7mon 多因素方差分析表明 TACE CRT治疗 IVCTT发展 肝功能Child PughclassB和门静脉侵袭是死亡率的独立预后因子 JAEUNKOO etal IntJRadiationOncologyBiol Phys 2010 78 1 180 187 三 肝癌伴门静脉癌栓综合治疗 门静脉癌栓对术后复发 生存的影响 1996 1 2001 10 n 851 EHBH 大体门静脉癌栓经不同外科处理后复发 生存的比较 n 134 肝癌切除 癌栓取出术仍有30 左右的病人术后癌栓残留或再生 强调术后辅以肝动脉 门静脉插管或术后TACE治疗 其3年 5年生存率分别为48 8 和41 3 强调癌栓分型 不同分型治疗适应症和预后不同 目前观点 放疗 外科RT 30 36Gy 10 12次 取栓术 其中位生存期为19 6月 不放疗者为9 1月 两组生存期比较差异有统计学意义 P 0 036 肝细胞癌伴门静脉癌栓介入 放疗效果 孙恒文等84例无法进行手术的巨大 直径 10cm HCCTACE 3 DCRT T3期49例 T4期35例 均为N0 合并有门脉癌栓30例结果 总有效率 CR PR 68 9 51 74 1 2和3年累积生存率 55 4 24 7 和15 4 T分期 GTV 门脉癌栓和分割剂量对生存率的影响无显著差异 Child Pugh肝硬化分级是独立的预后因子 影响84原发巨大肝癌3 DCRT合并TACE预后的Cox回归分析结果 因子 值SE 2P值RRRR的95 CI T分期 0 3050 6450 2120 5320 7140 185 2 357 PVTT0 4390 7250 3780 5521 5590 427 6 650 GTV0 0000 0000 0190 8751 0000 999 1 005 Child Plugh分级0 8720 4413 9870 0352 4401 013 5 832 分次值0 0020 0030 0950 7521 0030 998 1 009 放疗技术在肝癌治疗中的应用 1 放疗中呼吸控制技术的应用 平静呼吸 C C A P R L 1 6 1 0 2 6cm 1 3 0 0 2 9mm 系统误差 随机误差 intrafraction interfraction 1 6mm6 6mm 0 9mm4 2mm 0 7mm5 5mm 4 7mm1 2mm 3 5mm1 6mm 2 7mm1 8mm 赵建东 等 中国癌症杂志 2007 17 5 390 394 主动呼吸控制技术 赵建东等 癌症进展杂志 2006 4 4 319 325 DDR图 EPID图 用DRR图和EPID图测量摆位误差和肝脏位置的重复性 00 2700 赵建东等 癌症进展杂志 2006 4 4 319 325 随机误差系统误差 头脚方向均值4 81 3范围3 0 8 90 0 3 4前后方向均值3 51 6范围2 3 6 60 0 4 3左右方向均值2 41 7范围1 2 6 70 0 4 1 赵建东 等 主动呼吸控制技术用于原发性肝癌放疗的可行性及剂量学研究 癌症进展杂志 2006年 4 4 319 325 Dawson等 一次放疗中膈相对于脊柱位置的重复性良好 反复屏气在头脚方向的平均重复性为2 5mm 而分次放疗间的膈相对于脊柱位置的改变较大 平均重复性为4 4mm Balter等ABC技术应用于肝转移瘤放疗每日射野验证的研究 校正后在头脚 前后和左右方向上的摆位误差分别由6 7 3 8和4 0mm降低到3 5 2 3和2 1mm Eccles等对ABC控制下肝转移瘤放疗的研究 根据肝脏位置的重复性个体化设置PTV的边界 在三维上的最小外扩为5mm 显然PTV外扩减小 能够相应减少正常肝脏的受量 在一定程度上增加肝癌放疗剂量 Engelsman等也建议在呼吸控制应用问题上 仅对呼吸幅度大的患者使用 2 CT MRI图像融合在肝癌放射治疗中的应用 任志刚等 CT MRI图像融合精度对原发性肝癌三维适形放疗的剂量学影响 2009 29 3 265 268 患者病号 1255217 