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药品生产质量管理规范 第一章总则第一条根据 中华人民共和国药品管理法 规定 制定本规范 第二条本规范是药品生产和质量管理的基本准则 适用于药品制剂生产的全过程 原料药生产中影响成品质量的关键工序 第二章机构与人员第三条药品生产企业应建立生产和质量管理机构 各级机构和人员职责应明确 并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识 生产经验及组织能力的管理人员和技术人员 第四条企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历 有药品生产和质量管理经验 对本规范的实施和产品质量负责 参考内容 一 大型药品生产企业高级职务占总数的比例达到15 25 其中正高级职务占高级职务的比例可达到15 中级职务的比例达到30 40 二 中型药品生产企业高级职务占本专业人员总数的比例达到10 20 其中正高级职务占高级职务的比例可达到10 中级职务的比例达到30 40 三 小型药品生产企业高级职务占本专业人员总数的比例达到5 15 一般不设正高级职务岗位 中级职务的比例达到30 40 生产企业组织机构图 供参考 参考内容 生产及质量管理机构职责 1 质量管理部门 对关系产品质量的一切活动和工作进行必要的和有效的监控 在全厂内 对从原料到成品 甚至销售后顾客的投诉等一切行为负责 2 生产管理部门 制订并实施生产计划 下达生产指令和包装指令 并对生产处方 物料称量 设备及生产场所的清洁 生产环境条件是否符合要求 对人员流动及卫生行为 生产秩序 各种文件执行情况等进行监督管理 第五条药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历 有药品生产和质量管理的实践经验 有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理 药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任 第六条从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训 具有基础理论知识和实际操作技能 对从事高生物活性 高毒性 强污染性 高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训 第七条对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核 第三章厂房与设施第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境 厂区的地面 路面及运输等不应对药品的生产造成污染 生产 行政 生活和辅助区的总体布局应合理 不得互相妨碍 第九条厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局 同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍 第十条厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施 第十一条在设计和建设厂房时 应考虑使用时便于进行清洁工作 洁净室 区 的内表面应平整光滑 无裂缝 接口严密 无颗粒物脱落 并能耐受清洗和消毒 墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施 以减少灰尘积聚和便于清洁 洁净室装修材料选用参照表 参考内容 一 厂址选择新建药厂应符合有利生产 方便生活 节省投资和经营费用的原则 厂址应设在自然环境和水质较好 大气含尘浓度较低 地形 地物 地貌造成的小气候有利于生产 节能的区域 应远离大量散发粉尘 烟雾 有毒害气体和微生物的区域 如机场 铁路 码头 交通要道等 并在污染源和全年主导风向的上风侧 且有一定的防护距离 设置有洁净室 区 的洁净厂房与交通主干道间距宜在50米以上 二 厂区总图布局1 厂区布局按生产 行政 生活和辅助区等合理布局 不得互相妨碍 2 厂区功能设施一定要配套 必须有保证药品生产所需的生产 仓库 科研 办公及水 电 汽等主要功能厂房设施以外 还应配备三废处理池 废渣料与垃圾临时堆放场地 停车库 棚 机修 饭堂等辅助设施 3 设置有洁净室的厂房与厂外周围环境的位置及与厂内其它厂房设施之间的位置 应远离产生粉尘 烟雾 有毒害气体的污染源 在污染源上风侧 4 锅炉 废渣与垃圾临时堆放场等有严重污染的区域应置于厂区的主导风向下侧 并与厂内其他厂房有合适的安全距离 5 中药材的前处理 提取 浓缩厂房应在制剂厂房下风侧 6 原料药厂房在制剂厂房下风侧 7 厂区应绿化 尽量减少露土面积 宜种植草坪和不长花絮 绒毛的常青灌木 不宜种花 以防花粉污染 8 厂区道路应选用坚固不起尘材料 如沥青 混凝土 道路应平整 通畅 宜形成环行消防车道 厂区道路应人物分流 以减少尘粒通过人体带入车间 9 洁净厂房周围不宜设置排水明沟 三 药品生产企业厂房设计原则设计必须符合各相关专业的技术法规 如 建筑设计防火规范GBJ16 87建筑灭火器配置设计规范GBJ 40 