双膦酸盐类药物在骨折急性期患者中的应用.pdf

中国骨质疏松杂志2 0 0 7 年7 月第 1 3 鲞箜 塑 坐 巴 塑 双膦酸盐类药物在骨折急性期患者中的应用 钟 伟 贺 良 摘要 双膦酸盐类药物 B P s 是 目前 治疗 骨质疏松症的首选药物 可以有效降低椎骨和非椎骨 骨折的 危 险 其 中 阿仑膦酸钠 A L N 是应用最多的 它可以通过迅速抑制破骨 细胞对骨 质的重 吸收而防止 骨量 丢失 而正常的骨折愈合过程包括必要 的骨形 成和骨重 吸收 最近发生骨折 的患者是 否可 以服 用这类骨质重吸收抑制剂呢 骨折愈合会不会 受到影响 导致骨折 延迟愈 合或不愈 合 笔 者就此 问 题在骨折的愈合过程 双膦 酸盐药物的作用机制 双膦酸盐药物对骨折愈合 的影 响以及骨折 后骨量丢 失的预防等方面做一个综述 结论 骨折急性期 患者可以服用推荐剂量 的双膦酸盐药物 治疗 骨质疏 松症或预防骨折后 的骨量丢失 但是 若骨折急性期患 者同时合 并有疾病 需要较 大剂量 服用双膦 酸 盐药物 治 疗方 案的选择 应该 以风险一 受益 比为基础 根据每名患者的具 体情 况进 行治疗 关键词 双膦酸盐 阿伦膦 酸钠 骨折 骨量丢失 骨质疏松 治疗 预防 Ad mi n i s t r a t i o n o f b i p h o s p h o n a t e s i n r e c e n t l y f r a c t u r e d p a t i e n t s Z HO NG We i H E L i a n g De p a r t me n t o f O s t e o t r a u m a t h e 4 C l i n i c a l Me d ic a l C o l l e g e o f P e k i n g U n i v e r s i t B e n g J i s h u i t a n Ho s p i t a l B e n g 1 0 0 0 3 5 C hina A t r a e t Bi p h o s p h o n a t e s a r e n o w p l a y i n g a p r o mi n e n t r o l e i n t h e p r e v e n t ion a n d t r e a t me n t o f o s t e o p o r o s i s a n d c a n s u b s t a n t i a l l y r e du c e t h e r i s k o f v e r t e b r a l a n d n o n v e rte b r a l f r a c t u r e s Alen dr o n a t e s ma y b e t h e mo s t wi d e l y u s e d bi p h o s p ho na t e wh i c h c a n p r e v e n t l o s s o f b o n e ma s s t h r o u g h r a p i d l y s u p p r es s i n g t h e f u n c t i o n o f o s t e o c l a s t W h i l e b o n e f o r ma t i o n a n d r e s o r p t i o n a r e n e c e s s a r y p r o c e d u r e s o f n o r ma l u nio n o f f r a c t u r e c a n b i ph o s ph o n a t e s b e a d mi n i s t e r e d s a f e l y t o i n d i v i d u a l s wh o h a v e s us t a i n e d a fra c t u r e r e c e n t l y 9 Wo u l d t h e s e i n h i b i t o r s o f b o n e r e s o r p t i o n a ffe c t the n o rm a l h e a l i n g o f f r a c t u r e Wo u l d t h e y l c a d t o d e l a y e d u n i o n o r n on u n i o n o f f r a c t u r e Th i s a rt i c l e t a l k s a b o u t p r o c e s s e s o f f r a c t u r e u n i o n me c h a n i s ms o f b i ph o s p h o n a t e s a n d i t s i n flu en c e o n f r a c t u r e u n i o n i n c l u d i n g p r e v e n t i o n o f bo n e ma s s l o s s Co n c l u s i o n F o r t h e r a p y o f o s t e o p o r o s is a