阿尔茨海默病的研究进展.doc

阿尔茨海默病的研究进展程诗萌 刘建英 冷大亮 张艺瑶 高良才*（华东师范大学生命科学学院 上海200241）摘要 阿尔茨海默病（Alzheimers disease ,AD），俗称老年性痴呆，是常见的神经退行性疾病。近年来关于该病的病因和治疗取得了不少突破性的进展，本文对此作一介绍。关键词 阿尔茨海默病 乙酰胆碱 Beta-淀粉样蛋白 随着经济和医疗卫生等各项事业的发展，人口老龄化越来越严重。AD已经成为严重危害老年人健康的一大杀手。据统计，目前全世界已有超过2600万名AD患者。一项最新研究表明，到2050年，AD患者的人数将达到1.06亿。发病率如此之高的疾病究竟是怎么产生的，世界各地的科学家们几十年来的研究都找到哪些办法来抑制它呢，本文将对阿尔茨海默病的研究进展做一介绍。1 AD发病机制AD是一类以进行性认知障碍和记忆力损伤为主要临床表现的中枢神经系统退行性病变 。其显著的神经组织学病理特征为:大脑皮质和海马神经细胞外-淀粉样蛋白(A) 沉积形成的老年斑和脑神经细胞内 tau蛋白异常聚集形成神经元纤维缠结。其发病机制比较复杂，目前主要有“胆碱能学说”和“-淀粉样蛋白学说”。1.1 胆碱能学说乙酰胆碱（ACh）是脑组织中重要的神经递质 , 其含量减少会造成脑组织的功能紊乱。研究发现 , AD患者基底前脑区的胆碱能神经元减少 ,导致Ach的合成、储存和释放减少 ,进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。同时 , AD 患者脑脊液和脑组织中胆碱乙酰转移酶、乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱的功能均有不同程度的损害1。形态学研究也证实AD患者脑内胆碱能神经元存在缺失和变性。基于以上研究科学家提出了AD的胆碱能损伤学说。1.2 -淀粉样蛋白（A）学说 A是老年斑的主要成分，由分泌酶裂解淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 产生，是人体代谢的正常产物之一。A沉积的形成主要表现在两个方面：1.21 A的生成增多正常情况下,A保持产生与降解的平衡状态,但在某些病理条件下,如基因突变、细胞轻微损伤,这一平衡被打破,经过-和-分泌酶途径水解的App过多，产生A1-42和A1-40。A1-42具有很强的聚集倾向，更易沉积，是主要的致病形式。 1.22 A的降解障碍 Iwata等发现neprilysin基因编码的一种蛋白质分解酵素酶和A的降解有关2。此外，2巨球蛋白基因编码的2巨球蛋白也是一种能调节A降解和清除的蛋白酶抑制剂。当此基因发生突变时A的清除减慢，从而导致A的沉积。 大量体内及体外研究均证实A的神经毒性是造成AD神经退行性病变的主要机理之一3，其可能的机制为触发氧化应激、诱导细胞凋亡、激活神经胶质细胞诱发炎性级联反应、引起突触功能障碍、导致中枢胆碱能损害、加速tau蛋白异常磷酸化等4。A在大脑中的过量生成和聚集，沉积可引起钙稳态失衡5，自由基大量产生，激活炎性因子，引起脑组织局部炎症等一系列反应，导致突触减少，神经网被破坏，继而出现中枢整合功能异常。2 AD相关的基因编码载脂蛋白E的基因ApoE是科学家发现的第一个跟AD有关的基因。它有2，3和4三个共显性等位基因，其中4与AD关系密切。1993年Corder等人正式报导了ApoE与AD的关系6。ApoE是位于第19号染色体上的一个载脂蛋白，在神经系统中, ApoE对神经的生长修复起作用，其结构基因位点存在多态性7。此后很长时间科学家都没找到新的相关基因，直到2009年英法科学家新发现种与阿尔茨海默氏症有关的基因，分别名为CLU，PICALM，CR18。据报道的AD病例可能与CLU基因有关，与PICALM有关，与CR1有关。至的病例与最早发现的基因APOE有关。3 AD治疗方案研究现状AD病人脑内神经递质水平明显下降，尤以乙酰胆碱（Ach）水平的降低最为明显，以此为依据Coyle JT等提出胆碱能假说作为治疗AD的理论依据9 。围绕Ach水平调节的治疗方案主要有胆碱酯酶抑制剂及毒蕈碱(M)受体激动剂的应用。乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）通过抑制胆碱酯酶来调控Ach的分解，从而使Ach水平上升来治疗AD。目前研究较多的AchEI有他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明 (Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)以及国内首个抗AD药物石杉碱甲 (Huperzine A)等。但是，AchEI作为治疗AD的药物，只能缓解AD 症状，还不能彻底治愈。毒蕈碱(M)受体激动剂能直接兴奋胆碱受体,而且对淀粉样前体蛋白的代谢和tau蛋白的磷酸化起到一定的作用10，M受体中位于突触前膜的M2受体对ACh的释放起负反馈调节作用,受胆碱能神经纤维退变的影响较大,因此,主要位于突触后膜的且不受胆碱能神经纤维退变影响的M1受体选择性激动剂将具有更好的应用前景11，目前研究较多的M1受体选择性激动剂主要有占诺美林(xanomeline)、Lu 25-109、sabcomeline等。