GnRH激动剂在子宫肌瘤中的应用.doc

GnRH激动剂在子宫肌瘤中的应用国外医学妇产科学分册1999年第26卷第1期中国医学科学院北京协和医院妇产科（100730）高劲松综述 王友芳审校摘要 子宫肌瘤是育龄妇女中较多见的良性肿瘤，目前以手术治疗为主。在药物治疗方面，GnRH激动剂是近十几年来研究较多的一类药物，在部分围绝经期妇女及在术前选择性使用，有助于肌瘤萎缩、改善贫血和一般状况。反加疗法可以减少副作用，从而延长治疗周期，防止复发。关键词：子宫肌瘤 GnRH激动剂 反加疗法近一二十年来，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）在妇科疾病中的应用逐渐受到关注。目前，它的研究和应用领域主要包括雌激素依赖性疾病，如治疗子宫内膜异位症（EM）、子宫肌瘤、子宫内膜癌、乳腺癌、多毛症、功能性子宫出血以及用于促排卵等。GnRH-a应用于子宫肌瘤的研究始于80年代中，在国外，部分制剂已应用于临床。本文就其在子宫肌瘤中的应用作一综述。 GnRH-a的结构及其治疗子宫肌瘤的作用机制内源性GnRH是由于下丘脑合成并释放的十肽激素，通过垂体门脉系统作用于垂体前叶（腺垂体）的GnRH受体，促使垂体合成并释放LH、FSH。GnRH-a是一类人工合成的GnRH衍生物，可以与GnRH竞争GnRH受体，短期表现为促IL、FSH的刺激效应，若持续给药则可使GnRH受体发生降调节，并改变受体后效应，抑制LH和FSH的合成与释放，进一步抑制卵巢合成释放雌、孕激素的功能，造成人工绝经（假绝经）状态。子宫肌瘤是育龄妇女的常见病，但其发生发展的原因目前还不完全清楚，一般认为起因于细胞突变，其生长和女性激素、局部生长因子的相互作用有关；雌激素（E）的作用已为人们普遍接受，孕激素（P）的作用也日益受到重视1。临床上观察到，肌瘤往往发生于育龄妇女，妊娠或雌激素替代治疗将促进肌瘤生长，卵巢切除或绝经后肌瘤自然萎缩。分子水平的研究显示，子宫肌瘤中雌、孕激素受体的表达及对雌孕激素的敏感性要高于正常子宫肌层。可见性激素水平的变化和肌瘤的发生发展或萎缩密切相关。GnRH-a造成的低女性激素状态（尤其是低雌激素状态）是造成肌瘤缩小的主要原因；同时由于肌瘤中GnRH受体存在而不能排除GnRH-a对肌瘤的直接作用因素；另外GnRH-a治疗后子宫及肌瘤的血液供应减少、细胞凋亡增加，这是否是继发于激素水平变化的效应还有待探讨。疗效及面临的问题GnRH-a治疗子宫肌瘤的研究始于80年代中期。其给药途径包括：鼻腔内喷雾，皮下注射，皮下埋植和肌肉注射。前两者需每天给药，其中鼻腔内给药生物利用度不高；后两者每月给药。首次给药时间一航安排在晚黄体期或早卵泡期，以避开E2和GnRH的高峰期。十多年来研究表明，使用GnRH-a36个月就可以使大多数增大的子宫或子宫肌瘤的体积缩小3070，同时症状减轻，贫血得到纠正，病人的一般状况改善，部分不孕的患者停药后怀孕。用药期间，病人发生可逆性的卵巢功能减退，LH、FSH、E、P均显著降低，E水平降低至绝经后水平，这种低雌激素状态对于治疗的效果是必需的。治疗时停止的月经在停药后48周能恢复，少数病人则进入绝经期2。同时，在应用GnRH-a治疗子宫肌瘤的效果存在个体差异，有些病人肌瘤的体积可以减小80，但个别病人却无效。GnRH-a的副作用主要包括：治病初期性激素的急速上升及其后的急剧下降（即兴奋期）造成的月经过多（42）、乳腺疼痛（14）、性欲增加（3）、粉刺（4）等；低雌激素状态造成的更年期和绝经症状：如潮热（91）、失眠（55）、阴道干涩（37）、性欲减退（5）等；其它：情绪不稳定（45）、头痛（39）、关节和肌肉疼痛（25）、脱发（18）、水肿（12）、抑郁（9）、乏力（8）、皮疹（7）、短期记忆力丧失（6）、食欲下降（3）、视力模糊（2）等。其中最常发生的副作用为潮热，部分可出现不规则阴道出血。但大多数病人可耐受，并能坚持治疗，停药后副作用很快消失（1个月左右）3。已知绝经后妇女的骨量丢失有一个早期加速的过程，该过程持续达510年，卵巢切除后造成雌激素的急速下降使骨量丢失更快，GnRH-a治疗子宫肌瘤的情况是类似的。由于在种族、药物的种类和剂量、治疗时间、测定手段和部位等方面的不同，使各实验之间缺乏可比性，所以目前还没有在骨丢失的确切程度、受累骨骼的部位、骨丢失的可逆性方面达成一致。但绝大多数研究表明，使用69个月GnRH-a将造成骨密度的显著下降。而停药后骨质恢复的情况则报道不一,多数研究显示停药6个月后腰椎骨密度恢复到治疗前水平，但另外一结研究则显示，即使停药6个月，骨密度仍然低于基础值3.34.2。