n d p r e v e n t ion o f b o n e ma s s l o s s r e c e n t l y fr a c t u red p a t i e n t s c o u l d t a k e r e c o mme n d e d d o s e s o f b i p h o s p h on a t e s Th e g u i d e l i n e s o f t r e a t me n t f o r r e c e n t l y f r a c t u r e d p a t i e n t s wh o c o mp l i c a t e wi t h me t a b o l i c b o n e di s e a s e s s u c h a s P a g e t S d i s e a s e t u mo r b o n e di s e a s e a r e d i ffi c u l t t o e s tab l i s h Th o s e p a t i e n t s u s u a l l y n e e d mu c h l a r g e r d o s e s o f b i p h o s p h o na t e s Fo r t h i s k i n d o f p a t i e n t s t h e rap e u t i c p r o t o c o l s s h o u l d b e ma d e o n a n i n d i v i du a l b a s i s b a s e d o n t h e r i s k b e n e fit r e l a t i o n s h i p Ke y wo r d s Bi p h o s p h o n a t e s Al e n d r o n a t e Fr a c t u r e Bo n e ma s s l o s s Os t e o p o r o s i s Tr e a t me n t Pr e v e n t i o n 双膦 酸盐 类 药 物 B P s 是 目前 治 疗 骨 质疏 松症 的首选 药 物 可 以有 效 降 低 椎 骨 和 非椎 骨 骨 折 的 危 险 其 中 阿仑膦 酸钠 阿 伦膦 酸钠 是 应用 最 多 的 它是 一种有 效 的氨基 双膦 酸盐 可与骨 重 吸 收 表 面的 羟基磷 灰石 结合 并 可抑制 破骨 细 胞介 导的骨 重 吸收 通 过迅 速 抑 制 破 骨 细 胞 对 骨质 的 吸 收 而 预 防骨量 丢 失H 但 是 最 近 发 生 骨 折 的患 者 是 否 可 以服用 这类 骨质 重 吸收抑 制 剂呢 骨 折愈合 会 不 作者单位 1 0 0 0 3 5 北京 北京大学医学部研究 生 钟伟 北京 积水潭医院刨伤骨科 贺 良 通讯作者 贺 良 E m a i l d o c t o r h e l i a n g s i n a c o rn 5l l 综述 会受 到影 响 导 致 骨折 延迟 愈 合 或 不 愈 合 笔 者 就 此 问题在 骨折 的 愈合 过 程 双 膦 酸盐 药 物 的作 用 机 制 双膦 酸盐 药物 对 骨 折 愈 合 的影 响 以及 骨 折 后 骨 量 丢失 的预 防等 方 面做一 个综 述 l 骨折的愈合过程 J 骨 折 愈 合是 一 个 连 续进 行 的 复 杂过 程 从 组 织 学 和生 物学 上 可以分 为 3个阶 段 1 1 血 肿机 化演 进期 骨 折致 髓腔 骨膜 下 及周 围组织 血 管破裂 出血 在 骨折 部位 形成 血肿 骨 折端 由于血 液循 环 中断 逐 渐 发生 几毫 米 的骨质 坏死 伤 后 6 8小时 骨 折断 维普资讯 5 l 2 中国骨质疏松杂志2 0 0 7年 7月第 1 3卷第 7期 h i nJ O s t e o p o r o s J u l y 2 0 0 7 V o l 1 3 N o 7 端 的血 肿 开始 凝 结 成 血 凝块 与 局 部坏 死 组 织 引起 无 菌性 炎性 反应 随 着纤 维 蛋 白渗 出 毛 细 血 管增 生 成纤 维 细胞 吞 噬 细 胞 侵入 逐 步 清除 机 化 的血 肿 形 成 肉芽组 织 进 而 演 化 为 纤 维结 缔 组 织 连 接 骨折 两 断 端 形成 纤 维 连接 这 个过 程 大 约 为 2周 时 间 同 时骨折 端 周 围骨 外 膜 的成 骨 细胞 伤 后 不 久 即活 跃增 生 1周 后 即开 始 形 成 与 骨 干 平 行 的骨 样 组织 并 逐渐 向骨 折 处 延 伸 增厚 骨 内膜稍 后 也 发 生 同样 的改 变 1 2 原 始骨 痂形 成期 骨 内膜 和骨 外 膜 的成 骨 细胞 增 生 在 骨 折 端 内 外 形成 的骨样 组织 逐渐 骨 化 以膜 内化 骨 的 方式 形 成新骨 骨 折断 端 间及髓 腔 内的纤维 组织 亦逐 渐转 化为软骨 组织 并 随软 骨 细 胞 的 增 生 钙化 而 骨 化 称为 软骨 内化骨 这 个过 程一 般需 要 4 8 周 1 3骨痂 改造塑 型期 原始 骨 痂 中新 生 骨 小梁 逐 渐 增加 且 排 列 逐渐 规则 和致 密 骨 折 断端 