2153123 34540 414231216 514411194 6871731 7703650 8251206 平均255217 V GTVCT MRIT2 V GTVCT MRIT2F V GTVCT MRIT2 融合前的总体积 V GTVCT MRIT2F 融合后的总体积 参数 D955243 5725281 559 正常肝组织的平均剂量1869 4331635 482 结肠最大受照剂量2876 16702693 1726 胃最大受照剂量3046 19512871 1972 脊髓最大受照剂量1875 13441712 1302 左肾平均剂量313 534306 497 右肾平均剂量1017 936946 882 V GTVCT MRIT2 V GTVCT MRIT2F 根据不同融合图象制订的放疗计划中肿瘤D95及周围重要器官受照射剂量的差异 z p 1 825 0 068 2 521 0 012 1 680 0 093 1 260 0 208 2 240 0 025 0 561 0 575 2 100 0 036 任志刚等 CT MRI图像融合精度对原发性肝癌三维适形放疗的剂量学影响 2009 29 3 265 268 正常肝脏 V561 6 17 253 3 17 8 V1544 3 11 637 0 11 7 V2037 3 9 331 4 9 7 V2530 1 6 826 1 8 1 V3025 0 5 722 6 6 4 V3521 4 4 618 6 5 3 V4017 0 3 414 6 3 7 V GTVCT MRIT2 V GTVCT MRIT2F 根据不同融合图象制订的放疗计划中正常肝脏受照射剂量的差异 z p 2 524 0 012 2 533 0 011 2 533 0 011 2 539 0 011 2 527 0 012 2 375 0 018 2 539 0 011 V1051 8 13 743 6 14 7 2 539 0 011 任志刚等 CT MRI图像融合精度对原发性肝癌三维适形放疗的剂量学影响 2009 29 3 265 268 质子射线在肝癌放疗中应用 优点 1 可以简化调强放射治疗计划的设计 用单独一个照射野 肿瘤前方的组织也只受到相当于光子和电子束照射时的一半剂量 而在肿瘤周围和后方的组织所受到的剂量 几乎为零 2 可以提高靶区的剂量 有更多的投照角度 当射线在达到靶区的途径上需经过某些重要器官时 如晶体等 非靶区器官和组织受到的照射剂量很低 3 采用3DCRT和IMRT 不同形状的靶区得到更满意和更均匀的高剂量区 而肿瘤周围和肿瘤后方的组织所受到的剂量极小 4 质子治疗所需要的照射野少得多 大大地减少用光子和电子作调强放射治疗计划时 由于周围正常组织受到低剂量照射时可能引起致癌作用 儿童肿瘤的治疗 质子治疗与X 射线治疗比较质子束 靶区前正常组织剂量 D1 很低 靶区后正常组织剂量 D2 为零 X 射线 靶区前正常组织剂量 D1 很高 靶区后正常组织剂量 D2 不为零 质子治疗肝癌的临床治疗结果 HAI 肝动脉灌注hepaticarterialinfusion FUDR 氟尿苷FloxuridineTAE 肝动脉栓塞化transarterialembolizationPEI 经皮肝穿刺无水乙醇注射 percuta neousethanolinjection TACE 肝动脉化疗栓塞TranscatheterArterialChemoembolization 肝癌术后残留肝癌质子放疗计划a 横断位c 冠状位d 矢状位b 靶区及周围危及器官剂量分布 60Gy 10fx质子治疗方案的CT横断位的等剂量分布曲线 白色表示90 的等剂量曲线 脊髓和消化道等危及器官完全位于照射范围之外 CTV和正常肝脏组织的DVH图CTV几乎完全为90 曲线所包绕 正常肝组织的V30和V50为别为32 和20 质子治疗前的CT增强扫描对比a 箭头提示肿瘤动脉期开始轻度强化b 静脉期明显强化 质子治疗后七个月的CT增强扫描对比 与前同一患者 c d提示治疗后动脉期和静脉期肝癌体积均明显缩小 