现代病理大纲 2.doc

现代病理考试大纲邓红1. 什么是现代病理学？现代病理学是用自然科学的方法，包括传统的病理学切片与现代分子生物学技术，研究疾病的病因、发病机制、形态结构方面的改变，揭示疾病的发生发展规律，从而阐明疾病本质的医学科学，它主要包括以下几个方面：病因学(etiology)，即疾病发生的原因包括内因、外因及其相互关系；发病学(pathogenesis)，即在病因作用下导致疾病发生、发展的具体环节、机制和过程；形态学(Morphology)，即在疾病发生发展过程中，机体的功能代谢和形态结构变化以及这些变化与临床表现(症状和体征) 之间的关系。2. 其研究方法和主要任务是什么？研究方法：l 免疫组织化学技术：发展快，应用广，已成为临床诊断，靶向药物的筛选以及科研的重要手段；尽管存在问题。l 电镜技术：包括透射电镜，扫描电镜，免疫电镜等，用于肿瘤的分型，肾脏病的诊断，肌肉疾病的诊断等；科研。l 分子病理技术：近20年来发展最快，分子生物学技术与病理形态结合，用于疾病诊断和分类，靶向药物的筛选，病原体的检测，遗传学研究等。l 数字化病理：病理切片扫描技术，远程会诊，图像分析系统，档案的数字化管理。主要任务：diagnosis，research，teaching3. 肿瘤间质包括哪些成分？肿瘤间质包括细胞外基质成分和多种细胞类型，如成纤维细胞、免疫细胞（如淋巴细胞和巨噬细胞）、血管内皮细胞以及骨髓源细胞等4. 什么是CAF？来源、形态和分子特征？Cancer-associated fibroblast 肿瘤相关成纤维细胞概念：在正常情况下，成纤维细胞处于静止状态，在伤口愈合和纤维化过程中被激活称为肌成纤维细胞，在肿瘤微环境中，被激活的成维细胞不会像其在伤口愈合后发生凋亡，而是处于持续激活状态，成为肿瘤发生、生长的重要原因，故称作CAFs。来源：活化的成纤维细胞主要来源于间质的成纤维细胞、血管的内皮细胞和外皮细胞、骨髓分化间充质细胞、衰老的成纤维细胞以及上皮间质转化细胞。形态：CAFs形态相似，主要表现为细胞体积较大，排列方式杂乱，呈梭形、纺锤形，细胞核呈锯齿状，细胞浆中有各种收缩细丝或张力纤维丝、丰富的粗面内质网、细胞间连接和发育成熟的纤维粘连素。胞核着色均匀，核仁明显。另见散在的电子致密斑，类似平滑肌的致密斑。分子特征：CAF可以分泌生长因子TGF-、EGF 等,趋化因子CCL2等，促炎细胞因子IL-6等，基质金属蛋白酶MMPs 等多种细胞因子破坏细胞外基质和基底膜，促进EMT，促进肿瘤细胞转移等等。5. 什么是Desmoplasia？结缔组织形成：肿瘤细胞可以通过各种途径激活与其相邻的间质，促进成纤维细胞的增生、细胞外基质的沉积、免疫细胞浸润和血管 生成，这种现象被称为结缔组织生成。结缔组织生成形成了一个支持肿瘤发展的微环境，通过多种途径促进了肿瘤的发生、发展和转移。6. 细胞间存在哪些相互作用方式？分子机制？缝隙连接和锚定连接、紧密连接。锚定连接包含桥粒、半桥粒。分子机制：7. GJIC组成及功能？ 缝隙连接细胞间通讯组成：细胞缝隙连接（gap junction，GJ）广泛存在于多细胞生物中，是相邻细胞胞膜结构上的多聚体缝隙连接蛋白（connexin，Cx）构成的“半通道”对接形成直接通讯的缝隙连接细胞间通讯（gap junction intercellular communication，GJIC）功能：具有调节细胞间的小分子代谢物（如糖、氨基酸、核苷酸）、离子物质（如Ca2+ ）及信号物质（如CAMP、CGMP、IP3）等的交换，维持细胞的内稳态、形态、分化与增殖等作用。或者GJIC的结构基础为间隙连接（gap junction,GJ）。间隙连接是一类形成于相邻细胞间的连接复合体，由聚集的通道组成。由电镜可观察到:在两相邻细胞间连接处有24nm的间隙，在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒，是构成间隙连接的基本单位，称为连接子(connexon)。连接子又由6个相同或相似的跨膜蛋白质亚单位环绕而成，每个连接子直径8nm，中心形成一个直径约1.5nm的孔道。来自相邻细胞膜上的相对的两个连接子分别从膜中伸出，组装成亲水性间隙连接通道。GJIC具有多种重要的生理功能，如：维持细胞内环境稳定，协调代谢；参与细胞的增殖分化；与细胞凋亡有关；构成存在于平滑肌、心肌、神经末梢间的电紧张突触；参与细胞粘附和运动；适宜的GJIC在怀孕期的胚胎着床，胚胎生长和胚胎发育过程中发挥重要作用；通过周围细胞滋养受损细胞。周 韧1. How can we understand the update mechanism of cancer from lymphoma?2. Theory of Lymphocyte transformation.淋巴细胞发育转化理论：B和T细胞都来源于骨髓干细胞，通过前B、前T细胞（又称淋巴母细胞）阶段，发育成为成熟的未受到抗原刺激的B1、T1细胞。