的坏 死 骨 经 死 骨清 除 和 新 骨 形成 的爬 行替 代 而 复 活 形 成骨 性 连 接 这 一 过 程 大 约需要 8 1 2周 随 着 肢 体 活 动 和 负 重 应 力 轴 线上 的骨 痂不 断得 到 加 强 应 力 轴 线 以外 的骨 痂 逐 渐 被清 除 髓 腔重 新再通 恢 复 骨的正 常结构 2 双膦 酸盐 类药 物 作 用机 制 以及抑 制 骨转 化对骨骼的影响 含氮双膦酸盐类药物 以阿仑磷酸钠为代表 有 下 列作 用机 制 在 细胞水 平 阿仑 膦酸钠 主要 定 位在 骨 质重 吸收部 位 尤 其 是 破 骨 细胞 下 方 在 小 鼠 中 对放 射 性 H标 记 的 阿 仑 膦 酸钠 进 行 定 位 研 究 显 示 破骨 细胞 表 面 的药 物摄 取 量 比成 骨 细胞 表 面 高 约 1 O 倍 正常 情 况下 破骨 细 胞 吸 附在 骨 质 表 面 但 没有 主动 重吸 收的 皱褶沿 阿仑膦 酸钠 并不 干扰 破骨 细胞 的 动员 和 吸 附 但 抑 制 破 骨 细 胞 的 活性 双 膦酸盐 药物 进 入体 内后 与 羟 基 磷 灰石 紧密 结 合 在破 骨细 胞周 围 释放 并 进 入 破骨 细胞 内 其 作 用 的 靶 分子是 胆 固醇 合成 途 径 中 的类 异戊 二 烯 合 成 酶 法呢基 氯喹 合酶 双 膦酸盐 类药 物通 过作 用 于这些 酶来降低胆 固醇的生物合成 然而双膦酸盐药物真 正发挥药理作用在于其破坏了胆 固醇生物合成旁路 途 径 中 的异 戊二烯 化 异戊 二烯 化是 分别 将法 呢基 氯 喹 和二牛 基氯 喹与调 节蛋 白质 包括 G T P酶 R a s R a c C d e 4 2 的羧 基 末 端共 价 相 连 进 而使 细胞 内信 号传导通路受阻 从而抑制破骨细胞的分化 增值和 成 熟 并且 干扰 成熟 破骨细 胞 的功能 促进 其凋 亡 正 常 的骨 骼 是 由成 骨 细胞合 成 的有机 物 以及 由 钙 和磷 以一定 比例组成 的无 机物 构成 骨转 化过 程 中 骨质 吸收 后 骨形 成开始 骨 形 成 由一 系列 的步 骤 组成 首先 成 骨 细 胞 合 成有 机 质 骨 质 沉 积 在 特殊 的位 点 之 后 的 5 l 0天 新 形 成 的骨 质 开 始矿化 这个 过 程 成 为 初 级矿 化 当骨 单 位 完 全 沉积在皮质骨 松质骨小梁完全形成后 便 开始 次 级矿化 过程 次级 矿 化 时 骨 骼 内 的碳 磷 物 质 在数 量 和 或 体积上 不 断增加 这个 过程 缓慢 而 持 续 在 成骨 过程 中 有 大 量 的新 生骨 形成 骨骼 的平 均矿 化 速度 比较慢 在 成 年 动 物 的骨 骼 中 因 为没 有 大 量 新生骨 骼形 成 所 以骨 骼 的平 均 矿 化速 度 决 定 于 骨 骼 的重塑形 也 就 是 说骨 转 化 的 速 率决 定 骨 骼 的矿 化 重构 部位 数 目的增 加将 会造 成局 部薄 弱区 另 外 快速 骨转 化时 在最 新形 成 的骨骼 基质 完全 矿化 前可再 次 出现 重 构 因此 降 低 了 平 均 的矿 化 程 度 双磷 酸盐 治疗 的 明显 全 身 作 用 为 降 低骨 转 化 如前 述 这是 由破 骨 细胞 性 骨 重 吸 收 降 低造 成 的 骨 骼 微结 构 矿化 过程 骨 密度 和骨骼 强度 等 的改变 都与 骨转 化有 关 随 着 双膦 酸盐 药 物 治 疗 的 开始 绝 经 后 女性 骨转 化可快 速降 低至 绝经 前水 平 j 通过 降 低过 高 的骨转化 率 重构 部位数 目减少 活跃 的骨 重 吸收造 成 的潜在 的薄弱 区 的数 目也 减 少 了 正常 的松质骨 结构 得 到 了 改善 这些 对 增 加 骨 骼 强 度 都 十分 重要 此 外 有 实 验 结果 显 示 阿 仑 膦 酸 钠 治疗 可 使 骨 骼 完 成 次 级 矿 化 增 加 了 骨 骼 的 固 有 强 度 但是 有 文献 指 出 对骨 转化 的过 度抑 制 可 能会造成 微损 伤 的 积 累 这 可 能会 损 害骨 骼 的 材 料 特性 但是 动物 实验 中所 用 双膦酸 盐药 物 的剂量 远 远高于应 用 于 人 类 的临 床 治 疗 剂量 有 文 献 表 明 在用 5倍 于人 类治疗 剂 量 的犬 中 实验诱 导 的骨 折具有 正 常的修 复过 程 在动 物实 验 中的发 现表 明 这些双 膦 酸盐药 物具 有 良好 的骨骼 安 全性 2 3 同时也 有 文献 指 出在 没有 过 量 给药 的情 况 下 双 膦酸盐 药物 对非 骨折 骨 的力学 特性 包括 扭转 力矩 最 大 弯曲强 度 杨 氏弹性模 数 等 有 积极 作用 在 人类 临床 实验 中 以 1 0 m g 天 的剂 量 连 续 给予 阿仑 膦 酸钠 2年 髂 嵴 的 骨 转 化 率 下 降 8 8 连续用 药 3年 髂 嵴 的骨 转 化 率 下 降 9 3 然 而髂 嵴的 临床相 关性 较 差 若 临床 相 关 性 高的部 位 骨 转 化率下降到此种程度 将会导致微损伤的积累 从而 降低骨骼 的强度 在一项 关于应用双瞵酸盐药 维普资讯 中国骨质疏松杂志 2 10 7年 7月第 l 3 卷第 7 C h i n Jl Os te o p o r o