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文档简介
斑块逆转与他汀类药物 概述 斑块与ACS他汀类在逆转斑块中的作用他汀的安全性 多数心肌梗死由轻度狭窄引起 Pooleddatafrom4studies Ambroseetal 1988 Littleetal 1988 Nobuyoshietal 1991 andGiroudetal 1992 FalkEetal Circulation 1995 维持斑块的生物学稳定性是治疗的关键狭窄严重时的斑块 急性改变少见轻中度狭窄时的斑块 常为多发性轻中度狭窄时的斑块 引发大多数临床事件治疗易损斑块 ACS治疗关键 他汀类 多方位抗动脉粥样硬化药物 降脂作用4S试验降低TC和LDL C 降低冠心病死亡率 比传统类降脂药物更为有效降脂外作用抗炎 抗氧化 改善血管内皮功能并稳定动脉粥样硬化斑块等作用 他汀类药物调脂以外的作用 独特的稳定斑块作用不抑制平滑肌细胞增生 加强斑块帽 抑制斑块破裂对中心脂质的消耗和稳定作用抑制巨噬细胞等 独特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉积降低纤维蛋白原 血粘度和PAI 1 减少炎症反应 恢复内皮功能改善内皮依赖血管扩张改善血管反应 关于以上4项作用和作用机理 他汀之间有显著的差异 他汀类调脂以外作用的循证证据 MAAS 辛伐他汀对冠状动脉粥样硬化的作用IVUS研究 辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化REVERSAL研究 大剂量他汀对动脉粥样斑块的作用MRI研究 辛伐他汀治疗促使动脉粥样斑块逆转CASHMERE 阿托伐他汀对颈动脉内膜中膜厚度的作用 随机 双盲 多中心研究 研究在多大程度上 以何种速度降低血脂可以使弥散性和局灶性冠状动脉粥样斑块消退381名冠心病患者随机接受饮食治疗加辛伐他汀20mg 天或饮食治疗加安慰剂治疗观察4年 基线 2年和4年接受定量冠脉血管造影 评估平均及最小管腔直径和平均管腔狭窄 EffectOfSimvastatinOnCoronaryAtheroma TheMulticentreAnti AtheromaStudy MAAS Lancet1994 344 633 38 MAAS 辛伐他汀对冠状动脉粥样硬化的作用 40例患有高脂血症 缺血性心脏病 和未接受血管重建的冠脉狭窄不显著的男性ACS患者基线 低脂饮食3个月后接受辛伐他汀40mg 天治疗12个月接受冠状动脉血管内超声 IVUS 检查 评估斑块 中膜的体积 外弹性膜体积和管腔体积改变 RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatinASerialIntravascularUltrasoundStudy Circulation 2004 110 265 270 IVUS研究 辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化 治疗12个月LDL C降低46 3 辛伐他汀能显著缩小斑块体积 REVERSAL研究 阿托伐他汀80mg 日 普伐他汀40mg 日 P 0 02 与基线相比p 0 98 与基线比p 0 001 JAMA 2004 斑块体积变化 随机 双盲对照设计 502例稳定型冠心病患者随机分为2组 分别应用大剂量阿托伐他汀 80mg d 与常规剂量普伐他汀 40mg d 治疗随访18个月 应用IVUS检测冠状动脉粥样硬化斑块体积的变化 IVUSVSREVERSAL JAMA 2004 JensenLO etal Circulation 2004 110 265 270 LipidLoweringbySimvastatinInducesRegressionofHumanAtheroscleroticLesionsTwoYears Follow UpbyHigh ResolutionNoninvasiveMagneticResonanceImaging Circulation 2002 106 2884 2887 MRI研究 辛伐他汀治疗促使动脉粥样斑块逆转 153例有家族性高脂血症的患者经过6周洗脱期 2年辛伐他汀80mg的治疗 通过超声评估颈动脉和股动脉的内膜 中膜厚度的平均变化 RegressionofCarotidandFemoralArteryIntima MediaThicknessinFamilialHypercholesterolemia ArchInternMed 2003 163 1837 1841国际治疗档案2003 163 1837 1841 超声研究 辛伐他汀 80mg 的IMT消退研究 CASHMERECarotidAtorvastatinStudyinHyperlipidemicPost MenopausalWomen aRandomizedEvaluationofAtorvastatinVersusPlacebo 研究目的 评价阿托伐他汀80mg与安慰剂在中度高胆固醇血症的绝经后妇女中对颈动脉内膜中膜厚度 cIMT 的作用 疗程12个月研究人群399例绝经后妇女 年龄 70岁 LDL C 130 190mg dL 3 37 4 92mmol L