糖皮质激素及细胞毒药物在肾脏病中的应用.ppt

糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏病中的应用 赵明辉北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾脏内科 主要内容 糖皮质激素作用机理几个需要注意的特点肾脏病中的应用副作用免疫抑制剂常用药物及其作用机理副作用肾脏病中的应用 糖皮质激素的作用机理 1 糖皮质激素受体 GCR 有核细胞都有GCR直接或间接影响基因转录10 100个基因具有糖皮质激素反应元件 GCresponseelements GRE 位点直接抑制NF B 抑制细胞因子的产生间接抑制NF B I B影响转录后过程mRNA翻译 蛋白质合成 蛋白质分泌 AP 1orNF B Othereffects NF B调节的基因 细胞因子 TNF IL 1 IL 6 IL 8 GM CSF免疫受体 Ig 链 TCR IL 2R MHCI II粘附分子 ELAM 1 VCAM 1 ICAM 1其它 NOS Metaloproteinases 糖皮质激素的作用机理 2 抑制促炎症因子IL 1 IL 6 IL 13 GM CSF TNF 减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子 NK B抑制黏附因子E selectin VCAM 1 ICAM 1抑制烷酸产物如白三烯 leukotriene 降低血管通透性 临床常用各种糖皮质激素的特点 半衰期可因同时应用其它药物而发生变化 联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响 其他经常使用的药物 糖皮质激素药物代谢异常的处理 高清除 对激素无效 无明显副作用停用干扰药物而不是激素加量 不然达不到治疗浓度联合应用癫痫药物 MP 强的松 龙 分次服药长效制剂 需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病 1 原发性肾病综合征微小病变肾病系膜增生性肾炎 IgA肾病膜性肾病局灶节段性肾病 原发性肾病综合征治疗流程 单纯性肾病综合征 青 少年起病 先用糖皮质激素 有效 2 3月内尿蛋白 无效 时间 激素抵抗 逐渐撤药 巩固 尿蛋白 激素依赖 中老年起病 肾活检诊断明确后用药 疾病诊断决定是否加用细胞毒类药物 伴血尿 高血压的肾病综合征 需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的继发性肾脏疾病 2 狼疮性肾炎呈活动病变者二类药物合用 强的松1mg kg d呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎 呈肾病综合征表现的乙肝肾 丙肝肾 药物过敏性间质肾炎 需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的肾脏疾病 3 急进性肾炎 RPGN 型细胞型新月体为主时出现肾小球毛细血管和 或小动脉坏死时甲基强的松龙冲击治疗口服激素 CTX 肾脏疾病时用糖皮质激素注意事项 严格掌握适应症诊断 病型 病期 不清者不应盲目用药遵循疗程和方案密切注意用药副作用 全身应用糖皮质激素的副作用 1 内分泌系统抑制肾上腺抑制生长 儿童性成熟延迟体重增加 柯兴貌糖尿病代谢紊乱低钾血症 高血糖 高血脂骨骼肌肉系统骨质疏松 椎骨压缩性骨折骨无菌性坏死 髋 肩 膝 肌病 急性或慢性 皮肤皮肤变薄紫纹唑疮多毛眼白内障青光眼免疫系统IgG 丧失延迟型过敏反应感染 全身应用糖皮质激素的副作用 2 心血管系统高血压动脉粥样硬化血液系统淋巴细胞减少嗜酸细胞减少中性粒细胞升高神经 精神情绪反常精神分裂 理想的糖皮质激素类似物 不作用于GRE 只抑制NF B和AP 1 AP 1orNF B Othereffects 主要内容 糖皮质激素作用机理几个需要注意的特点肾脏病中的应用副作用免疫抑制剂或细胞毒药物常用药物及其作用机理副作用肾脏病中的应用 肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂 Alkylatingagents环磷酰胺 CTX 苯丁酸氮芥 瘤可宁 Immunophilinbindingagents环孢素A CsA 普乐可复 FK506 雷帕霉素 rapamycin Purinesynthesisinhibitors硫唑嘌呤 AZA 吗替麦考酚酯 MMF Pyrimidinesynthesisinhibitor来氟米特 LEF Others 细胞毒及免疫抑制剂作用机理 烷化剂B淋巴细胞T淋巴细胞 MMF 环孢素AFK506 DNA和RNA从头合成 LEF 体细胞 calcineurin 烷化剂 