s Jl u I y 2 0 0 7 V o 1 3 N o 7 物后 对 犬 的肋 骨 生物 学 特性 影 响 的 动物 实 验 中 笔者 发现 骨重 构率 被抑 制 5 3 时 尽 管有 微 损 伤 的 积 累 但 肋骨 的机 械特 性没 有受 到 明显 的影 响 若 被 抑制 程度 达 到 6 8 肋 骨 的 生 物 学 特 性 将 会 降 低 笔者 的结论是 若 骨转 化 率 被抑 制 的程 度 较 高 骨 骼 的机 械 特 性 将 会 因 微 损 伤 的积 累 而 下 降 但 有 文 献 指 出微损伤 对肋 骨 的影 响要 大于 其他骨 骼 一 项 以阿 仑膦 酸钠 1 0 m g 天 治 疗 l 0年 的人 类 临床 实验 表 明在整个 治 疗过 程 中没有 发现 对骨 骼有 有害 作用 如病 理性 骨折 或延 迟愈 合 3 双膦酸盐类药物对骨折愈合 的影 响 双 膦 酸盐 可 以 抑制 骨 重 吸 收 因此 可 减 慢骨 骼 重 构周期 关 于 对骨折 急性 期患 者 服用双 膦 酸盐药 物会 不会 导致 骨 折 愈合 的延 迟 就 此 问题 已经 有相 关 的动 物实 验 C P P e t e r 等 做 了一项 动 物试 验 试 验 以成 年 猎犬为对象 手术造成猎犬右侧桡骨中段骨折 并以 外 固定 夹 板 固定 在 骨折前 9周 骨 折后 l 6周 以及 骨折前 后 2 5周 予 以 阿仑 膦 酸 钠 剂 量 为 2 m g k g 天 之 后 对骨折 愈 合 和 骨骼 重构 进 行 影 像 学 评 估 大体和组织学检查 以及骨骼组织形态学检查 并通 过 四点 弯 曲试 验 来 检 验 骨 痂 的力 学 特 性 结 果 显 示 影 像学 肉眼 和显 微镜 检 查显示 所有 猎犬 的骨 折 部位 都 出现正 常 的骨折愈 合 过程 骨折 愈合 过程 中 应用 阿仑膦 酸钠 的猎 犬 中 无 论 其 术前 是 否应 用 药 物 其骨痂都较大 而且试验结束时都没有被完全重 构 在 1 6周的时间里这些猎犬的骨痂有所 减小 但 其减 小 的程度 要 比应用 安 慰 剂 的对 照 组低 因 此 骨折愈合过程中的骨痂形成期是不受治疗影响的 在 骨痂重 构过 程 中的重 吸收 速度 因 为受到 治疗 的影 响而有 所 降低 对 骨 骼 强 度 和 刚 度 的力 学 测 试 显 示 治疗组 和对 照 组猎 犬 骨 痂 的 最 大 强度 差 异 无 显 著性 另外 两组猎犬 的左侧完整桡骨的强度差异 也没 有显 著性 提 示试 验 期 间 药 物 对 完 整皮 质骨 的 影 响很 小 因此 笔 者得 出结 论 在 这 个模 型 中 长 期应用大剂量阿仑膦酸钠 比治疗骨质疏 松症 的临 床推荐剂量高 l 0 倍 对骨折的愈合 骨骼强度和矿 化过 程无 不 良作 用 此 外 还 有 许 多 动物 实验 也 得 出了类 似的结 论 瑚 E y r e s等 作 了 一 个 回 顾 性 分 析 对 3 0 例 P a g e t s 病骨折 的患 者 经 手 术 和 双 膦 酸 盐 治 疗 后 分 析其 疗效 结果 2 0例 患者 接 受 阿仑 膦 酸钠 治疗 于 骨折 固定 后 进行 静 脉 滴 注 连续 5天 结 果 与 以前 5l 3 报道 的 P a g e t s 病 骨折 愈合 率相 比 本 组 患 者没 有 发 生延 迟愈 合或 不愈 合 4 双膦 酸 盐类 药 物对 骨折 后 骨量 丢 失 的缓 解 作 用 长期卧床 太空飞行 创伤后制动等多种因素都 可 以 导 致 骨 量 丢 失 已有 横 断 面 和前 瞻 性 研 究 证 实 下肢骨 折 后可 以引起 骨 折侧 下 肢 多处 骨 量丢 失 同侧 髋 部 也 有 骨量 丢 失 而且 骨量 丢 失 不 仅仅出现在靠 近骨折端的位置 同侧肢体的远端也 可以出现骨量丢失 骨量丢失在创伤后立 即出现 可 以持续 数年 以前 的一 项 研 究 显 示 胫 骨 骨折 患者 免负 重 2个 月 后 同侧 髋 部 粗 隆 区骨 密度 值下 降 9 1 年后 下 降 l 5 另有 文 献 报 道 5 年之 后 骨 密度 稍 有 恢 复 但 是 仍 不 能 达 到 正 常 水 平 踝关节 骨 折 后早 期 负 重 仍 可 以检 测 到髋 部 粗 隆区有明显 的骨密度降低 骨折后骨密度值 的 上 述 变 化 预 示 将 来 发 生 脆 性 骨 折 的 危 险 性 增 加 加 一项 横断 面研 究 显 示 曾经 下 肢 骨 折 的 患者 同侧肢体 发 生 再 骨折 的危 险 性 要 较 以前 没有 骨 折过 的患 者高 V a n d e r P o e s t 等 进行 了一项 研 究 分 析 C o l l e s 骨折 后桡 骨是 否 会 发生 骨 质 丢 失 以及 阿 仑 膦 酸钠 是 否能 防止 这 种 骨 质 丢失 研 究 对 象 为 3 7例 患 桡 骨 远端 骨折 的绝 经 后 妇 女 年 龄 5 l 8 0岁 腰 椎 骨 密度 测量 结 果 均 0 8 6 gC c m T积 分 一2 试 验 将 3 7名患 者随 机 分 为 阿 仑膦 酸钠 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 分 组前 测量 患侧 前臂 