TG 4g L 4 52mmol L 入组前节食六周 随机前一年内采用他汀类药物治疗超过3个月 或者在随机抽样前的6个星期内服用过任何降血脂药者均被排除出本研究 研究设计随机 双盲 安慰剂对照 多中心 研究者主导型研究 比利时12个中心 法国54个中心 荷兰3个中心 研究期限第一例患者于2003年1月17日入组 最后一例患者于2006年7月14日结束观察 SimonTetal Fundamental ClinicalPharmacology18 2004 131 138andPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport CASHMERE 基线资料 P NSforall PfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport CASHMERE 十二个月时的治疗变化 PfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport 有创 无创 QCA IVUS MRI IMT 辛伐他汀 舒降之 一致的斑块研究证据 对动脉粥样硬化斑块一致的治疗益处 剂量 d 20mg 40mg 80mg 明显优于其它他汀类药物 Why ACS患者的早期预后与HDL c显著相关 1 032持续的ACS患者 植入了药物洗脱支架 DES 低水平HDL C组 n 550 男性40mg dl 女性 45mg dl 均值 55 19mg dl 终点 在30天和1年时 发生死亡 Q 波MI TLR和MACE他汀使用率很高 每组均达到98 在低水平和高水平HDL组中 LDL C基本相同 102 108mg dl P 0 26 AmJCardiol2006 98 711 717 ACS早期和晚期死亡率 低水平和高水平HDL患者的比较 AmJCardiol2006 98 711 717 治疗中的血脂参数与第六周至第十六周缺血事件之间的关系如果在第六周把LDL C的值按由小到大进行4分位 在第六周时的LDL C或LDL C从基线到第六周时的绝对变化的4个分位值与第六周至第十六周的事件数之间没有明确的关系 无论是对于所有参与研究的患者还是药物组或安慰剂组的患者的第六周时LDL C的4分位值 都没有呈现出明确的关系 第六周时的TC值或TG值或这些参数从基线到第六周的变化值与第六周至第十六周的事件数之间都没有明确关系 相反 第六周时HDL C的值位于4分位最高段的患者相比那些位于4分位最低段的患者 在第六周至第十六周期间的事件危险显著降低 HR 0 520 p 0 02 EuropeHeartJournal 2005 26 890 896 HDL C 不是LDL C 影响ACS患者的早期预后 Dr EugeneBraunwald IDEAL研究 舒降之20mg临床获益与阿托伐他汀80mg相同 同样的解释 舒降之升高HDL C优于阿托伐他汀 Circulation2006 113 1406 1414JAMA294 2437 45 2005 A Z和PROVE IT比较 舒降之80mg与阿托伐他汀80mg一样有效 HDL c在ACS或稳定CHD研究中的作用 等效LDL C剂量的辛伐他汀与阿托伐他汀HDL C与ApoA I p 0 05 p 0 001 CurrentMedicalResearchandOpinionVol 17 No 1 2001 43 50 辛伐他汀可以显著提高胆固醇逆向转运功能 p 0 05ABCA1 ATP bindingcassetteA1 LXR LiverXreceptor CNT ControlGroup DM DMwithnormolipidemia DMHL DMwithuntreatedHyperlipidemia DMST DMwithhyperlipidemiatreatedwithSimvastatin5 10mg day 相比没有他汀治疗的糖尿病高血脂患者 辛伐他汀可以显著提高此类患者胆固醇逆向转运过程中需要的多种生物活性分子的表达 JAtherosclerThromb2008 15 000 000 辛伐他汀可以有效升高对心血管具有更好保护作用的HDL2 SILHOUETTE研究 CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL 20 NO 7 2004 1087 1094 相对基线的变化 研究表明HDL2更能促进胆固醇逆向转运 4S研究 舒降之20 40mg d Lancet1994 344 1383 89 舒降之 优秀的肝脏安全性 HPS研究 舒降之40mg d p NS 舒降之 优秀的肝脏安全性 在过去的8年中 共有4例接受阿托伐他汀治疗的患者因为药物相关肝脏疾病而死亡 15年来 接受辛伐他汀治疗的患者未发现肝脏相关的致死不良事件 舒降之 更好的肝脏安全性 2006年英国药物安全委员会药物不良事件资料 DigestiveandLiverDisease38 2006 772 777 小结 ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现辛伐他汀对动脉粥样硬化
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