90工业企业爆炸和火灾安全危险环境电力设计规范GBJ50058 92工业 三废 排放试行标准GBJ4 73锅炉大气污染物排放标准GBJ13271 91工业企业噪声卫生标准GBJ86 82工业企业设计卫生标准TJ36 79洁净厂房设计规范GBJ73 84工业企业照明设计标准TJ 34 79 室外排水设计规范GBJ14 87室外给水设计规范GBJ13 86室内给水排水和热水供应设计规范GBJ15 86工业与民用建筑结构荷载规范BGJ 9 87建筑防雷设计规范GBJ57 87工业企业采暖通风和空气调节设计规范GBJ19 87 第十二条生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备 物料 便于生产操作 存放物料 中间产品 待验品和成品 应最大限度地减少差错和交叉污染 第十三条洁净室 区 内各种管道 灯具 风口以及其他公用设施 在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位 第十四条洁净室 区 应根据生产要求提供足够的照明 主要工作室的照度宜为300勒克斯 对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明 厂房应有应急照明设施 第十五条进入洁净室 区 的空气必须净化 并根据生产工艺要求划分空气洁净级别 洁净室 区 内空气的微生物数和尘粒数应定期监测 监测结果应记录存档 胶囊剂生产车间一角 万级药品灌封车间 大型的空调器是由专业化工厂分段制作 现场组装 参考内容 不可灭菌药品生产用物料从一般区进入10 000级洁净区 必须经物净系统 包括外包装清洁与消毒处理室 传递窗 柜 消毒与缓冲室 在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理 消毒后 经出入门联锁的传递窗 柜 到缓冲室再次消毒外包装 然后进入备料室待用 其净化程序图 第十六条洁净室 区 的窗户 天棚及进入室内的管道 风口 灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封 空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕 洁净室 区 与室外大气的静压差应大于10帕 并应有指示压差的装置 第十七条洁净室 区 的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应 无特殊要求时 温度应控制在18 26 相对湿度控制在45 65 第十八条洁净室 区 内安装的水池 地漏不得对药品产生污染 第十九条不同空气洁净度级别的洁净室 区 之间的人员及物料出入 应有防止交叉污染的措施 参考内容 100级洁净室 区 内不得设置地漏 10 000级洁净室 区 内少设地漏 如有必要设置时 要求地漏材质不易腐蚀 内表面光洁 不易结垢 有密封盖 开启方便 能防止废水倒灌 参考内容 1 非无菌产品 可灭菌产品生产区人员净化程序 2 不可灭菌产品生产区人员净化程序 第二十条生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施 分装室应保持相对负压 排至室外的废气应经净化处理并符合要求 排风口应远离其它空气净化系统的进风口 生产 内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统 并与其它药品生产区域严格分开 第二十一条避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开 并装有独立的专用的空气净化系统 生产激素类 抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统 不可避免时 应采用有效的防护措施和必要的验证 第二十二条生产用菌毒种与非生产用菌毒种 生产用细胞与非生产用细胞 强毒与弱毒 死毒与活毒 脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗 人血液制品 预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行 其贮存要严格分开 第二十三条中药材的前处理 提取 浓缩以及动物脏器 组织的洗涤或处理等生产操作 必须与其制剂生产严格分开 中药材的蒸 炒 炙 煅等炮制操作应有良好的通风 除烟 除尘 降温设施 筛选 切片 粉碎等操作应有有效的除尘 排风设施 第二十四条厂房必要时应有防尘及捕尘设施 第二十五条与药品直接接触的干燥用空气 压缩空气和惰性气体应经净化处理 符合生产要求 第二十六条仓储区要保持清洁和干燥 照明 通风等设施及温度 湿度的控制应符合储存要求并定期监测 仓储区可设原料取样室 取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致 如不在取样室取样 取样时应有防止污染和交叉污染的措施 第二十七条根据药品生产工艺要求 洁净室 区 内设置的称量室和备料室 空气洁净度级别应与生产要求一致 并有捕尘和防止交叉污染的设施 第二十八条质量管理部门根据需要设置的检验 中药标本 留样观察以及其它各类实验室应与药品生产区分开 生物检定 微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行 