骨密度 两 组服 用药 物或 安 慰 剂 的 剂量 是 1 0 m g 天 同时 补 充钙 剂 5 0 0 m g 天 骨折 后第 6周 去 除 石 膏 并 测 量 患 侧 前 臂 骨 密度 骨折 后第 3 6 1 2个 月 时 各 重 复测 量 1 次 共 有 3 l 例 患者 完成 治疗试 验 4名 患者 治 疗组 l 例 安 慰 剂 组 3例 因发 生交感 反射性 萎缩 而 从试验 中排 除 实验结 果 骨折 后 1 年 测量 患侧 桡 骨远端 骨 密度 变 化 率 安慰 剂 组 为 一3 5 治 疗 组 为 1 6 差 异 有显著 性 P 0 0 5 安 慰 剂组 桡 骨 中远 段 骨 密 度 减低有 交界 显 著 性 在 桡骨 远 端 有 显 著 性 在 阿 仑 膦 酸钠 治疗 组 桡 骨 中远 段 和远 端 1 3骨 密 度 则 无 改变 桡骨 远端 骨 密 度显 著 增 加 两 组 患 者 健 侧 前 臂桡骨 各部 位 骨 密度 无 变 化 与 基 线 值 相 比 桡 骨 远 端骨 密度 变化 百分 率最 大 骨 折后 1 年 治疗 组 患 侧 桡骨 骨 密度增 加 6 6 安 慰剂 组 降低 5 笔者 的结论 是 与基 线值 和对侧 桡骨 的情 况相 比 新 鲜骨 折桡骨 的骨 密度 显 著 下 降 而 阿仑 膦 酸 钠 可 有效 预 维普资讯 5l 4 中 国骨 质 疏 松 杂 志2 0 0 7年 7月 第 l 3卷第 7 C h i n J O s t e o p o ro s J u ly 2 0 0 7 V o l 1 3 N o 7 防这 种骨 质丢 失 V a n d e P o e s t 还 进 行 了 一 个 为期 1年 单 中 心 前 瞻性 随机 双盲 的研 究 分 析 了患 者 下肢 骨 折 固定 制动 后股 骨 近端 和跟 骨 的骨 质 丢失 情 况 以及 阿仑 膦酸 钠 是否能 预 防这种 骨质 丢 失 研 究对 象包 括 2 3 例 男 性 l 8例女 性 年龄 范 围 为 3 0 7 5岁 均 为 新鲜单 一 小腿骨 折 患者 所有 患者 在 治疗后 均 卧 床休 息 5 7天 随后 的 4 6周 患 肢 免 负重 所有 患 者随机 分 为阿 仑膦 酸钠 治 疗 组 和 安 慰 剂组 尽快 给 予药 物治 疗 药 物 剂量 为 l 0毫 克 天 同时 每 天 补 充 5 0 0毫 克钙剂 和 4 0 0 I U维 生 素 在治疗 后第 6 周 第 3 6 9个月 和 1年 时 以 D X A法 测 量腰 椎 和 两 侧髋 部 股骨颈 粗 隆和 全髋 超声 波测 量跟 骨骨 密 度 以及骨骼 结 构 的变 化 情 况 此 外 测量 骨 重 吸 收 指标 N T X D P D 和 骨 形 成指 标 在 第 6周 安 慰 剂 组患 侧髋 部骨 密度 与基 线值 相 比显示有 明显 骨质 丢 失 1 年后 安慰 剂组 患侧 骨 质 丢失 最 明 显 患侧 髋 部 和腰椎 骨 密度 与基 线 值 的 变化 百 分 率 与 健 侧 相 比 差异 有显 著性 在 阿 仑 膦 酸 钠 治疗 组 患侧 和健 侧 在各 时 间各部 位 与基 线 值 相 比均 无 明显 骨 质 丢 失 患侧 股 骨 粗隆 部 在 治疗 后 6周 到 1年期 间 安 慰 剂 组 和阿仑 膦酸 钠治 疗 组 骨 密 度 差异 有 显 著 性 患 侧 股 骨颈 和全髋 骨密 度在 试验 任何 时间 两组差 异均 有 显著性 健侧髋部骨密度两组差异无显著性 两组 患者腰椎骨密度的差异在治疗后 6个月到 1年期间 有 显著性 超 声波 分 析 显 示 两 组 患 者健 侧 跟 骨 均 无 明显变 化 治疗 组 患 侧 跟 骨 也无 明显 变 化 安 慰 剂组 在 治疗后 1 年跟 骨骨 密度 与基 线值 相 比差异 有 显著性 在安慰剂组 骨重吸收指标在骨折初期升 高 但在 1年 时则低 于 基线 值 N T X 比基 线值 低 1 6 P 0 O 1 D P D 比 基 线 值 低 3 3 P 0 0 0 1 在治疗 组 N T X在 试 验过 程 中均 比基 线 值 显著 降低 在一年 时降 低程度 最大 达 4 8 P 0 0 0 1 D P D从骨折后 6个月开始也显著降低 到一 年 时降低 程度 最大 达 4 1 P 0 0 0 1 两组 在 任 何 时 间 N T X差 异 均有 显 著 性 两 例 患者 每组 各 1 例 出现 骨折 愈合 研 究结论 是 下肢 骨折 可引起 明 显 骨质 丢失 尤其是 股 骨近端 而阿仑膦 酸钠 能 预防 这种 骨质 丢失 5 骨折 急性期 能 否使 用抑 制骨 吸收 药物一 双膦酸盐 双膦 酸盐 类药 物 是 骨 吸 收 抑制 剂 广 泛应 用 于 骨 质疏 松症 P a g e t s 病 恶性 肿瘤 导致 的 高钙 血症 等 各 种代 谢 性 骨 病 的 临床 治 疗 4 近 期 骨 折 的 患 者 是否可 以服用 双 膦 酸 盐类 药 物 目前 还 没 有 对 人 类 进行专门的临床试验 然而 迄今在随机实验 和临 床使用 检验 中 没有 资料 显 示 在 治疗 骨质 疏 松 所 用 剂量下给予双膦酸盐药物会干扰骨折的临床修复过 程 因此对骨折急性期患者 可以考虑使用双膦酸 盐类 