AD的另一重要病理特征表现为神经原纤维缠结和淀粉样蛋白(A) 沉积。因此 ,许多治疗阿尔茨海默病方法主要集中在减少A产生和清除 A沉积。Solomon 等在体外试验发现抗A单克隆抗体能够阻止淀粉样蛋白的形成 ,并且能够降解已经形成的淀粉样纤维 ,而首次提出使用抗 A抗体作为 AD 治疗方法12。随后多种抗 A治疗药物相继问世，针对淀粉样蛋白的免疫治疗研究在 AD 动物中已经取得了满意的疗效,并且在临床试验中也获得一定的效果。此外，对雌激素、影响自由基代谢的褪黑素与银杏叶提取物（EGb）、胰岛素增敏药和降胆固醇药等在AD治疗中作用的研究表明：AD疾病存在复杂的病理机制，AD治疗方案应综合考虑各方面因素。从中草药中寻找可以治疗AD的天然活性成分以及中医针灸对AD治疗的研究将为我们最终攻克AD提供有益的启示。4 展望近年来科学家虽然对AD的研究取得了很大的进展，在细胞和分子水平上都取得了阶段性的成果。特别是围绕-淀粉样蛋白进行的病理与治疗的研究结果令人欣慰。但很明显人们还没有真正揭开AD的神秘面纱，尚未彻底战胜它。还有太多的谜题需要去研究，比如导致AD的具体分子机制是什么，究竟怎样才能控制住AD病情并最终治愈它，丰富的中草药宝库中到底有没有某种成分是AD的克星等等。我们相信，随着研究的深入人们终将彻底了解AD，造福人类。参考文献：1 Marisa Srivareerat , Trinh T. Tran, Samina Salim , et al. 2009. Chronic nicotine restores normal Alevels and prevents short-term memory and E-LTP impairment in Arat model of Alzheimers disease. JNeurobiology of Aging,1-11.2 Iwata N,Tsubuki S,Takaki Y,et al.2001.Metabolic regulation of brain Abeta by neprilysin .Science,292(5521):1550-23 Nmthinti S,Captio N, Sood A, el al. 2007. Cytotoxicity of A betal-42, RAGE23-54,and an A beta-RACE complex in in PC-12 cells J. Curt Alflaeimer Res,4(5):5814 许志强，周华东，蒋晓红.2006. 淀粉样蛋白沉淀及其神经毒性与阿尔茨海默病. 中国临床康复 10(14) :138-140 5 ThomasA.Lanz,ChristopherT, et al. 2008.SalattoPeoniflorin attentuates A (142)-mediated neurotoxicity by regulating calcium homeostasis and ameliorating oxidative stress in hippocampus of rats. J Biochemical pharmacology, 75 :1093-1103.6 EH Corder, AM Saunders, WJ Strittmatter, et al. 1993.Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimers disease in late onset families J . Science, 261:921-923.7 Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, et al . 1993.Apolipoprotein E:high -a2vidity binding to-amyloid and increased frequency of type 4 allels inlate - onset familial Alzheimers disease Apolipoprotein J .Proc Natl Acad Sci USA, 90:1977-1981.8 Michael A van Es , Leonard H van den Berg.2009. Alzheimers disease beyond APOE.J.Nat genet,41:1047-1048.9 Coyle JT, Price DL, Delong MR. Alzheimers disease:a disorder of cortical cholinergic innervation J .Science, 1983, 219:1184-1190.10 邱瑜, 陈红专, 金正均. 2000. 毒蕈碱受体激动剂治疗阿尔茨海默病的研究进展J. 国外医药.合成药.生化药.制剂分册, (06)11Avery EE, Baker LD, Asthana S. 1997. Potential role of muscarinic agonists in Alzheimers disease. DrugsAging, 11(6):45012Solo