Taga等4在28例日本妇女中连续使用GnRH-a（nafarelin400g/d）6个月。3个月和6个月时骨密度下降分别为2.2和3.25，停药3个月后继续下降达3.89，停药6个月骨密度虽有所恢复，但与基础值相比仍有显著差异；降低至30pg/ml以下的雌激素水平在停药后很快恢复；在反映骨代谢的生化指标中，升高的尿钙/肌酐水平停药后很快恢复，而碱性磷酸酶和骨钙素(osteocalcin)在第3、6、9月时均比基础值显著升高。因此，单独应用GnRH-a治疗子宫肌瘤很少超过6个月。GnRH-a治疗子宫肌瘤另一大问题在于：一旦停止治疗，在短期内（36个月内）肌瘤会重新长大，子宫的大小甚至恢复到治疗前水平，尽管临床症状可以得到较长时间的缓解。研究表明：GnRH-a治疗后肌瘤的雌、孕激素受体有所增加，很快恢复的卵巢功能导致性激素水平的恢复，从而使肌瘤易于复发5。这就需要在某些病人身上应用较长时间的GnRH-a。但低雌激素造成的潮热、盗汗等血管运动功能障碍和骨质疏松使长期应用GnRH-a受到了限制。所以，大多数学者推荐在部分有症状的围绝经妇女中或在手术前有选择地应用23个月的GnRH-a制剂作为辅助治疗，而不能替代手术治疗。总之，需针对病人具体情况（年龄、症状、有无生育要求及不育、习惯性流产等）采取相应的治疗措施。围手术期应用GnRH-a的利弊Crosiganai 等6总结了十余年来子宫肌瘤手术前应用GnRH-a的情况（如附表所示）。在术前只需23月的治疗即可以达到最佳效果，同地降低费用，减少副反应的发生。其最大的好处在于纠正贫血，改善一般状况，减少输血机会及其导致的不良后果；其次可以减少手术创伤，缩小的子宫及肌瘤有利于行宫腔镜下肌瘤剔除术或经阴道子宫切除术。但尚无证据表明术前使用GnRH-a能显著缩短手术时间、降低出血量和术后病率。其不利的一面除了费用较高外，在极少数情况下肌瘤可能发生变性或局部坏死，从而可能不利于肌瘤的剔除。在术后肌瘤复发方面，Fedele等7提出由于GnRH-a使一些缩小的肌瘤在手术时不易被发现并剔除，导致与术前未行GnRH-a治疗而直接手术的病例相比更易在短期内复发。但Fridman等8的结果却表明：术前应用3个月GnRH-a（leuprolide acetate depot，LA）后，在随访23年期间并不增加复发率及相关症状。Sudik等的研究表明：对于不育的患者，肌瘤剔除术后的妊娠率与术前是否使用GnRH-a无关9。附表 子宫肌瘤手术前使用GnRH-a的特点 a肯定的优点：（具有可靠而稳定的科学证据）1纠正缺铁性贫血2使自体供血成为可能3减少输血性感染的机会4减少急诊手术，增加择期手术的机会b很可能存在的优点：（基于小样本或非随机化研究的有限数据）1有选择地改腹部纵切口为横切口2部分病人可以避免经腹手术而代之以经阴道子宫切除3有利于宫腔镜下行肌瘤切除术4轻度减少术中失血量 c可能存在的优点：（基于个别报道，尚未被证实）1降低计划外子宫切除术（而非肌瘤剔除术）的危险2减少肌瘤体积从而有利于经腹肌瘤剔除术3有利于肌瘤剔除术后粘链的局限化肌瘤剔除术后应用GnRH-a防止复发方面，Vavala等10将65例病人分成治疗组和对照组，治疗组术后用LA3年（每年3个月），其子宫体积和复发率显著小于对照组。治疗问题一、疗效的预测个体对GnRH-a的治疗反应存在着差异。与疗效相关的因素包括体重、治疗期间血清雌激素水平、治疗前肌瘤的体积和病理物点。Freidman等11在104例病人中应用LA至少12周，将年龄、身高、体重、治疗前子宫体积、治疗前及治疗12周时血清雌二醇（E2）水平与疗效进行相关性分析，结果显示，治疗12周血清E2水平和体重与疗效负相关，其它因素与疗效无显著相关，即E230pg/ml和E230pg/ml者的子宫体积缩小分别为43.13.3和18.25.3，差异显著；肥胖妇女疗效差于正常体重妇女，可能是由于肥胖者体内有较多雄激素转化为雌激素；但研究未发现体重与E2水平有关联。Berverly等12对40份病例的研究表明：治疗前肌瘤的体积、治疗期间E2水平与疗效显著相关，肌瘤大、E2低者疗效好，而年龄与疗效无关。Kawamura等13则在治疗前行肌瘤活检，分析病理结果与疗效的关系，结果显著：玻璃样变性、胶原含量低或细胞密集度大者肌瘤缩小程度大，前二者与疗效显著相关，而后者与疗效的相关性不显著。显然，预测疗效的指标是多样化的，要准确的预测疗效仍是一个难课。二、在减少副作用，防止肌瘤复发方面的研究因肌瘤容易在停药后复发，而GnRH-a的长期使用受到低雌激素血症引起的诸如骨质疏松、更年期/绝经期症状等副作用的限制，在如何解决这一矛盾的研究方面，反加疗法(add back therapy)受到了较多的研究。