恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎临床观察.pdf

CHINA TROPICAL MEDICINE Vol 9 No 4 April 2009中国热带医学2009年第9卷第4期 论著 恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎临床观察 林锋 吴涛 符健 吴彪 邱平 许小珍 蔡笃运 贾杰 作者单位 海南省人民医院感染科 海南 海口570311 摘要 目的观察在内科综合治疗的基础上 用恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎的疗效及安全性 方法37例 慢性重型乙型肝炎患者随机分成为两组 治疗组20例患者在内科综合治疗的基础上加用恩替卡韦0 5mg d治疗 对照 组17例患者仅内科综合治疗 在治疗前和治疗6 8周后分别检测两组患者血清丙氨酸氨基转移酶 ALT 总胆红素 TB 白蛋白 ALB 凝血酶原活动度 PTA 和HBV DNA 如患者治疗后症状消失或缓解 上述检查结果恢复者判断为 有效 反之为无效 结果治疗组20例患者治疗有效14例 有效率为70 对照组17例患者治疗有效6例 有效率 为35 9 两者比较有统计学意义 P 0 05 治疗组患者经6 8周治疗后患者血清ALT TB和HBV DNA较治疗前明显 下降 P30g L PTA 60 无并发症 2 无 效 肝功能衰竭 病情进行性加重 出现严重并发症 放弃治疗 或死亡 1 4统计方法组间数值比较用t检验 有效率比较用 2检 验 646 中国热带医学2009年第9卷第4期CHINA TROPICAL MEDICINE Vol 9 No 4 April 2009 2 2两组患者治疗效果治疗组20例慢性乙型重型肝炎患者 经内科综合治疗和恩替卡韦治疗有效例数14例 有效率70 对照组17例慢性乙型重型肝炎患者经内科综合治疗有效例数 6例 有效率35 9 两组治疗有效率比较有统计学意义 P 0 05 2 3两 组 患 者 治 疗 前 和 治 疗 后 血 清HBV DNA改 变HBV DNA log10值中位数的变化治疗组20例慢性乙型重型肝炎 患者经内科综合治疗和恩替卡韦治疗6 8周后 血清HBV DNA均值由4 9下降至1 4 P0 05 结果见图1 图1两组患者治疗前和治疗后血清HBV DNA改变 log10值中位数 2 4恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎安全性治疗组20例慢 性乙型重型肝炎患者在服用恩替卡韦治疗过程中 无患者出现 乳酸性酸中毒及其他严重不良反应 无1例患者停药 3讨论 慢性乙型重型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上肝脏发 生弥漫性肝细胞坏死 导致患者肝功能严重损害 最终肝功能 衰竭死亡 患病者病情严重 病死率高 是危害病者生命的严重 疾病 其发病机制复杂 目前尚未完全清楚 多数学者认为 HBV的高复制及其蛋白抗原在肝细胞表面的表达 诱发以细 胞毒性T淋巴细胞 CTL 和迟发型变态反应性T细胞 TD 为 主要效应细胞的细胞免疫反应 导致大片肝细胞坏死 是其致 病的主要途径之一 因此 抗乙型肝炎病毒药物治疗 降低机体 病毒载量 缓解过强的免疫反应 从而缓解病情 成为治疗乙型 重型肝炎的一种方法 近年来 经过大量临床研究发现 选择合适的药物对乙型 重型肝炎患者进行抗乙型肝炎病毒治疗 对提高其生存率有较 明显的作用 我们曾用磷甲酸钠治疗慢性乙型重型肝炎患者 取得较好效果 由于磷甲酸钠有肾毒性 且部分患者出现呕吐 等不良反应 使其临床应用受到限制 3 恩替卡韦是一种2 戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物 具有极 强的抗肝炎病毒效力 抑制病毒复制的平均效率为96 且对 肝细胞内cccDNA有直接抑制作用 4 6 其作用靶点在 HBV DNA聚合酶和反转录酶 通过抑制该酶 从而抑制前基因组 RNA逆转录复制HBV DNA负链 进而抑制正链的合成 以阻 断HBV DNA的装配和延伸 恩替卡韦口服吸收良好 到达峰浓 度时间 中位数 0 63 1h 在服药后5 10d达到稳态分布 7 8 试 验表明该药不仅有较强的抗病毒能力 且长期应用耐药发生率 低 本研究治疗组患者内科综合治疗和恩替卡韦治疗6 8周 后血清ALT TB下降 ALB升高 治疗有效率达70 显著高于 对照组患者治疗有效率 P 0 