第二十九条对有特殊要求的仪器 仪表 应安放在专门的仪器室内 并有防止静电 震动 潮湿或其它外界因素影响的设施 第三十条实验动物房应与其他区域严格分开 其设计建造应符合国家有关规定 第四章设备第三十一条设备的设计 选型 安装应符合生产要求 易于清洗 消毒或灭菌 便于生产操作和维修 保养 并能防止差错和减少污染 第三十二条与药品直接接触的设备表面应光洁 平整 易清洗或消毒 耐腐蚀 不与药品发生化学变化或吸附药品 设备所用的润滑剂 冷却剂等不得对药品或容器造成污染 第三十三条与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称 流向 第三十四条纯化水 注射用水的制备 储存和分配应能防止微生物的滋生和污染 储罐和输送管道所用材料应无毒 耐腐蚀 管道的设计和安装应避免死角 盲管 储罐和管道要规定清洗 灭菌周期 注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器 注射用水的储存可采用80 以上保温 65 以上保温循环或4 以下存放 第三十五条用于生产和检验的仪器 仪表 量具 衡器等 其适用范围和精密度应符合生产和检验要求 有明显的合格标志 并定期校验 第三十六条生产设备应有明显的状态标志 并定期维修 保养和验证 设备安装 维修 保养的操作不得影响产品的质量 不合格的设备如有可能应搬出生产区 未搬出前应有明显标志 第三十七条生产 检验设备均应有使用 维修 保养记录 并由专人管理 参考内容 设备设计及选型的要求 1 设备内表面平整光滑无死角及砂眼 易清洗 消毒或灭菌 外表面光洁 易清洗 2 凡与药物直接接触的设备部位应采用不与药物反应 不释放微粒 不吸附药物 消毒或灭菌后不变形 不变质的材料制作 凡与药物直接接触的容器 工具 器具应表面整洁 易清洗消毒 不易产生脱落物 不得使用竹 木 藤等材料 3 设备所用润滑剂 冷却剂等不得对药品或容器造成污染 4 生产中发尘量大的设备如粉碎 过筛 混合 制粒 干燥 压片 包衣等设备 应设计或选用自身除尘能力强 密封性好的设备 必要时局部加设防尘 捕尘装置设施 5 与药物直接接触 与内包装容器接触的压缩空气和洗瓶 分装 过滤用的压缩空气均应以除油 除水 过滤等净化处理 6 用于制剂生产的配料罐 混合槽 灭菌设备及其他机械和用于原料精制 干燥 包装的设备 其容量尽可能与批量相适应 以尽可能减少批次 换批号 清场 清洗设备等 7 灭菌柜宜采用双扉式 并具有对温度 压力 蒸汽自动监控 记录的装置 其容积应与生产规模相适应 8 禁止使用含有石棉的过滤器材及易脱落纤维的过滤器材 过滤器材质不得吸附药液中的组分或向溶液释放异物而影响药品质量 9 设备设计或选用应考虑其性能能满足生产工艺的有关要求 10 选用设备宜从实用 先进 经济和方便维修保养 清洁等方面综合考虑 现在许多国产的制剂设备 其先进性可与进口设备媲美 但价格比进口设备便宜得多 进口设备维修 若要另买零配件 因路途远 手续麻烦 很费时日 且价格昂贵 在选用进口设备时 确需全面权衡 参考内容 设备管理的内容与要求 一 药品生产企业必须有专职或兼职的设备管理部门 并负责设备的基础管理工作 建立健全相应的设备管理制度和组织实施 二 所有设备 仪器 仪表 衡器必须登记造册 固定资产设备必须建立台账 卡片 主要设备要逐台建立档案 档案内容包括 1 设备名称 型号 规格 生产能力 生产厂家 2 设备图纸 说明书 易损件备品清单等技术资料 装箱单 拆箱单 3 安装位置 施工图 4 检修 维护 保养的内容 周期和记录 三 对所有管线 应绘制动力系统图 所有管道应根据管道内物料涂统一色标和物料流向标志 四 制订设备定期检查 维修 保养 包括维修保养职责 检查内容 保养方法 计划记录等 与具体实施计划 定期检查是为及时发现设备将要发生故障和隐患 维修 保养是根据检查的极时消除设备的故障 隐患 做到无滴漏跑冒 适时添加或更换转动部件的润滑剂 确保设备经常处于完好状态 延长设备使用寿命 五 对设备 仪器的使用 应制订标准操作程序 SOP 及安全注意事项 操作人员须经培训 考核合格者可上岗操作 要做好设备运行记录 交换班记录 六 进入100级 10000级洁净区内维护设备的有关人员应穿着该洁净区规定的服装 使用已经消毒无菌的工具和设备 七 制订设备清洗规程 明确洗涤方法和洗涤周期 明确关键设备的清洗验证方法 记录并保存清洗过程及清洗后检查的有关数据 无菌设备的清洗 尤其是直接接触药品的部位和部件必须保证无菌 并标明灭菌日期 必要时进行微生学的验证 八 关键设备如液体无菌过滤器 空气过滤系统 灭菌设备 蒸馏器等 应经验证合格方可使用 验证应有记录并保存 九 建立设备购置的开箱验收规程 十 生产过程中应避免使用易碎 易脱屑 易长霉器具 使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施 十一 生产用模具的采购 验收 保管 维护 发放及报废应制定相应管理制度 设专人 专柜保管 十二 建立设备调拨 报废管理制度 第五章物料第三十八条药品生产所用物料的购入 储存 发放 使用等应制定管理制度 第三十九条药品生产所用的物料 应符合药品标准 包装材料标准 生物制品规程或其它有关标准 不得对药品的质量产生不良影响 