抗菌药物临床试验技术指导原则.doc

抗菌药物临床试验技术指导原则（一）一、概述 （一）抗菌药物的定义 抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）的各种抗生素及化学合成抗菌药。抗生素（antibiotics）又分为广义抗生素和狭义抗生素。广义的抗生素是指在低浓度下能选择性地抑制和杀伤他种微生物（细菌、真菌、放线菌）或肿瘤细胞的微生物次级代谢产物和采用微生物学等方法制成的同类化合物与结构修饰物。狭义的抗生素是指微生物（细菌、真菌、放线菌）在代谢过程中产生的对其他特异性微生物具有抑制、杀灭作用的微生物次级代谢产物，包括天然抗生素（antibiotics）和半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）。化学合成抗菌药（chemical synthetic antibacterial agents）是指完全由人工合成的抗细菌及抗真菌药。本指导原则所涉及的抗菌药物仅指具有抗细菌作用的药物。（二）抗菌药物的特点 抗菌药物具有以下特点：（1）抗菌药物直接作用于病原菌，并能杀灭或抑制这些病原菌；（2）根据体外药物敏感性试验结果以及对药物的作用机制、药代动力学特性和药效学的了解，可以预测此药物对许多细菌感染的疗效；（3）可以通过生物分析或化学方法测定在体液和组织中的具有一定活性的药物浓度；（4）抗菌药物可以影响正常菌群，可以改变肠道、其他粘膜表面和皮肤上寄生或定植的微生物的竞争（生态学的）、营养和代谢功能。这些变化可以导致原先感染部位或远处出现新的微生物所致的二重感染；（5）微生物可以通过突变、转导、遗传物质转移或基因诱导而对抗菌药物产生耐药。（6）接受抗菌药物治疗者体内所诱导出的耐药菌可以向未感染的人群传播；（7）具有N-甲基硫四氮唑的化合物可干扰凝血素的合成；某些广谱青霉素和头孢菌素可以影响血小板聚集；少数情况下，改变肠道微生物种群的抗菌可以增强抗凝药物的活性。（三）抗菌药物的临床试验 抗菌药物的临床试验遵循药物研究和开发的基本规律，遵循GCP的规定，探索治疗病种和用药剂量，最终确认药物的安全性和有效性，并为说明书的撰写提供依据。 抗菌药物的临床试验要体现抗菌药物自身的特点，要探索其杀灭或抑制细菌生长的能力，要确认其对疾病的治疗作用，因此，既要反映药物对细菌的抗菌作用及效果，也要反映机体对药物的药代动力学作用，以及药物对机体感染的疗效和不良影响。（四）本指导原则的目的及应用范围 为了能够反映当前可以接受的特定感染性疾病的诊断和治疗方法，判定抗菌药物的安全性和有效性，保护临床试验中受试者及上市应用人群的权益，特制订抗菌药物临床试验技术指导原则。本指导原则是为药品注册申请人和临床试验研究者在规划临床试验，设计、实施和监督临床试验方案，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，降低研发风险，使安全有效的抗菌药物更好更早地服务于临床治疗。 本指导原则阐明了抗菌药物临床试验前提和基本要求，主要用于全身用药的创新性抗菌药物的临床试验，其他创新性抗菌药物也可参照执行。二、临床试验前提(一) 药学、药理毒理学和药代动力学研究 在进行临床试验之前，应对拟进行临床试验的药物的药学、药理毒理学和药代动力学方面的研究有全面的了解，熟悉其药学特点、对典型细菌的抗菌活性、药理学特征、毒性反应、药代动力学特点等，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。（二）与药效学有关的微生物学研究 在进行临床试验之前，必须全面了解与药效学有关的微生物学研究内容：1抗菌谱 了解药物对一系列细菌的抑制或杀灭作用的活性的测定过程，了解其对革兰阳性菌、革兰阴性菌、需氧菌、兼性厌氧菌和专性厌氧菌的活性。了解试验细菌的种属及数量，其所代表的不同临床环境，包括各种典型的代表菌株（如相关机构所收藏的细菌和耐药菌株等），以及了解与国内已经批准上市且疗效确切的主流药物的比较情况。在此基础上，熟悉其抗菌谱及作用特点。2作用机制 抗菌药物的作用机制与其抗菌活性及临床应用等有密切关系，要全面了解其作用机制及影响因素等。3最低抑菌浓度 最低抑菌浓度是评价抗菌药物抗菌活性的重要指标，对于试验所用的接种体浓度、培养基的化学组成和性质（固体或液体）、PH值、渗透压、离子强度、阳离子和生长因子的浓度、环境条件（如温度、各种气体的局部压力、湿度等等）以及质量控制等应有相应认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，是否也可用于临床分离菌的药敏试验。同时，也应认识到血清蛋白可以与药物结合并影响药敏结果，并要针对细菌的种及亚种的药敏试验结果，包括50抑菌浓度（50 Minimal Inhibitory Concentration,MIC50、）、90抑菌浓度（90 Minimal Inhibitory Concentration,MIC90）和几何平均抑菌浓度以及抑菌范围等有相应认识。4最小杀菌浓度 最小杀菌浓度是反映抗菌活性的重要指标，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，分析试验结果，如90%杀菌浓度（90% Minimal bactericidal Concentration,MBC90）。5时间杀菌试验 时间杀菌试验对于认识抗菌活性有重要价值，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，要了解时间杀菌曲线的价值，并分析结果。6抗生素后效应 抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）对于分析药物的抗菌特点和药效动力学特征有重要意义，其受药物浓度和微生物暴露于药物的时间长短的影响。要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，并分析试验结果。7亚抑菌浓度后效应 抗生素亚抑菌浓度后效应对于分析药物的抗菌特点也有重要作用，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，要了解所建立的试验方法是否符合标准要求，并分析试验结果。8耐药性及其形成机理 抗菌药物的耐药性及其形成机理对于评价抗菌药物有着极重要的价值，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，要分析试验结果，包括是否已产生耐药性、耐药菌的具体种属、耐药机制、与同类药物的交叉耐药情况、对临床疗效的影响等等。9协同、相加、拮抗和无关作用 协同、相加、拮抗和无关作用对于分析抗菌药物的联合用药及评价联合用药的毒性有重要价值，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，并分析试验结果。10细胞内和亚细胞浓度 对于某些抗菌药物，测定其进入细胞内的程度或亚细胞浓度对设计试验方案有益。当目标病原被吞噬但不被宿主防御机制杀灭时，这一信息有价值。要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，并分析试验结果。11感染动物模型 合适的动物模型试验结果与临床疗效相关性较好，并可以用于探索联合治疗的优缺点、药效学特点、药物在感染部位的暴露情况、用药的时间选择、网状内皮系统对病原体的清除、细胞内杀菌情况等等。要对于感染动物、感染菌种及其来源、感染菌量、感染途径、试验方法和数据收集及处理等体内药效学的具体试验情况有相应的了解，并