药物 治疗 患者 合并 的骨 质疏 松或 预 防骨折 后 的 骨量丢失 但有文献 指出 P a g e t S病和肿瘤性 骨 病患者 服用双膦酸盐的剂量较大 会不会干扰骨折 的 愈合仍 难 以确定 综 上述 骨折 急 性 期 患者 可 以服 用 推荐 剂 量 的 双膦 酸盐 药 物治疗 骨 质疏 松症 或预 防骨 折后 的骨 量 丢失 但是 若骨折急性期患者同时合并有疾病需 要较大剂量服用双膦酸盐药物 治疗方案应该以风 险一 受益 比为基础 根据每名患者的具体情况进行治 疗 参 考 文 献 1 j Mc C l u n g MR B i p h o s p h o n a t e s i n o s t e o poro s i s r e c e n t c l i n i c a l e x p e rie n c e E x p Op i n P h a r ma c o t h e r 2 0 0 0 1 2 2 5 2 3 8 一 2 一 Y o n g p i n g C a o S a t o s h i Mo ri T a s u k u Ma s h i b a e t a1 R a l o x i f e n e e s t r o g e n a n d A l e n d r o n a t e a f f e c t t h e p r o c e s s o f fra c t u r e r e p a i r d i ff e r e n t l y i n o v a r i e c t o miz e d r a t s J B o n e Mi n e r Re s 2 0 0 2 1 7 2 2 3 7 2 2 4 6 3 S a t o M G r a s s e r W E n d o N e t a1 B i s p h o s p h o n a t e a c t i o n a l e n d ron a t e l o c ali z a t i o n i n r a t b o n e a n d e ffe c t s o n o s te ocl a s t u h r a s t r u c t u r e J C l i n I n v e s t 1 9 9 l 8 8 2 O 9 5 21 0 5 4 j R oda n G A F l e i s c h H A B is p h o s p h o n a te s M e c h a n i s m o f a c t i o n J Cl i n I n v e s t 1 9 9 6 9 7 2 6 9 2 2 6 9 6 L 5 Ru s s e l l RG Ro g e r s MJ Bis p h o s p h o n a t e s F r o m t h e l a b o r a t o r y t o t h e c l in i c a n d b a c k a g a i n J B o n e I 9 9 9 2 5 9 7 1 0 6 6 吴在德 外科学 第五版 北 京 人民卫生 出版社 2 0 0 0 8 0 4 8 0 5 7 j P al o mo L B i s s a d a N L i u J B i s p h o s p h o n a t e t h e r a p y f o r bon e l o s s i n p a t i e n t s wit h o s t e o po res i s an d p e ri o d o n t al d i s e a s e c l i n i c a l pe r s pe c t i v e s a n d r e v i e w o f t h e l i t e r a t u r e Q u i n t e s s e n c e l n t 2 0 0 6 3 7 2 1 0 3 I O 7 8 J R e s z k a A A R oda n G A N i t r o g e n c o n t a i n i n g b ip h o s p h o n a t e m e c h anis m o f a c t io n Min i R e v Me d C h e m 2 0 0 4 4 7 7 1 1 7 l 9 9 j P a r fi t t A M O s t e o n al a n d h e n ri o s t e o n al rem o d e l i n g T h e s p a t i al and t e mp o r al f r a me w o r k f o r s ig n al tr a f f i c i n a d u l t h u man h o n e J C e l l Bio c h e m 1 9 9 4 5 5 2 7 3 2 8 6 1 1 0 j F r o s t H M I n t e r m e d i a r y o r g ani z a t i o n o f t h e s k e l e t o n B o c a R a t o n CR C 1 9 8 6 1 1 1 G r y n p a s M A g