进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告 第四十条药品生产所用的中药材 应按质量标准购入 其产地应保持相对稳定 第四十一条药品生产所用物料应从符合规定的单位购进 并按规定入库 第四十二条待验 合格 不合格物料要严格管理 不合格的物料要专区存放 有易于识别的明显标志 并按有关规定及时处理 参考内容 物料购入原则 1 必须按质量标准的要求采购物料 2 购入进口原料药 药用辅料 中药材及饮片应遵守 进口药品管理办法 应有 进口药品注册证 及国家授权的口岸药检所出具的 检验报告书 必要时还应附生产企业出具的检验书 若 进口药品检验报告书 为复印件 必须要盖有供货单位印章 3 物料供应商必须是符合有关规定的单位 证照齐全 所采购的物料应有法定部门批准的生产批准文号 3 入库程序图 4 物料入库要求 1 物料必须按批 或批次 请检 取样及检验 2 物料经过验收员验收 请检 质量管理部门取样 检验 发放 检验报告单 物料发放单 及 合格证 仓管员才可以办理入库手续 3 入库时 物料移入合格品区 挂上绿色合格标志 填写物料帐册 货位卡 并把货位卡挂在该物料前 5 定置及堆迭要求 1 每个库房应设有定置图 标明仓库面积 贮存类别 货位排号等 同时应根据各物料性质及包装情况规定堆迭方式 数量 2 物料要有托板托放 不宜直接接触地面 托板应保持清洁 底部能通风防潮 3 零星物料应上架贮存 摆放整齐 不得倒置 4 按品种 规格 批号堆垛物料 物料码放牢固 整齐 无明显倾斜 应符合距离规定 距离规定要求是 a 垛与垛的间距不少于100cm b 垛与墙的间距不少于50cm c 垛与梁的间距不少于30cm d 垛与柱的间距不少于30cm e 垛与地面的间距不少于10cm f 主要通道宽度不少于200cm g 照明灯具垂直下方不准堆放物料 其垂直下方与物料垛的水平间距不少于50cm 5 各种在库设备 设施 器具 工具 清洁工具等应按定置图规定位置放置整齐 标志明显 6 养护 1 温 湿度调节温湿度设施 冷库 2 10 制冷机组或电冰箱 冰柜 阴凉库 20度以下 制冷机组或空调机 空调柜 普通库 0 30 排风设施 抽湿机 2 每天两次记录库房温湿度 a 冷库主要依靠制冷设施的开 停来控制温 湿度 b 阴凉库主要依靠调节制冷设施或空调设施的开 停来调节温湿度 c 普通库通过开关窗户 开排风扇 开抽湿机 拖地等措施来调节湿度 第四十三条对温度 湿度或其他条件有特殊要求的物料 中间产品和成品 应按规定条件储存 固体 液体原料应分开储存 挥发性物料应注意避免污染其它物料 炮制 整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装 并与未加工 炮制的药材严格分开 第四十四条麻醉药品 精神药品 毒性药品 包括药材 放射性药品及易燃 易爆和其它危险品的验收 储存 保管要严格执行国家有关的规定 菌毒种的验收 储存 保管 使用 销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定 第四十五条物料应按规定的使用期限储存 无规定使用期限的 其储存一般不超过三年 期满后应复验 储存期内如有特殊情况应及时复验 第四十六条药品的标签 使用说明书必须与药品监督管理部门批准的内容 式样 文字相一致 标签 使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制 发放 使用 第四十七条药品的标签 使用说明书应由专人保管 领用 其要求如下 1 标签和使用说明书均应按品种 规格有专柜或专库存放 凭批包装指令发放 按实际需要量领取 2 标签要计数发放 领用人核对 签名 使用数 残损数及剩余数之和应与领用数相符 印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁 3 标签发放 使用 销毁应有记录 第六章卫生第四十八条药品生产企业应有防止污染的卫生措施 制定各项卫生管理制度 并由专人负责 第四十九条药品生产车间 工序 岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房 设备 容器等清洁规程 内容应包括 清洁方法 程序 间隔时间 使用的清洁剂或消毒剂 清洁工具的清洁方法和存放地点 第五十条生产区不得存放非生产物品和个人杂物 生产中的废弃物应及时处理 第五十一条更衣室 浴室及厕所的设置不得对洁净室 区 产生不良影响 三十万级洁净区清洁消毒规程 参考 1 目的 确保洁净区的清洁 保证工艺卫生 防止污染及交叉污染 2 范围 适用三十万级洁净区清洁消毒 3 程序 3 1 清洁频度 生产前 后清洁1次 更换品种必须按本规程清洁 每星期彻底清洁1次 3 2 清洁工具 清洁盆 拖布 水桶 清洁布 毛刷 吸尘器 3 3 清洁剂 取少许雕牌洗涤剂加适量的水稀释成溶液 3 4 消毒剂 75 乙醇溶液 5 甲酚皂溶液 0 2 新洁尔灭溶液 3 5 清洁方法 1 清除洁净区的生产遗留物及废弃物 2 洁净区内的设备按相应的清洁规程进行清洁 洁净区内的容器具容器 器具清洁规程进行清洁 3 墙面 工作台 顶棚 门窗 地面用吸尘器吸取表面粉尘 用湿清洁布 拖布清除工作台 地面 门窗的各表面污迹 污垢堆积处用毛刷 清洁剂刷洗清除污垢 必要时用消毒剂消毒 4 每星期生产结束后 对洁净区内彻底清洁消毒1次 