药物化学抗精神病药.ppt

1 第三节抗精神失常药 AntipsychoticDrugs 2 抗精神失常药分类 抗精神病药 本节 抗抑郁药 4节 抗躁狂症抗焦虑药 奥地利精神病医生弗洛伊德 3 抗精神病药 抗精神病药不影响意识控制兴奋 躁动及幻觉 妄想等症状激活精神 改善退缩 淡漠等症状强安定药 神经阻滞药 抗精神分裂症药 4 药物特点 具有不同程度的镇静作用抗精神病作用不是通过镇静 而是药物的选择性对抗和治疗作用长期应用一般无成瘾性 5 作用机制 精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 本类药物能阻断中脑 边缘系统及中脑 皮质通路的DA受体 减低DA功能 6 化学结构分类 1 吩噻嗪类2 噻吨类 硫杂蒽类 3 丁酰苯类4 二苯氮卓类5 其它类 7 本节主要授课内容 1 盐酸氯丙嗪 2 氯氮平 8 9 盐酸氯丙嗪 ChlorpromazineHydrochloride 冬眠灵 10 结构和命名 N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺盐酸盐2 Chloro N N dimethyl 10H henothazine 10 propanamine 11 复习指示氢 10H 12 三环类抗精神病药物 母环吩噻嗪的基本结构两个苯环 并噻嗪环 13 发现 在使用抗组织胺药异丙嗪的过程中 发现具镇静作用并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间 14 发现 研究构效关系发现Chlorpromazine 1952 具有很强的抗精神失常作用为精神病的化学治疗开辟了新的领域 15 16 17 精神病的治疗 1917疟疾治疗1922睡眠治疗1927胰岛素休克治疗1936精神外科治疗1936电休克治疗1949锂盐治疗1952氯丙嗪 18 合成分析 吩噻嗪的合成 19 合成路线 母核 侧链 20 理化性质 1 还原性2 鉴别反应 21 还原性 苯并噻嗪母环 易氧化 注射液在日光作用下变质 pH值下降部分病人用药后发生严重的光化毒反应 22 光化毒反应 23 用抗氧剂 注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等 24 鉴别反应 a 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色 25 鉴别反应 b 与三氯化铁试液作用显稳定的红色c 苦味酸盐结晶 mp 175 179 26 体内代谢 在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化体内代谢极复杂在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种硫原子氧化 苯核羟化 侧链去N 甲基和侧链的氧化等 27 代谢过程 侧链去N 甲基侧链的氧化 28 临床应用 多方面的药理作用 安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐 强化麻醉及人工冬眠等 29 X 线衍射结构测定 Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠 30 2位的氯原子的作用 引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯无抗精神病作用 31 大脑的多巴通道 32 Chlorpromazine类的构效关系 33 Chlorpromazine的衍生物 乙酰丙嗪 34 Chlorpromazine的衍生物 奋乃静 氟奋乃静 35 Chlorpromazine的衍生物 三氟拉嗪 哌泊塞嗪 36 Chlorpromazine的衍生物 美索达嗪 37 38 奋乃静 Perphenazine 过非那嗪 39 氟奋乃静的长效药物 侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯 前药改变脂溶性 延长作用时间供肌注适用于拒服药 以及需长期治疗的患者 40 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 药效两周 药效四周 41 氯普噻吨Chlorprothixene 泰尔登 42 结构特点 有双键存在几何异构体顺式 和反式 抗精神病作用顺式比反式强7倍 43 解释 顺式异构体与多巴胺分子部分重叠 44 作用 与Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症 45 结构改造 泰尔登类似物 珠氯噻醇 氟哌噻吨 46 47 氯氮平Clozapine 氯扎平 48 结构特点 属苯二氮卓类抗精神病药三环母核不在同一平面使哌嗪环自由旋转受限 49 作用 广谱抗精神病药 作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻对其它药物治疗无效的病人也可能有效 50 作用靶点 可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病药但阻断多巴胺受体的作用弱 51 治疗毒性 在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性 52 药物代谢 口服吸收好 肝脏首过代谢生物利用度50 在体内经N 氧化 N 去甲基 去卤素等广泛代谢代谢产物主要从尿 粪便中排出仅5 以原药排出 53 构效关系 集中在2 5 8位的取代得到一系列常用药物 54 研究目标 分开抗精神病作用与锥体外系副作用Cl