e and d i s e a s e r e l a t e d c h ang e s i n t h e m i n e r al o f bon e C al c i f T i s s u e I n t 1 9 9 3 5 3 s u p p 1 1 5 7 6 4 1 2 B o n e HG H o s k i n g D D e o g e l a e J e t a1 T e n y e a r s e x per i e n c e w i t h al e n d re n a t e for o s t e o pore s l s i n p o s t m e n o p a u s a l w o m e n N e w E I lg l J Me d 2 0 0 4 3 5 0 l 1 8 8 1 1 9 6 1 1 3 J L i b e rma n U A We i s s S R B l J e t a 1 E ff e c t o f o r a l a le n d r o n a t e 0 n 维普资讯 中国骨质疏松杂志 2 0 0 7 年7 鲞笙 塑 Q P 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 s 2 4 z 5 2 6 2 7 lo o n e mi n e r a l d e n s i t y a n d t h e i n c i d e n c e o f f r a c t u r e s i n p o s t me n o p a u s a l o s t e o po ros l s Ne w E n g J Me d 1 9 9 5 3 3 3 1 4 3 7 1 4 43 B o i v i n GY Al e n d r o n a t e i n c r e a s e s b o n e s t r e n g t h b y i n c r e a s i n g t h e me a n d e g r e e o f mi n e r a l i z a t i o n o f b o n e t i s s u e i n o s t e o p o r o t i c wo me n J B o n e 2 0 o 2 7 6 8 7 6 9 4 Ma s h i b a T H i r a n o T S u p p r e s s e d b o n e t u r n o v e r b y b i s p h o s p h o n a t e s i n c r e a s e s mi e r o d a ma g e a c c u mu l a t o n a n d r e d u c e s s o me b io me c h a n i c a l p r o p e r t i e s i n d o g r i b J B o n e Mi n e r Re s 2 0 0 0 1 5 6 1 3 6 2 0 P e t e r C P Wi l l i a m O C E f f e c t o f A l e n d r o n a t e o n F r a c t u r e He ali n g a n d Bo n e R e mo d e l i n g i n D o g s J o u rnal o f O rth n p a e d i c Re s e a r c h l 9 9 6 1 4 7 4 7 9 De l ma s P D R e c k e r RR Ch e s n u t CH e t a1 D a i l y a n d in t e r mi t t e n t o r a l i b an d ron a t e n o rm a l i z e b o n e t u rno v e r a n d p rov i d e s i g n i f i c a n t r e d u c t i o n i n v e rte b r a l f r a c t u r e ri s k r e s u l t s f r o m t h e B ONE s t u d y Os t e o po ros i s I n t 2 0 0 4 1 5 7 9 2 7 9 8 B l a c k DM Cu mmi n g s S R R a n d o mi s e d t r i a l o f e ff e c t o f ale n d rnn a t e o n r i s k o f f r a c t u r e i n w o me n w i t h e x i s t i n g v e rt e b r a l f r a c t u r e s L a n c e t l 9 9 6 3 4 8 1 5 3 5 1 5 41 C u mmi n g s S R B l a c k DM Eff e c t o f a l e n d rnn a t e o n ri s k o f f r a c t u r e i n w o me n w i t h l o w b o n e