包括墙面 顶棚的消毒 5 经检查员检查清洁合格 在批生产记录上签字后在设备上贴挂 已清洁 标示 第五十二条工作服的选材 式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应 并不得混用 洁净工作服的质地应光滑 不产生静电 不脱落纤维和颗粒性物质 无菌工作服必须包盖全部头发 胡须及脚部 并能阻留人体脱落物 不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗 整理 必要时消毒或灭菌 工作服洗涤 灭菌时不应带入附加的颗粒物质 工作服应制定清洗周期 第五十三条洁净室 区 仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入 第五十四条进入洁净室 区 的人员不得化妆和佩带饰物 不得裸手直接接触药品 第五十五条洁净室 区 应定期消毒 使用的消毒剂不得对设备 物料和成品产生污染 消毒剂品种应定期更换 防止产生耐药菌株 第五十六条药品生产人员应有健康档案 直接接触药品的生产人员每年至少体检一次 传染病 皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产 一 厂区环境卫生 参考内容 厂区物品的存放 厂区内的车辆及其他产品必须放在定置图规定的区域内 定置 定量 按要求放置 废弃物垃圾处理 1 废弃物及垃圾必须放在密闭的容器或袋内 及时送到规定的堆放地点 2 厂区邻近的废弃物垃圾站必须与厂区之间采用有效的隔离措施和消毒措施 专人定时 及时清洁 并处理干净容器及消毒 厂区内施工厂区内施工时必须采取有效的隔离措施 将施工现场与厂区周围环境隔离 有明显的施工标志 不得对厂区 物料运输和药品的生产产生污染 二 厂房环境卫生要求 1 厂房内表面窗明壁净 无浮尘 无霉斑 无渗漏 无不清洁死角 灯与管线无积尘 2 地面光滑 平整 清洁 无积水 无杂物 地漏干净无积垢 4 物料 中间产品定置放置 码放整齐 有遮盖防尘措施 明显状态标志 5 一切非生产物品及个人物品不得带入和存放于生产区 不得在生产区内从事与生产无关的活动 6 楼道 走廊 电梯间清洁和畅通 不得堆放任何东西 7 人流 物流分开 有明显标记 人 物分别在规定通道出入 不得穿行 9 生产中的废弃物装在密闭容器内 每天及时清理到规定的废弃物堆放处 并立即清洗干净容器 车辆 工具并消毒 10 生产区内应设置洁具清洗间 清洁工具齐全 洗涤剂 消毒措施完备 清洗间通风良好 清洁 清洁卫生完成后 应及时清洗及消毒清洁工具 并于清洗间内整齐放置 11 物料定置码放整齐 标志明显 操作台 地面无撒落物 无污物 12 工作台 包括净选药材的工作台 表面应平整 不易产生脱落物 三 仓储区环境卫生要求 1 仓储区周围环境整洁 无粉尘 有害气体 垃圾及污水等严重污染源 地面平坦 整洁 无积水 沟渠畅通 地势干燥 2 库房内表面光洁 平整 无积尘 无霉斑 无渗漏 无不清洁死角 做到窗明壁净 3 库房内地面光滑 无缝隙 清洁干净 无积水 无杂物 4 库房内门窗结构严密 设置能有效地防止昆虫 鸟类 鼠类等动物进入的设施 如 房门口设置防昆虫的灯 库房的通风窗上安装纱网 设置防鼠器具 防蚊蝇的风幕 风帘等 5 仓储区应划分办公区及库房 四 物料卫生要求1 投入生产的物料必须符合质量标准并有发放证 合格证 包装要求完好 无受潮 混杂变质发霉 虫蛀 鼠咬等 2 物料进入生产区前 应在外包装清洁处理间 准备室 脱去外包装 若不能脱去外包装的应对外包装抹擦 吸尘等洁净处理 保证清洁 无尘 进入无菌室的物料需灭菌 物料在生产区内应整齐码放于规定位置 3 工作结束后应及时结料 退料 生产区内不能存放多余的物料 4 与药品直接接触的干燥用空气 压缩空气和惰性气体应经净化处理 符合生产要求 五 人员卫生个人健康 全体员工 必须每年体检一次 并建立员工健康档案 对不符合要求的员工 必须调离该岗位 因病暂时离开岗位的人员 康复以后必须持盖有医院印章的医生开具的合格证明 方可考虑重新上岗 如发现员工有不符合该岗位要求的情况 应马上调离该岗位 生物制品的生产 维修 检验和动物饲养的操作人员 管理人员 应接种相应疫苗并定期进行体检 工作服装 工作服装包括帽子 手套 口罩 鞋和衣裤 选材 工作服的材质要发尘量少 不脱落纤维和颗粒性物质 不起球 不断丝 质地光滑 不易产生静电 不粘附粒子 洗涤后平整 柔软 穿着舒适 洁净室的工作服材质还需要具有良好的过滤性 保证人体和内衣的尘粒不透过 同时耐腐蚀 对洗涤和消毒处理及蒸汽加热灭菌有耐久性 一般生产区用纯棉或棉涤 0万级和 万级洁净区用精梳纯棉的股线织物 万和 级洁净区用抗静电长丝涤纶等 式样及颜色 各区域的工作服装式样 颜色分明 易于识别 有个人编号 不同空气洁净度级别的的工作服不能混用 式样及颜色企业自定 以线条简洁 色彩淡雅为宜 洁净服要求线条简洁 不设口袋 接缝处无外露纤维 领口 袖口 裤口等要加松紧口 不应用纽扣 4 无菌工作服必须包盖全部头发 胡须及脚部 并能阻留人体脱落物 5 生产人员与非生产人员 维修人员 质管人员与操作人员 参观人员的服装式样和颜色应有所区别 第七章验证第五十七条药品生产验证应包括厂房 设施及设备安装确认 运行确认 性能确认和产品验证 第五十八条产品的生产工艺及关键设施 设备应按验证方案进行验证 当影响产品质量的主要因素 