05 提示恩替卡韦抗乙肝病毒治 疗是治疗慢性乙型重型肝炎有效方法 治疗组患者治疗6 8周 后血清HBV DNA水平较治疗前明显下降 而对照组患者治疗 前后HBV DNA水平改变无显著性差异 提示抑制HBV DNA 是慢性乙型重型肝炎病情好转的重要相关因素 恩替卡韦通过竞争性抑制HBV DNA聚合酶 使新的HBV DNA链合成终止 从而迅速地抑制HBV DNA复制 血清HBV DNA快速下降 通过快速抑制HBV DNA复制 降低血清及肝 组织内病毒的表达 从而减少肝细胞表面的靶抗原如HBcAg 的表达 减轻免疫反应对肝细胞的损害 减少和避免临近肝细 胞和新生肝细胞感染病毒 减轻肝组织炎症和肝细胞坏死 促 进肝功能恢复 这可能是恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎有效 机制之一 恩替卡韦极低浓度即可抑制HBV的复制 且起效快 细胞 毒性低 未发现对主要器官有毒性反应 有着十分优良的选择 性治疗指数 9 10 本研究治疗组20例患者在服用恩替卡韦治疗 过程中 无一例患者出现乳酸性酸中毒及其他严重不良反应 无患者因此而停药 因此 我们认为在慢性乙型重型肝炎患者中应用恩替卡韦 治疗安全有效 随着疗程的延长 其效果可能更为显著 参考文献 1 中华医学会传染病与寄生虫病学会 病毒性肝炎防治方案 J 中 华肝脏病杂志 2000 8 324 329 2 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组 2结果 2 1两组患者治疗前和治疗后ALT TB和ALB值变化情况 治疗组20例慢性乙型重型肝炎患者经内科综合治疗和恩替卡 韦治疗后ALT和TB较治疗前明显下降 P 0 05 ALB和PTA 较治疗前显著上升 P0 05 ALB和PTA较治疗前无显著上升 P 0 05 结果 见表1 表1两组患者治疗前和治疗后ALT TB和ALB值变化情况 x s 注 治疗前与治疗后比较 P0 05 治疗前治疗后 对照组 n 17 治疗组 n 20 下转第662页 647 CHINA TROPICAL MEDICINE Vol 9 No 4 April 2009中国热带医学2009年第9卷第4期 生产 产生不良妊娠或新生儿的机会明显低于未经药物干预的 表1孕前药物干预与否两组产生不良妊娠及新生儿情况对比 注 2 6 09 P 0 05两组存在显著性差异 3讨论 随着性传播疾病逐渐由高危人群向普通人群的扩散 在孕 妇人群也发现了性病的流行 近年来GH在孕妇中的发病率呈 逐年上升趋势 已高于梅毒的发病率 3 发生由GH引起不良妊 娠及婴儿也逐年增加 对孕妇及新生儿产生严重的不良后果 因此 开展孕妇GH的预防与控制已刻不容缓 现查明疱疹病毒感染除引起局部病变 宫颈炎症 继发感 染和神经系统并发症外 还是宫颈癌的元凶 4 患有GH的孕 妇 病毒可通过胎盘侵犯胎儿 造成胎儿畸形 胎儿宫内发育迟 缓或死胎 以及自发性流产等 分娩时有HSV 型病毒存在于 产道 则通过产道传播可使40 60 的新生儿感染 且症状较 严重 表现为泛发性水疱 散发于全身皮肤 口腔 呼吸道黏膜 甚至侵犯中枢神经系统而出现发热 呼吸困难 出血 造成过半 的患儿死亡 即使治疗痊愈 幸存者亦可能有高达85 的婴儿 有后遗症 4 通过对孕前检查是否患有GH的妇女进行正规的药物干 预并取得良好治疗效果后再怀孕生产 然后进行追踪随访 观 察效果 结果经过治疗的A组有效率达83 41 经过药物干预 并取得良好治疗效果的育龄妇女再怀孕生产的A组 产生不良 妊娠或新生儿的机率明显低于未经药物干预的B组 P 0 05 由于抗病毒治疗能否有效降低新生儿GH感染的证据还 不充分 且目前的研究资料亦不能完全肯定孕期应用抗病毒药 物绝对安全 因此 在怀孕前及时的发现并给予有效的药物干 预显得至关重要 不能单纯的强调产前保健 更应加强孕前保 健筛查 加大GH危害的宣传力度 使广大育龄妇女能够充分 认识 并加强防范 保障自己及胎儿的健康 研究表明 部分GH 感染的患者存在无症状病毒脱排现象 亚临床型 这就增加了 患者不自觉情况下的传染风险 成为本病的主要传染源 这值 得临床上应特别注意 5 6 因此加大配偶及性伴的通知检测 同 时治疗 也是降低其传播的重要手段 目前对孕妇GH控制方 面的研究较少 深圳市于2002年率先在全国启动了预防与控 制梅毒母婴传播项目 依托健全的防治网络和完善的管理模 式 取得了良好的预防与控制效果 7 希望通过本研究再结合深 圳市预防与控制梅毒母婴传播项目的防治网络和先进的管理 经验 在预防与控制孕产妇GH方面 能探索一条切实可行的 