环磷酰胺瘤可宁 环磷酰胺 CTX 原理肾脏排泄 95 用法 用于原发和继发性肾脏病1 2mg kg d Bid0 5 1 0g m2BSA ivCcr 30ml min 0 5g m2BSA 肝脏 羟化酶 CTX 丙烯醛 结合DNA 磷酸酰胺氮芥 膀胱毒性 转录和翻译 瘤可宁 苯丁酸氮芥 原理国外治疗难治性肾病综合征有效本科用于治疗MN效果差可维持用药剂量 0 1 0 2mg kg d 瘤可宁 苯乙酸氮芥 结合DNA 转录和翻译 CTX和瘤可宁临床应用的注意事项 胃肠道症状较常见性腺抑制与累积剂量和年龄相关骨髓抑植 血液系统恶性肿瘤发生率 监测血常规肝损害监测肝功能CTX 出血性膀胱炎 膀胱肿瘤充分水化2 巯基乙烷硫酸盐 MESNA 中和丙烯醛 剂量为CTX的20 终生监测尿常规 Immunophilin 亲免素 结合剂 Immunophilin 可结合一系列免疫抑制剂环孢素A CsA 普乐可复 FK506 tacrolimus 雷帕霉素 rapamycin sirolimus Immunophilins Cyclophilins 结合CsAFK506结合蛋白 FKBPs 结合FK506和雷帕霉素Parvulins Calcineurin 钙调磷酸酶 CsA cyclophilin和FK506 FKBPs的靶点CsA和FK506属于Calcineurin抑制剂 Calcineurin CsA CyPFK506 KFBPs TCR Src Syk Adaptors PLC Ca2 NFAT MEF2 NF B T cellactivation Cytokinegenetranscription CsA和FK506的特点比较 CyclosporineCyclicundecapeptideBindscyclophilinsDoesnotbindFKBPsInhibitorofcalcineurinphosphataseactivityInhibitorofcyclophilinrotamaseactivityRegulategenetranscription TacrolimusMacrolideantibioticBindsFKBPsDoesnotbindcyclophilinsInhibitorofcalcineurinphosphataseactivityInhibitorofFKBProtamaseactivityRegulategenetranscription 环孢素A CsA 二线药物用于难治性肾病综合征用法5mg kg d 分2次口服血浓度谷值100 200ng ml2 3个月后缓慢减量共服半年左右 副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生 CsA的肾毒性 血管损伤 内皮细胞损伤 血栓性微血管病血管收缩 肾素产生 释放增多 系统性高血压肾内血管收缩肾脏低灌注 低滤过慢性CsA肾病 CIN PTC 间质成纤维细胞 CsA TGF Tubulotoxicity 间质纤维化 CollagenSynthesis MMPActivity ACEI IGF I FK506 已经应用于器官移植SLE和LN国内多家临床观察难治性肾病综合征北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察 FK506治疗狼疮肾炎的初步观察 5例弥漫增殖性狼疮肾炎FK506开始剂量3mg d 治疗量2 6mg d维持药物全血浓度 2 15ng ml 强的松初始剂量1mg kg d 4 6周减量 6个月减至10mg d 15mg d观察6个月 刘玉春等 中国实用内科2004 24 175 176 疗效及安全性 2例CR 3例PRSLEDAI 18 1 22vs4 2 83血清白蛋白全部恢复正常 早尿蛋白均下降50 以上 4例血尿转阴 肾功能恢复或保持正常4例重复肾活检 AI 15 25 4 92vs3 25 1 71副作用 均为一过性 3例ALT升高2例胃肠道症状2例血糖升高1例肺部感染 刘玉春等 中国实用内科2004 24 175 176 治疗前后肾脏病理的变化 6月 治疗前 治疗前 治疗后 刘玉春等 中国实用内科2004 24 175 176 RCTinMN FK506vsCTX 多中心 7目的 FK506治疗MN的疗效和安全性病例 表现为肾病综合症的原发性膜性肾病治疗方案 平行对照A FK506 起始0 1mg kg d 全血谷浓度5 10ng ml 6MB CTX 2mg kg d 4MPred 1mg kg d 4W后减量Followup 1year 初步结果 28patientshavecompletedhalf year sfollow upM F 16 12 averageage 52 6 28 70 GroupA FK506 B CTX 15 