正性肌力药物在急性心力衰竭的应用.doc

正性肌力药物在急性心力衰竭的应用薛 凌，陈纪言（广东省人民医院 广东省医科学院 广东省心血管病研究所， 广州 510080） 关键词：心力衰竭；药物；治疗中图分类号：R541.6+1 文献标识码：A文章编号：1007-9688（2009）06-0000-0020世纪80年代以前，人们对心力衰竭（心衰）的认识主要建立在血流动力学模式上。从血流动力学的角度看，心衰的关键问题是心肌收缩力下降和心排血量的下降，这为正性肌力药物的使用提供了理论基础。当时，洋地黄类制剂已在临床使用几百年，非洋地黄类正性肌力药物刚开始用于临床。然而，随后的临床应用中发现慢性心衰患者口服正性肌力药物不能改善患者的预后1，并可能增加病死率2。医学界对慢性心衰的神经体液机制开始有所了解，慢性心衰的治疗发生了巨大变化，口服正性肌力药物不再是慢性心衰的常规治疗。但是，不同于慢性心衰，急性心衰的首要问题仍然是稳定血流动力学。2005年欧洲心脏病学会急性心衰指南1指出：外周低灌注（低血压、肾功能下降）伴或不伴有淤血或肺水肿，使用最佳剂量的利尿药和扩张血管药无效时，应使用正性肌力药物（a类适应症 证据水平C）。1 外周低灌注的急性心力衰竭应该使用正性肌力药物有关正性肌力药用于急性心衰治疗的对照试验研究较少。OPTIME-CHF研究2是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，主要终点是住院天数。研究入选951例没有器官灌注不良的慢性心衰急性失代偿期患者，平均左心室射血分数23%， 平均血压120/71 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。与米力农静脉注射48 h72 h，与安慰剂相比，并不降低住院天数（6 dvs. 7d，P0.71），也不降低60 d病死率（35.0% vs. 35.3%，P0.9）。米力农治疗组发生低血压（10.7% vs. 3.2%，P8585治疗原则补液扩张血管药（硝普钠，硝酸甘油），可能需要补液考虑正性肌力药物（多巴酚丁胺，多巴胺）及静脉利尿剂扩血管药（硝普钠，硝酸甘油）和静脉利尿剂，同时考虑正性肌力药（多巴酚丁胺， 左西孟旦，磷酸二酯酶抑制剂静脉用利尿剂，如果SBP低，应用有血管收缩作用的正性肌力药物 2 正性肌力药物种类和选择目前我国临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚胺类（代表药物多巴胺、多巴酚丁胺），磷酸二酯酶抑制药类（代表药物米力农）和洋地黄类强心甙。它们的药理学差异和应用选择如下。2.1 多巴胺与多巴酚丁胺多巴胺是内源性儿茶酚胺、去甲肾上腺素的前体；多巴酚丁胺是人工合成的儿茶酚胺类药物，是多巴胺的衍生物；两者都属于肾上腺素能受体激动药，通过心肌-肾上腺素能受体与腺苷酸环化酶系统偶联，激活腺苷酸环化酶，使细胞内环磷腺苷升高，Ca2 + 内流增加，细胞内Ca2 +浓度上升，起到正性肌力作用。多巴胺与多巴酚丁胺的药理作用都呈剂量依赖性。多巴胺作用于3种受体：小剂量5g/（kg?min）作用于受体，具有收缩血管的作用，可用于低血压的心衰患者，但也会增加后负荷，肺毛细血管楔压升高。多巴酚丁胺主要通过兴奋1 受体和2 受体，也作用于受体，并反射性地降低交感紧张而降低血管阻力。小剂量时有缓和的血管扩张作用，后负荷下降，大剂量时则导致血管收缩。多巴酚丁胺通过直接增强心肌正性肌力作用而改善左心室功能，故对低心排血量且左心室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺。多巴胺有增加左心室充盈压及增加平均动脉压的作用，故对低心排血量伴明显血压偏低的患者，多巴胺缩血管作用优于多巴酚丁胺。严重低血压时，即使正性肌力药物（如多巴酚丁胺和米力农）引起的血管扩张作用也会加重循环衰竭，这时可以考虑以多巴胺为起始治疗。依据临床需要，多巴胺和多巴酚丁胺可以适当比例联合应用，以取得最佳血流动力学效果。