d e n s i t y b u t wi t h o u t v e rt e b r a l f r a c t u r e s r e s u l ts f r o m t h e F r a c t u ro I n t e r v e n t i o n a 1 J A m Me d As soc 1 9 9 8 2 8 0 2 o 7 7 2 9 8 2 P o l s HAP F e l s e n b e r g D Mu t i n a t i o n a 1 p l a c e b o c o n t r o l l e d r a n d o mi z ed t r i a l o f t h e e f f e c t s o f ale n d r o n a t e o n b o n e d e n s i t y a n d f r a c t u r e r i s k i n p o s tme n o p a u s a l wo me n wi t h l o w b o n e ma s s r e s u l t s o f t h e F O S I T s t u d y Os t e o p o ros i s l n t 1 9 9 9 9 4 6 1 4 6 8 Ha r r i s S T Wa t t s NB Ef i e c t s o f r i s e d r o n a t e t r e a t me n t o n v e rte b r a l a n d n o n v e rt e b r al f rac t u r e s i n wo me n wi t h p o s t me n o p a u s a l o s t e o po ros i s a r a n d o mi z e d c o n t rol l e d t r i a 1 J A m Me d As s o c 1 9 9 9 2 8 2 1 3 4 4 1 3 5 2 Re g i n s t e r J Y Mi n n e HW R a n d o mi s e d t ria l o f t h e e f f e c t s o f ris e d r o n a t e o n v e rte b r a l f r a c t u r e s i n w o me n w i t h e s t a b l i s h ed p o s t me n o p a u s a l o s t e o po r o s i s Os t e o po r o s ls I n t 2 0 0 0 1 8 3 91 Me Cl u n g MR Ge u s e n s P E f f e c t o f ri s e d r o n a t e o n t h e r i s k o f h i p f r a c t u r e i n e l d e r l y w o me n Ne w En g t J Me d 2 0 0 1 3 4 4 3 3 3 3 4 0 He r b e rt F l e i s c h C an b i s p h o s p h o n a t e s b e g i v e n t o p a t i e n ts w i t h f r a c t u r e s J B o n e M i n e r R e s 2 o 0 1 1 6 3 4 3 7 4 4 0 Ch a v a s s i e u x P M Ar l o t ME Re d a C e t a 1 Hi s t o mo r p h o me t ric a s s e S S me n t o f t h e l o n g t e rm e f f e c t s o f a l e n d r o n a t e o n b o n e q u alit y and remo d e l i n g i n p a t ie n t s w i t h o s t e o po ros i s J Cl i n I n v e s t 1 9 9 7 1 0 0 1 4 7 5 1 4 8 0 F o r w o od MR B u r r DB T a k an o Y e t a 1 Ri s e d ron a t e t r e a t me n t d 0 e s n o t i n c r e a s e mi c r od a ma g e i n t h e c an i n e f e mo r a l n e c k J B o n e 1 9 9 5 1 6 6 4 3 6 5 0 P e t e r C P Co o k W0 Nu n a ma k e r DM e t a 1 E f i e c t o f a l e n d r o n a t e o n f r a c t u r e h e ali n g a n d bo n e r e mod e l i n g i n d o g s J Ort h o p Re s 1 9 9 6 1 4 7 4 7 9 51 5 2 8 j L i C Mo ri