理想的反加治疗要求在不影响GnRH-a治疗效果的同时能有效地抑制血管运动功能失调和骨密度的降低。包括激素替代治疗和非激素反加疗法。1激素替代治疗（HRT） Hornstein等14应用LA（3.75mg/4w）治疗EM时，加用孕激素（炔诺酮5mg/d）或同时合并小剂量雌激素（0.625mg/d），可以显著改善患者的症状，并能有效地抑制骨质吸收、防止骨质疏松的发生，不用反加疗法虽然症状减轻但骨密度明显下降，而同量孕激素联合较大剂量的雌激素(1.25mg/d)的疗效较差。由于孕激素在EM和肌瘤中扮演了相反的角色，所以情况不完全相同。20mg/d的安宫黄体酮（MPA）苛预防绝经期症状及骨质疏松的发生，但在治疗同时或后期使用MPA，虽然可以减少副作用的发生，但肌瘤的体积无显著缩小15，这可以从孕激素促进肌瘤生长得到解释。雌、孕激素联合应用被认为是有效的反加替代治疗。 friedman等16首次在6例患者中单独就LA3个月，然后联合使用雌激素（0.625mg/d，每月第125天）和孕激素（MAP10mg/d，每月第1625天），连续使用2年，肌瘤未复发，潮热减轻，骨质吸收受到抑制。其他作者应用这一方案同样取得了较好的效果。Freidman等17在另一项对26份病例的前瞻性研究中，仍然用LA3个月，以后联合应用硫酸雌酮哌（estropipate）0.75mg/d和每月第114天炔诺酮（norethindron）0.7mg/d，共52周，潮热减轻，3月时骨密度降低2.7(P0.05),1年时为2.0，与基础值无显著差异(P0.05)。一般认为雌激素会刺激肌瘤的生长，而在治疗过程中使用HRT却既能减少副作用，同进不引起肌瘤复发，Barbieri18及 friedman16的解释是：GnRH-a使体内雌激素水平隆到20pg/ml以下，从而使肌瘤萎缩，而 40pg/ml的雌激水平可以减少骨质吸收并且不刺激肌瘤生长，使用0.625mg/d的雌激素，并用适量孕激素可使雌激素水平保持在使肌瘤复发的阈值以下成为可能。所以需要先用GnRH-a治疗3个月使肌瘤体积减少到近最大限度，然后联合应用激替代治疗维持疗效。由于样本量的限制，该雌激素窗口的具体范围目前还处于探索阶段。2非激素反加治疗方面 二磷酸盐、降钙素等是治疗绝经后骨质疏松的辅助用药，但在使用GnRH-a治疗子宫肌瘤的同时使用这些药物是否可以有效地改善骨质疏松尚无报道。另外这些制剂显然并不能减轻潮热。3其它 除反国疗法外，De leo等19在连续应用goserlin或 triptorelin6个月后，改用小剂量的丹那唑（Danazol）100mg/d，6个月，与仅用triptorelin 6个月的对照组相比，两组在停止GnRH-a治疗后平均65天月经周期恢复，激素测定显示卵巢功能亦恢复，只有5/21的治疗组病人维持停经状态，所有病人的绝经期症状均随之消失；后6个月中治疗组基础雌激素水平始终低地对照组，9个月时分别为4112pg/ml和5815pg/ml，12个月时分别为5512pg/ml和7931gp/ml；其它激素水平（LH，FSH，黄体酮，泌乳素）两组无显著差异，停GnRH-a6个月后，两组均有肌瘤的缓慢复发，但治疗组子宫体积的再次增大要比对照组小31.2；两组的骨密度均有显著性的恢复，但治疗组的骨密度恢复更快，即使处停经状态的病例也不例外。作者认为该结果主要与丹那唑的抗孕激素效应有关。这些在制剂和用法方面的不断尝试，都为药物治疗子宫肌瘤提供了新的途径和思路。如果长期治疗得以成为可能，那么对于绝经前妇女、手术危险大或不愿手术的病人不啻是一福音参考文献1 Rein MS et al.Am J Obstet Gynecol,1995;172(1):14-182 Filicori M et al.Fertil Steril,1998;69(3):443-4403 Freidman AJ et al.Fertil Steril,1993;59(2):448-4504 Taga M,Minaguchi H.Acta Obstetynecol Scand,1996;75(2):162-1655 Regidor PA et al.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,1995;63(1):69-736 Crosignani PG et al.J Reprod Med,1996;41:415-4217 Fedele L et al.Br J Obstet Gynecol,1990;97(5):393-3968 Freidman AJ et