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病毒性肝炎防治进展 南华大学附一医院感染科蒋孝华 目录 病毒性肝炎流行病学慢性HBV感染临床诊断慢性乙型肝炎的治疗进展乙型肝炎的预防丙型肝炎的临床诊断丙型肝炎的治疗进展丙型肝炎的预防 病毒性肝炎流行病学 病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的 以肝脏损害为主的一组全身性传染病 病毒性肝炎 炎症坏死 病毒性肝炎的种类 RNA 核糖核酸 DNA 脱氧核糖核酸 我国主要在婴幼儿时期感染 乙肝病毒感染呈全球性分布 HBV慢性携带者 3 5亿慢性携带者 分布 百分率 2 低分布区 2 7 中度分布区 8 高度分布区 全球 据WHO报道 全球约20亿人曾感染过HBV 其中3 5亿人为慢性HBV感染者 每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭 肝硬化和HCC 中国 2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明 我国1 59岁一般人群HBsAg携带率为7 18 5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0 96 据此推算 我国现有的慢性HBV感染者约9300万人 其中慢性乙型肝炎患者约2000万例 乙型肝炎流行病学 全球 丙型肝炎呈全球性流行 是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因 据WHO统计 全球HCV的感染率约为3 估计约1 7亿人感染了HCV 每年新发丙型肝炎病例约3 5万例 中国 我国血清流行病学调查资料显示 我国一般人群抗 HCV阳性率为3 2 HCV1b和2a基因型在我国较为常见 其中以1b型为主 丙型肝炎流行病学 慢性HBV感染临床诊断 1 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月 现HBsAg和 或 HBVDNA仍为阳性者 可诊断为慢性HBV感染 2 慢性HBV感染可分为慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化携带者隐匿性慢性乙型肝炎 慢性HBV感染 慢性乙型肝炎 1 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg HBeAg阳性 抗 HBe阴性 HBVDNA阳性 ALT持续或反复升高 或肝组织学检查有肝炎病变 2 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性 HBeAg持续阴性 抗 HBe阳性或阴性 HBVDNA阳性 ALT持续或反复异常 或肝组织学检查有肝炎病变 根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果 上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度 中度和重度 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果 其病理学定义为弥漫性肝纤维化伴有假小叶形成 乙型肝炎肝硬化 1 代偿期肝硬化 一般属Child PughA级 影像学 生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症 如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张 证据 或组织学符合肝硬化诊断 但无食管胃底静脉曲张破裂出血 腹水或肝性脑病等严重并发症 2 失代偿期肝硬化 一般属Child PughB C级 患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血 肝性脑病 腹水等严重并发症 亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期 携带者 1 慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg HBeAg和HBVDNA阳性者 1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围 肝组织学检查无明显异常 2 非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性 HBeAg阴性 抗 HBe阳性或阴性 HBVDNA低于最低检测限 1年内连续随访3次以上 ALT均在正常范围 肝组织学检查显示Knodell肝炎活动指数 HAI 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微 隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性 但血清和 或 肝组织中HBVDNA阳性 并有慢性乙型肝炎的临床表现 除HBVDNA阳性外 患者可有血清抗 HBs 抗 Hbe和 