如工艺 质量控制方法 主要原辅料 主要生产设备等发生改变时 以及生产一定周期后 应进行再验证 第五十九条应根据验证对象提出验证项目 制定验证方案 并组织实施 验证工作完成后应写出验证报告 由验证工作负责人审核 批准 第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存 验证文件应包括验证方案 验证报告 评价和建议 批准人等 一 验证的定义证明任何程序 生产过程 设备 物料 活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 二 验证分类按照产品加工和工艺的要求以及设备的变更 可以把验证分成四种类型 前验证 同步验证 回顾性验证 再验证 1 前验证系指一项工艺 过程 设备或一种材料在正式投入使用前进行的 按照设定的验证方案进行的试验 无菌产品生产中所采用的灭菌工艺 如蒸汽灭菌 干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证 同步验证为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证 即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据 以证明某项工艺达到预定要求的活动 采用这种验证方式的先决条件是 有完美的取样计划 即生产及工艺的监控比较充分 有经过验证的检验方法 灵敏度及选择性等比较好 对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握 回顾性验证指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证 当有充分的历史数据可以利用时 可以采用此种验证方式进行验证 从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌 因而其可靠性更好 回顾性验证应具备必要的条件是 有至少 批符合要求的数据 这些批次应当是连续的 检验经过验证 检验结果可以用数值表示 可以进行统计分析 批记录符合 的要求 记录中有明确的工艺条件 三 验证的内容 一 厂房设施的验证内容 空调净化系统 水系统以及直接接触药品的气体 厂房与设施的验证是由设施的确认 仪器仪表的校正 监控等组成 空气净化系统验证 有测试仪器校正 安装确认 运行确认 环境监测等几个方面系统涉及主要有 空气处理设备 除湿机 层流罩 洁净工作台等 2 微生物测定目的是确定浮游的生物微粒浓度和生产微粒沉降密度 判断洁净室是否达到规定的洁净度 二 设备验证 目的 对设计 选型 安装及运行等准确与否及对产品工艺适应性作出评估 以证实是否符合设计要求 片剂 胶囊剂 颗粒剂需要验证的设备有 上料器 混合制粒机 颗粒干燥机 粉碎机 过筛机 混合机 压片机 包衣机 胶囊填充机 包装机等 液剂生产设备有 制备罐 混合罐 贮罐 霜剂 油膏剂 凝胶剂生产设备有 制备罐 熔化罐 贮罐 栓剂生产设备主要有 制备罐 熔化罐 灌装机 预确认设计和选型属于设备的预确认 从设备的性能及设定的参数方面 参照说明书加以考虑 考查它是否适合生产工艺等方面的要求 并提出书面报告 安装确认安装确认包括计量及性能参数的确认 用测得的数据制定设备的校正 维护保养 操作的书面规程即标准操作规程草案为运行确认提供基础 运行确认完成设备安装确认后 根据草拟的标准操作规程对设备进行足够的空载试验来确保该设备达到规定技术指标 5 性能确认性能确认是模拟实际生产情况进行的 一般先用空白料进行试车 以初步确定设备的适用性 6 设备验证结论将来自预确认 安装确认 运行确认 性能确认全部验证结果统计 分析整理并写验证报告 经过验证小组审批 所有验证相关文件归档 三 工艺验证1 目的 证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品 2 产品工艺验证 是针对某个产品分别进行的项目 依据产品不同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证参数 粉碎设计试验条件 速度 筛目大小 型号 刀的方向 每次取3 5个样品 预混合设计试验条件 混合转速 混合时间 每次取3 5个样品 评估项目 水分 含量 制料设计试验条件 搅拌条件及时间 干燥温度及时间 粘合剂浓度及用量 每次取3 5个样品 评估项目 水分 筛目分析 松密度 总混合设计试验条件 验证时间可以为5 10 20min 每次以设不同取样点 评估项目 含量均匀度 水分 粒度分布 松密度 压片设计试验条件 转速 压力 压片时间 设定每15min取样1次直至300min 评估项目 外观 片重差异 厚度 硬度 溶出度 含量 脆碎度 包衣设计试验条件 锅速 进 排风温度 喷射速率 喷雾粒度 直径 包衣液配方 包衣液用量 包衣液浓度 手工加料时的加料量 加料间隔 评估项目 片面 片重差异 溶出度 含量 四 清洗验证由于存在粉尘飞扬 液体或固体残留物 在更换品种时易造成微量污染 主要污染来源是设备清洗不彻底 1 验证方法 洗液法 取清洗过程最终洗出作为检验样品的方法 适用于贮罐 贮药瓶 管道 配液锅等 擦试法 用清洁或含有乙醇的棉签擦拭作为检验样品 适用于各种机械表面残留物的测试 这是最常用的方法 