抗原刺激后，B、T细胞都可发生转化，生成效应细胞（B2、T2细胞和浆细胞）。其中B1细胞在受到抗原刺激后，在生发中心先转化为中心母细胞，然后才转化为中心细胞，并在生发中心外发育成为免疫母细胞和浆细胞。在淋巴细胞转化过程的任何阶段，都可以发生恶变，形成肿瘤。瘤细胞在形态改变、免疫标记和功能上与其相应的正常细胞有相似之处，因此可以用形态学和免疫学的方法加以识别。这一理论成为淋巴瘤分类的基础。3. Molecular targets and target therapy of cancer肿瘤分子靶向治疗：针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路，原癌基因和 抑癌基因，细胞因子和受体，抗肿瘤血管形成，自杀基因等），从分子水平上来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞的生长。根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂；抗EGFR的单抗；抗HER-2的单抗；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体抑制剂；抗CD20的单抗；IGFR1激酶抑制剂；mTOR激酶抑制剂；泛素蛋白酶体抑制剂；其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。肿瘤靶向治疗：针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，将药物或其他具有杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性的运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的肿瘤靶细胞、组织或器官内，而不影响其他正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效和减少副作用的一种治疗方法。张红河名词解释：1. microRNA缩写为miRNA，是一种内源性的单链非编码小RNA分子，长度约为1925个核苷酸，这些miRNA通过完全或不完全互补配对与一个或者多个靶向mRNA结合，抑制靶基因的蛋白翻译或降解靶标mRNA而调节基因的表达，从而参与调控个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等多种生命活动。2. lncRNARNA：lncRNA或lincRNA，是一类转录本长度在200个核苷酸以上不编码蛋白质的非编码RNA分子，具有mRNA样结构，具有或不具有poly(A)尾，表达具有组织与时空特异性，分化过程中有动态的表达与不同的剪接方式；在表观遗传、转录及转录后水平上调控基因表达，参与了X染色体沉默、基因组印记以及染色质修饰、转录激活、转录干扰、核内运输等多种重要的调控过程，与人类疾病的发生、发展和防治密切相关。简答题：(1) 简述microRNA生物学机制及在肿瘤中的作用。 (2) 长链非编码RNA的生物学机制有哪些?(至少5种）陈玮琳概念：1. 肿瘤抗原 肿瘤抗原：肿瘤细胞在癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称，分为两类，分别是肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）。TSA是肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原，TAA是指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其他组织上也存在的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。1. MDSC 骨髓来源的抑制性细胞是骨髓来源的一群异质性细胞，是树突状细胞、巨噬细胞和（或）粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力。2. CTLA-4 细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）又名CD152，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）又名CD152，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。3. PD-1PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。思考题1 CAR-T细胞疗法CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。