13Baselinedatawerecomparablebetweenthetwogoups Urinepro 7 86 3 18vs 6 68 2 55 g 24hr SAlb 22 7 5 50vs 23 7 3 69 g L 初步结果 Remissionrate CRandPR Urinaryproteinexcretion Serumalbumin Side effect infection 1 15vs 1 13 increaseofALT 4 15vs 5 13 gastrointestinalcomplaint 1 15vs 1 13 temporaryelevationofScr 1 15vs 0 13 elevationofbloodglucose 2 15vs 0 13 FK506 治疗LN和MN有效升白蛋白效应早于降尿蛋白需要监测血浓度治疗剂量不清副作用 高血糖 高血压 肾间质纤维化 Purinesynthesisinhibitors 硫唑嘌呤 AZA 吗替麦考酚酯 MMF 硫唑嘌呤 作用机理 常用于自身免疫性肾脏病的维持缓解狼疮肾炎ANCA相关小血管炎 AZA 6 MP 6 thionosinicacid6 thioguanylicacid Denovopurinesynthesis 结合DNA DNA和RNA合成障碍 AZA临床应用注意事项 嘌呤类似物胃肠道症状常用血液系统受累常见监测血常规自身免疫病常用剂量 1 2 5mg kg d禁忌与别嘌呤醇合用黄嘌呤氧化酶不能灭活AZA的活性代谢产物 吗替麦考酚酯 MMF 高效 选择性 非竞争性 可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶 IMPDH 抑制剂抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径 作用机理 MMF MPA IMPDH Denovopurinesynthesis 选择性地抑制T B淋巴细胞增殖抑制抗体的形成下调淋巴细胞表面粘附因子的表达抑制动脉血管平滑肌的增殖 MMF特殊作用 狼疮肾炎RCT研究 部分完成 国际多中心正在进行开放性临床观察原发性肾病综合征剂量 1 5 3 0g d MMF临床应用 北京大学肾脏病研究所的临床病理研究 9例弥漫增生性狼疮肾炎应用MMF联合强的松治疗6个月MMF 1 0 1 5g d强的松 40 60mg dx8w治疗后6个月重复肾活检对比前后2次肾活检的活动病变和慢性病变指标的变化 DingLetal LUPUS2004 13 113 118 肾组织活动指数和慢性指数的改变 DingLetal LUPUS2004 13 113 118 治疗前后淋巴细胞 单核巨噬细胞 增殖细胞百分率的变化 DingLetal LUPUS2004 13 113 118 结论 MMF联合糖皮质激素治疗弥漫增生性狼疮肾炎可以通过下调黏附分子 减少单核 巨噬细胞和淋巴细胞浸润 抑制细胞增殖而减轻活动性炎症病变MMF对肌成纤维细胞和TGF 1的表达影响不显著 慢性纤维化病变无显著减少已知巨噬细胞肾脏病变慢性化中起着重要的作用 MMF治疗对OPN表达 间质单核 巨噬细胞浸润的抑制作用提示 如提前给药或延长用药时间仍有可能获得防止肾脏慢性纤维化的效果 DingLetal LUPUS2004 13 113 118 Pyrimidinesynthesisinhibitor 来氟米特 leflunomide LEF 来氟米特 LEF 作用机理 抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活 LEF A771726 二氢乳清酸脱氢酶DHODH Denovopyrimidinesynthesis 来氟米特的临床应用 长期应用于类风湿性关节炎已经应用于器官移植已经用于原发性肾小球病已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎完成全国多中心对照研究 来氟米特治疗狼疮肾炎 全国多中心 前瞻 对照临床观察目的 LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性LEF和CTX组Oct 2002 Oct 2004两组病人入选比例2 1疗程6个月肾活检病理类型为III IV或V型 活动型 AI 4SLEDAI狼疮活动积分 8分 Baselinedemographicdataofpatients 疗效 LEF治疗组13例重复肾活检 临床疗效完全缓解 2例部分缓解 7例无效 4例病理转型 11 13IV III 10例III V V 1例 重复肾活检中发现的几个问题 临床无效病例AI显著下降 6 75 1 5均为膜型狼疮肾炎病理慢性病变指数上升的病例复治病例 4 6 病史长 初治时血肌酐高 不良事件 部分患者继续