取样部位必须选择机械设备的边角的地方作为清洗的关键点 2 试验方法和检出限度清洗的最终评价是根据产品的活性成分即主料及洗涤剂的残留量 检出结果应规定最高限量或不得检出 3 验证的实施 洗涤验证是对清洗标准规程的验证 通过验证建立合适的设备清洗标准操作规程 包括清洗时间 清洗部位 清洗顺序 清洗液用量 洗涤剂的种类和用量等 根据设备的规格型号及安装调试情况 首先拟定出一个清洗操作规程草案 按照清洗操作规程草案进行运行验证 考核其可操作性及样品可取性 五 产品验证产品验证的目的是确认制成产品能够符合规定的质量标准并能稳定地进行生产 对新产品来说可以通过前验证来确认 对老产品可用回顾性验证方法进行验证 回顾性验证主要通过收集若干批次 至少 批以上 批更好 的生产档案和批记录 对其进行分析并推导出结论 其中最丰富的内容应是来自生产的质量部门的数据 六 物料的验证1 企业质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估 通过调查或现场考察 取样检验 其结果符合要求 再经过验证确认物料符合工艺要求 这是确保产品质量的重要步骤 2 验证内容 1 物料供应来源和质量标准的确认物料来源应当是批准的供应商 质量标准应符合法定标准及内控标准 2 物料的验证 物料必须符合法定标准和企业内控标准 无法定标准的应符合上述原则制订的企业标准 经取样检验合格 凡是改变原料 主要辅料和包装材料供应厂家的 对来料必须经过1 3批小试 符合要求才能应用 对物料验证小试工艺原则上应按生产工艺要求进行 小试工艺纪录应完整 附有工艺参数 中间产品检验结果及试制产品检验结果 并应有验证的结论 验证材料应归档保存 凡是改变主要物料供应厂家 而这些物料对产品质量有重大影响者 应制订验证方案进行工艺验证 经小试 中试结果符合要求 还要以过稳定性试验及留样观察 结果符合要求才可以投产使用 第八章文件第六十一条药品生产企业应有生产管理 质量管理的各项制度和记录 1 厂房 设施和设备的使用 维护 保养 检修等制度和记录 2 物料验收 生产操作 检验 发放 成品销售和用户投诉等制度和记录 3 不合格品管理 物料退库和报废 紧急情况处理等制度和记录 4 环境 厂房 设备 人员等卫生管理制度和记录 5 本规范和专业技术培训等制度和记录 第六十二条产品生产管理文件主要有 1 生产工艺规程 岗位操作法或标准操作规程生产工艺规程的内容包括 品名 剂型 处方 生产工艺的操作要求 物料 中间产品 成品的质量标准和技术参数及储存注意事项 物料平衡的计算方法 成品容器 包装材料的要求等 岗位操作法的内容包括 生产操作方法和要点 重点操作的复核 复查 中间产品质量标准及控制 安全和劳动保护 设备维修 清洗 异常情况处理和报告 工艺卫生和环境卫生等 标准操作规程的内容包括 题目 编号 制定人及制定日期 审核人及审核日期 批准人及批准日期 颁发部门 生效日期 分发部门 标题及正文 XXXX胶囊生产工艺规程 示例 目录1 产品简介2 处方和依据3 生产工艺流程图和生产环境洁净区域划分4 制备方法5 生产操作过程及工艺条件6 卫生管理7 本产品工艺过程中所需的标准操作规程名称及要求8 原辅材料 中间产品和成品的质量标准 检验方法 技术参数及贮存注意事项9 工艺用水的制备 质量标准及质量控制10 包装材料 标签 说明书质量标准和检验方法 11 需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求12 包装要求 标签 说明书与产品贮存方法及有效期13 原辅 包装材料消耗定额 动力消耗定额 技术经济指标 物料平衡以及各项指标的计算方法14 设备一览表 主要设备生产能力15 技术安全及劳动保护 标准操作规程与岗位操作法的区别标准操作规程也称SOP 是经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法 也就是对某项具体操作所作的书面文件 岗位操作法是对备具体生产操作岗位的生产操作程序 技术 质量管理等方面作进一步详细要求 岗位操作法类似作业指导书 准操作规程 SOP 也可作为组成岗位操作法的基础单元 企业可根据产品或岗位的操作需要制订SOP或岗位操作法 只要能满足生产和质量管理的要求 不强求岗位操作法或SOP的名称 2 批生产记录批生产记录内容包括 产品名称 生产批号 生产日期 操作者 复核者的签名 有关操作与设备 相关生产阶段的产品数量 物料平衡的计算 生产过程的控制记录及特殊问题记录 第六十三条产品质量管理文件主要有 1 药品的申请和审批文件 2 物料 中间产品和成品质量标准及其检验操作规程 3 产品质量稳定性考察 4 批检验记录 第六十四条药品生产企业应建立文件的起草 修订 审查 批准 撤销 印制及保管的管理制度 分发 使用的文件应为批准的现行文本 已撤销和过时的文件除留档备查外 不得在工作现场出现 第六十五条制定生产管理文件和质量管理文件的要求 1 文件的标题应能清楚地说明文件的性质 2 各类文件应有便于识别其文本 类别的系统编码和日期 3 文件使用的语言应确切 易懂 4 填写数据时应有足够的空格 5 文件制定 审查和批准的责任应明确 并有责任人签名 一 文件定义与类型 参考内容 定义 文件系指一涉及生产 经营管理的标准和实施标准的结果 类型 1 技术标准系指生产技术活动中 由国家 地方 行业及企业颁布和制定的技术性规范 