CAR-T细胞疗法是指将经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。或者嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部、一个跨膜区段和CD3-链或FcRI的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白，通过基因转导的方法转染患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体(CAR)。患者的T细胞被“重编码”后，生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞。 在病人体内，CAR-T细胞识别肿瘤抗原后被激活，并通过一种依赖抗原但不依赖HLA途径杀死肿瘤细胞。 依照T细胞活化的双信号学说，T细胞的激活和增殖需要共刺激信号因此与第一代CAR-T细胞仅通过一种信号激活相比，第二代CAR-T细胞增加了相当于信号放大器的共刺激途径，引入了如CD28或4-1BB的信号序列，T细胞增殖、细胞因子分泌增加，抗细胞凋亡蛋白分泌增加，细胞死亡延迟。第三代CAR-T细胞在第二代的基础上增加了额外的共刺激信号，但是两者之间的区别尚未明确。2 肿瘤免疫治疗种类根据不同机理疗法应用的时间先后排序，主要包括非特异性免疫刺激、免疫检验点单抗、过继细胞回输、单克隆T细胞受体疗法、CD47单抗、肿瘤疫苗等。/content-150-1450-1.html3. 肿瘤免疫治疗及研究的问题与前景肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。肿瘤免疫所关注的问题主要是如何提高免疫原性、提高免疫治疗效果，如何寻找免疫治疗的靶点，探索将CAR-T用于其他类型肿瘤治疗的等。关于肿瘤的免疫治疗现在最重要的是寻找最有效的靶抗原。靶抗原有很多，其中一个是肿瘤表达的特异性标志物，比如前列腺癌的标志物等等，但这些标志物免疫原性比较差，治疗效果并不很理想。所以现在正在研究的是寻找共同的靶点，将几个靶点放在一块儿来提高特异性。这些年这方面的研究比较多，但有一个缺陷，就是多种抗原放在一起有拮抗、竞争作用。抗原多了虽然提高了免疫原性，但抗原的效能也会相应降低。CAR-T，现在研究比较多的就用CAR-T细胞治疗白血病，获得了良好的效果，目前主要用于淋巴细胞白血病的治疗，也正在探索将CAR-T用于其他类型肿瘤治疗。最近研究比较多的还有抗原递呈细胞，其中主要是树突状细胞。肿瘤患者的树突状细胞的功能是弱的，如何活化载体功能、更好地把抗原送给淋巴细胞，进而使淋巴细胞能更好地识别靶抗原以达到抗肿瘤的作用，也是最近研究的热点。未来的研究旨在解决上述问题并且发现新的治疗手段，将多种方法进行联合治疗。董辰方名词解释：1. EMT（上皮-间质转化)上皮细胞在形态学上发生向间质细胞表型的转变并获得迁移的能力。EMT是胚胎发育中的一个基本过程，它使在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分离并迁移到其他位置，是正常发育、伤口愈合以及恶性上皮肿瘤发生的基础。2. “瓦伯格效应”（Warburg effect)肿瘤组织的代谢明显增强，即使在有氧条件下肿瘤细胞仍主要利用糖酵解提供能量，因而其耗糖速度远大于正常细胞，这种现象被称为“瓦伯格效应”（Warburg effect）或有氧糖酵解。简答题：1. 乳腺癌分子分型包括哪些？由于乳腺癌是一类分子水平上高度异质性的疾病，组织学形态相同的肿瘤，其分子遗传学改变不尽一致，从而导致肿瘤治疗反应和预后的差别。而乳腺癌分子分型利用表达谱基因芯片技术，以肿瘤分子表达差异和分子生物学特征为基础，将乳腺癌分为LuminalA型、LuminalB型、HER-2(+) 型、 Basal-like型和 Normal breast-like型2. 简述组蛋白密码学说？组蛋白密码学说：转录因子作为“读者”能够识别和结合靶基因的启动子；而表观遗传修饰酶或分子作为“编辑”进行动态转录调控。问答题：1. 基底样乳腺癌有哪些特征？多发年轻女性;占10-15%; 多见于重度（iii级）乳腺癌;极容易转移,多转移于肺和脑;常有BRCA1 突变;不能使用对激素和抗HER2治疗；对化疗不敏感 2. 肿瘤细胞EMT的特征有哪些？E-cadherin的减少或丢失;ZO-1的丢失和重定位;上调vimentin;-SMA和FN等的表达。EMT 名词解释上皮细胞在形态学上发生向间（充）质细胞 表型的转变并获得迁移的能力。EMT是胚胎发育中的一个基本过程，它使在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分离并迁移到其他位置，是正常发育、伤口愈合以及恶性上皮肿瘤发生的基础。刘冲 暂未提供张丹丹名词解释标签SNP:标签 SNP是一种在高度连锁不平衡的基因组区域中具有代表性的单核苷酸多态，对于全基因组关联研究具有非常重大的作用和意义。关