受照射的肝脏组织明显强化 分级 21名肝癌患者质子治疗后毒性反应 1234 毒性反应 白细胞减少 贫血 血小板减少 红斑 上消化道症状 厌食 2700 0000 1000 3200 1000 3320 质子治疗后21名肝癌患者的无进展生存率和无病生存率 质子治疗静脉血栓 IVCTT 肝癌下腔静脉血栓 CT 质子治疗下腔静脉血栓的剂量分布图 MasashiMizumotoetal JpnJClinOncol2007 37 6 459 462 质子治疗后1个月 质子治疗后10个月 照射方案 70Gy 35fx MasashiMizumotoetal JpnJClinOncol2007 37 6 459 462 超过10cm肝癌的质子放疗剂量分布 SHINJISUGAHARAetal Protonbeamtherapyforlargehepatocellularcarcuboma IntJRadiationOncologyBiol Phys 2010 76 2 460 466 1985 2006年 直径大于10cm的22例肝癌患者 CTV 335 1398cm3 直径大于10cm的22例肝癌患者的总生存率和无肿瘤进展率 SHINJISUGAHARAetal Protonbeamtherapyforlargehepatocellularcarcuboma IntJRadiationOncologyBiol Phys 2010 76 2 460 466 直径大于10cm的22例肝癌患者的质子治疗的局部控制率 SHINJISUGAHARAetal Protonbeamtherapyforlargehepatocellularcarcuboma IntJRadiationOncologyBiol Phys 2010 76 2 460 466 直径大于10cm的22例肝癌患者的质子治疗的剂量体积分析总汇 SHINJISUGAHARAetal Protonbeamtherapyforlargehepatocellularcarcuboma IntJRadiationOncologyBiol Phys 2010 76 2 460 466 变量范围 中位值 CTV cm3 335 1 398 567 NLV cm3 451 1 292 998 V0 31 80 53 cm3 126 922 556 V10 17 58 40 cm3 196 530 399 V20 15 55 33 cm3 92 505 203 V30 11 50 34 cm3 9 62 17 V40 2 47 23 cm3 1 32 12 V50 0 43 22 cm3 0 18 11 D33 GyE 1 2 62 8 30 2 D66 GyE 0 1 6 0 8 D100 GyE 0 结果 22例肝癌患者的中位随访时间13 4 1 5 85mon 其中死亡19例 存活3例 总的1年和2年生存率为64 95 可信区间44 84 和36 95 可信区间 15 56 治疗后超过2年的患者6例 其中5例死于脑出血 脑梗及肝衰竭和无法控制的原发性肝癌 副反应 3例中出现包括皮肤反应在内的非血液性毒性 1 2级 5例出现I度白细胞降低 8例出现I度血小板和白细胞降低 血红蛋白未受影响 6个月内死亡的6例患者中5例死于质子治疗 4例死于癌症进展 1例死于肝衰竭 SHINJISUGAHARAetal Protonbeamtherapyforlargehepatocellularcarcuboma IntJRadiationOncologyBiol Phys 2010 76 2 460 466 肝癌转移病灶的治疗 1 肝癌肾上腺转移的放射治疗 肝癌肾上腺发生率为3 1 这可能与其丰富血供和血窦有关 Taniai从23篇论文中找出32例肝癌肾上腺转移和自己报道的3例 左右肾上腺转移的例数大致相等 曾昭冲等发现大部分位于右侧肾上腺 患者男性 66岁 接受4次肝动脉栓塞化疗 肝内肿瘤控制良好 A 右肾和腔静脉之间有一个4 5cm的肿块 B 放射治疗50G