准则和程序等书面要求 2 管理标准系指为了行使管理职能而使管理过程标准化 规范化而制订的制度 规定等书面要求 3 操作标准系指以人的工作为对象 对工作范围 职责 权限 工作方法及内容所制订的规定 程序等书面要求 4 记录系指反映实际生产经营活动中执行标准情况的结果 文件制定方法一 文件制定机构在正常情况下 由文件颁发部门制订文件 必要时 可由质量管理部门协助制定 如果需要按照GMP要求制定或修订较大量的文件时 可组建一个文件制定小组 该小组由总工程师或主管质量的企业负责人负责 某一部门牵头 各有关部门组成 各部门又可以指定起草人员 形成一个文件制定体系 二 参与文件制定人员的要求1 起草人员 1 经GMP学习和培训 了解 掌握GMP的要求 2 熟悉本专业的技术和管理 实践经验丰富 3 掌握文件撰写基本要求 2 审核人员 1 经GMP学习和培训 掌握 熟悉GMP的要求 2 熟悉本专业的技术要求和管理要求 敢于管理 善于协调 3 掌握文件制定的要求 4 有能力对文件的内容和形式审查结果负责 3 批准人 1 经GMP学习 培训及其他相关学习 培训 熟悉GMP要求 2 懂技术 懂管理 敢管理 勇于承担责任 3 具权威性 有平衡 协调能力 4 具有产品质量高标准及持续改进的观念 5 具有规范化 标准化 科学化管理的概念和不断提高管理水平的观念 6 有能力对批准的文件负责 三 文件制定 修订 的时间1 生产开工前 新产品投产前 新设备安装调试前 2 引进新处方或新工艺前 3 处方 生产工艺 设备条件改变前 4 验证前或验证后 5 组织机构职能变动前 6 文件的质量改进时 7 文件执行过程中发现问题时 8 自检 质量大检查 GMP认证检查后 9 药事法规 国家有关法定标准变更时 四 文件制定程序本程序适用于标准类文件的制定 记录类文件也可以参照 1 命题及编码 1 任何人均可以提出制定 或修订 文件的建议 2 经主管领导审核同意制定文件并指定颁发部门 经办人等 3 进行文件编码及登记 2 起草及会稿 1 起草人原则上是文件颁发部门的人 2 会稿 根据会稿人员意见进行修改 3 审核 1 审核人一般是起草人的部门领导或上一级领导 2 审核人负责对文件的内容 编码 格式 制定程序等进行审核 必要时应组织有关部门负责人会审 4 批准 1 批准人一般为企业的主管领导或企业领导 2 批准人对文件的内容 编码 格式 编订程序等进行复审时 应对该文件与其他相关文件的统一性 各部门之间的协调 合理性及可操作性等进行把关 5 印制 1 标准类文件建议按GB1 1 93标准编写的基本规定中标准条文编排格式来打印 2 起草人负责校对打字稿并签字 第九章生产管理第六十六条生产工艺规程 岗位操作法和标准操作规程不得任意更改 如需更改时 应按制定时的程序办理修订 审批手续 第六十七条每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查 如有显著差异 必须查明原因 在得出合理解释 确认无潜在质量事故后 方可按正常产品处理 第六十八条批生产记录应字迹清晰 内容真实 数据完整 并由操作人及复核人签名 记录应保持整洁 不得撕毁和任意涂改 更改时 在更改处签名 并使原数据仍可辨认 第六十九条在规定限度内具有同一性质和质量 并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批 每批药品均应编制生产批号 第七十条为防止药品被污染和混淆 生产操作应采取以下措施 1 生产前应确认无上次生产遗留物 2 应防止尘埃的产生和扩散 3 不同产品品种 规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行 有数条包装线同时进行包装时 应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施 4 生产过程中应防止物料及产品所产生的气体 蒸汽 喷雾物或生物体等引起的交叉污染 5 每一生产操作间或生产用设备 容器应有所生产的产品或物料名称 批号 数量等状态标志 6 拣选后药材的洗涤应使用流动水 用过的水不得用于洗涤其它药材 不同药性的药材不得在一起洗涤 洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥 药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效 质量为原则 直接入药的药材粉末 配料前应做微生物检查 第七十一条根据产品工艺规程选用工艺用水 工艺用水应符合质量标准 并定期检验 检验有记录 应根据验证结果 规定检验周期 第七十二条产品应有批包装记录 批包装记录的内容应包括 1 待包装产品的名称 批号 规格 2 印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证 3 待包装产品和包装材料的领取数量及发放人 领用人 核对人签名 4 已包装产品的数量 5 前次包装操作的清场记录 副本 及本次包装清场记录 正本 6 本次包装操作完成后的检验核对结果 核对人签名 7 生产操作负责人签名 第七十三条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场 填写清场记录 清场记录内容包括 工序 品名 生产批号 清场日期 检查项目及结果 清