2.2 米力农与多巴酚丁胺米力农属于磷酸二酯酶抑制药，通过抑制磷酸二酯酶，减少环磷腺苷的分解，使细胞内环磷腺苷升高，与多巴酚丁胺产生的血流动力学效果相似，都可以增加心排血量并降低左心室充盈压。根据两者在药理学上的差异，临床应用时存在以下选择：两种药物都有扩张外周血管的作用，米力农比多巴酚丁胺更强，降低外周血管阻力和降低血压的效果更明显，更适合以左心室充盈压升高为主，而血压无明显降低的临床情况。两种药物都增加心肌耗氧从而加重心肌缺血，多巴酚丁胺由于激动受体，似乎增加心肌耗氧更明显。两种药物都增加房性和室性心律失常的发生，多巴酚丁胺引起的窦性心动过更多见。米力农和多巴酚丁胺作用于不同的细胞信号途径，所以米力农不仅可以和拟交感胺类药物合用，而且在长期应用受体阻滞药的患者，米力农也可以取得预期的效果。对于用受体阻滞药治疗的患者，多巴酚丁胺的剂量可能需增加到15g/（kg?min）20 g/（kg?min），才能恢复它的正性肌力作用。米力农与多巴酚丁胺药代动力学有较大差异。米力农半衰期更长（4 h6 h），经肾脏清除，在肾功能不全的患者需调整用量。多巴酚丁胺体内半衰期仅2 min3 min。持续静脉注射多巴酚丁胺24 h48 h以上会出现耐药。一项回顾性分析比较了急性心衰时应用米力农和多巴酚丁胺对血流动力学改善和对临床预后的影响3。这项分析纳入了329例因急性心衰入院的患者，米力农组患者肺动脉压力略高，其他基线资料与多巴酚丁胺组比较，差异无统计学意义（P0.05）。米力农组血流动力学改善更明显：更低的外周血管阻力（P0.01），更高的心g/（kg?min）排血量提高百分比（P0.03），更高的平均肺动脉压（P0.002）和肺血管阻力（P0.0001）下降百分比。然而，米力农组（7.8%）和多巴酚丁胺组（10%）住院病死率比较，差异无统计学意义（P0.05）。2.3 洋地黄与肾上腺素能受体激动药洋地黄抑制心肌Na+/K+ ATP酶，因此增加Ca2+/Na+交换从而产生正性肌力作用。心衰时，肾上腺素能刺激引起的正性肌力效应下降，并且正性肌力-频率的关系受损。与肾上腺素能受体激动药不同，洋地黄在心衰时的正性肌力作用不受影响，且肌力-频率关系也部分保存。在急性心衰时，洋地黄轻度增加心排血量并降低充盈压。然而，AIRE研究亚组分析表明洋地黄对急性心肌梗死伴心衰患者具有不利的作用。而且，急性心肌梗死后接受洋地黄治疗的患者其肌酸激酶的增加更加显著。此外，使用洋地黄类药常预示威胁生命心律失常事件的发生。因此，在伴随急性心肌梗死的急性心衰，不推荐给予具有正性肌力作用的洋地黄。在急性心衰时，对心动过速如心房颤动诱发的心衰，是使用洋地黄的一个指征。在急性心衰时，严格控制快速心律失常的心率能缓解心衰的症状。但洋地黄类药物的有效作用可能部分与对非心肌组织的Na+/K+ ATP酶的抑制有关，如抑制迷走传出的Na+/K+ ATP酶，提高心脏压力感受器的敏感性，减少中枢神经系统的交感神经输出。抑制肾脏的Na+/K+ ATP酶，减少肾小管对钠的重吸收，抑制肾脏分泌肾素。因此，有研究认为洋地黄治疗心衰的作用机制既有传统的正性肌力作用，也有减弱神经体液系统的激活。3 慢性心力衰竭急性加重时正性肌力药物与受体阻滞药的连贯用药2005年欧洲心脏病学会指南将急性心衰按起病的形式分为3类：代偿期慢性心衰的突然恶化（占住院急性心衰的70%）；新发的急性心衰（如在急性心肌梗死后）（占急性心衰住院的25%）；晚期心衰伴心功能进行性恶化。代偿期慢性心衰的突然恶化占了急性心衰的大部分。由于受体阻滞药在慢性心衰中地位增强，很多代偿期慢性心衰患者长期口服受体阻滞药。受体阻滞药应该逐渐减量。这时应用磷酸二酯酶抑制剂配合受体阻滞药的减量可以减轻停药与强心的矛盾。一些医师建议根据血流动力学的不稳定程度按比例减少受体阻滞药用量：出现低灌注时，受体阻滞药首先减半量，在心源性休克时立即停用。欧洲心脏病学会指南建议对于慢性心衰急性加重时，在急性发作稳定后（通常4 d后），早期使用受体阻滞药。服用受体阻滞药的患者由于心衰加重而住院，除非必须用正性肌力药物维持，应继续服用。急性心衰的