防治途径 为政府决策提供依据 造福子孙后代 参考文献 1 Blacklaws BA Krishna S Winson AC Immunogenicity of lferpes simplexvirustypelglycoproteinsexpressedinvacciniavirus recombinant J virology 1990 177 727 2 卫生部卫生防治司编 性病防治手册 M 第2版 南京 江苏科 学技术出版社 1999 6 28 3 赖伟红 韩伟强 王千秋 等 生殖器疱疹合并其它性传播疾病感 染的临床研究 J 中华皮肤科杂志 2002 35 1 3 4 CHENG PH Quantitation of Genital Herpes virus DNA by Polymerase chain Reaction and ELISA J Chin J Sex Transm Inf 2002 2 1 27 30 5 Apgar AB Asymptomatic shedding of HSV in patients with AIDS J Am Fam Physician 1997 56 3 910 6 Brugha R Keersmaekers K Renton A et al Genital herpes infection a review J Int J Epidemiol 1997 26 4 698 790 7 程锦泉 张丹 周华 等 深圳市预防与控制梅毒母婴传播实施策略 初探 J 中国公共卫生 2004 20 10 1190 1191 收稿日期 2009 01 13 人工肝支持系统的适应症 禁忌症和疗效判断 J 中华肝脏病杂 志 2002 10 405 409 3 邱平 贾杰 陈所贤 等 磷甲酸钠治疗重症肝炎疗效观察 J 中 国热带医学 2001 1 124 125 4 Colonno RJ Genovesi EV Medina I et al Long term entecavir treatment result in sustained antiviral efficacy and prolonged life span in the woodchuck model of chronic hepatitis infection J The Journal of Infections Diseases 2001 184 1236 1245 5 Wolters LMM Hansen BE Niesters HGM et al Viral dynamics during and after entecavir therapy in patients with chronic hepatitis B J Journal of Hepatology 2002 37 137 144 6 Lai CL RosmawatiM LaoJ etal Entecavirissuperiorto Lamivudine in reducing hepatitis B virus DNA in patients with chronic hepatitis B infection J Gastroenterology 2002 123 6 1831 1838 7 Levine S Hernandez D Yamanaka G et al Efficacies of Entecavir againstLamivudine resistanthepatitisBvirusreplicationand recombinant polymerases in vitro J Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2002 46 8 2525 2532 8 Yan JH Bifano M Nichola P et al Entecavir pharmacokinetics after multiple doses in healthy subjects Proceeding 31st Annual Meeting of the American College of Clinical Pharmacology 21 23 September 2002 San Francisco CA Poster Number 086 9 Innaimo SF Seifer M Bisacchi GS et al Identification of BMS 200475 as potent and selective inh