或 抗 HBc阳性 但约20 隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性 诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤 慢性乙型肝炎治疗进展 最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎治疗目标 慢性乙肝治疗方案 抗病毒治疗 干扰素 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定等抗炎保肝治疗 甘草酸制剂 苦参素等抗纤维化治疗免疫调节治疗等 抗病毒治疗的适应症 一般适应症HBVDNA 105拷贝 ml HBeAg阴性者为 104拷贝 ml ALT 2倍正常值上限 如用干扰素治疗 ALT应 10倍正常值上限 血总胆红素水平 TBIL 应 2倍正常值上限 如ALT 2倍正常值上限 但肝组织病理学KnodellHAI 4 或中度 G2 及以上炎症坏死和 或中度 S2 以上纤维化病变 对持续HBVDNA阳性 达不到前面所述治疗标准 但有以下情形之一者 亦应考虑给予抗病毒治疗 1 对ALT大于ULN且年龄 40岁者 也应考虑抗病毒治疗 2 对ALT持续正常但年龄较大者 40岁 应密切随访 最好进行肝活组织检查 如果肝组织学显示KnodellHAI 4 或炎症坏死 G2 或纤维化 S2 应积极给予抗病毒治疗 3 动态观察发现有疾病进展的证据 如脾脏增大 者 建议行肝组织学检查 必要时给予抗病毒治疗 抗病毒治疗的适应症 在开始治疗前应排除由药物 酒精或其他因素所致的ALT升高 也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常 在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者 其AST水平可高于ALT 此时可将AST水平作为主要指标 已批准治疗慢性乙肝的抗病毒药物 免疫为基础 免疫为主 同时抗病毒 有限疗程干扰素 PEG干扰素 40kD PEGIFN 2a派罗欣 12kD PEGIFN 2b佩乐能 抑制病毒为基础 抑制病毒 长期维持用药拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定 1 PegIFN 2a 180 g 每周1次 皮下注射 疗程1年 具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整 2 PegIFN 2b 1 0 1 5 g kg体质量 每周1次 皮下注射 疗程1年 具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整 干扰素治疗的疗程 1 流感样症候群 表现为发热 寒战 头痛 肌肉酸痛和乏力等 2 一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 中性粒细胞 和血小板减少 3 精神异常 可表现为抑郁 妄想 重度焦虑等精神疾病症状 4 自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体 仅少部分患者出现甲状腺疾病 甲状腺功能减退或亢进 糖尿病 血小板减少 银屑病 白斑 类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等 5 其他少见的不良反应 包括肾脏损害 间质性肾炎 肾病综合征和急性肾衰竭等 心血管并发症 心律失常 缺血性心脏病和心肌病等 视网膜病变 听力下降和间质性肺炎等 干扰素治疗的不良反应 IFN治疗的绝对禁忌证包括 妊娠 精神病史 如严重抑郁症 未能控制的癫痫 未戒断的酗酒或吸毒者 未经控制的自身免疫性疾病 失代偿期肝硬化 有症状的心脏病 IFN治疗的相对禁忌证包括 甲状腺疾病 视网膜病 银屑病 既往抑郁症史 未控制的糖尿病 高血压 治疗前中性粒细胞计数 1 0 109 L和 或 血小板计数 50 109 L 总胆红素 51 mol L 特别是以间接胆红素为主者 干扰素治疗的禁忌症 核苷 酸 类药物治疗 对于HBeAg阳性慢乙肝患者 在达到HBVDNA低于检测下限 ALT复常 HBeAg血清学转换后 再巩固至少1年 经过至少2次复查 每次间隔6个月 仍保持不变 且总疗程至少已达2年者 可考虑停药 但延长疗程可减少复发 核苷 酸 类药物治疗疗程 对于HBeAg阴性慢乙肝患者 在达到HBVDNA低于检测下限 ALT正常后 至少再巩固1年半 经过至少3次复查 每次间隔6个月 仍保持不变 且总疗程至少已达到2年半者 可考虑停药 由于停药后复发率较高 可以延长疗程 干扰素 与核苷类似物的比较 干扰素 的优点 通过宿主免疫起作用6 12个月 有限疗程无病毒变异和耐药高HBeAg血清转换率常见HBsAg血清转换应答持久 核苷类似物的优点 口服给药抑制HBVDNA能力强不良反应较少适合失代偿肝硬化 器官移植等干扰素的禁忌症 干扰素 与核苷类似物的比较 干扰素 的缺点 皮下注射给药不良反应常见 核苷类似物的缺点 无免疫调节作用长期维持用药罕见HBsAg血清转换变异和耐药停药后易复发 慢性乙型肝炎治疗的研究热点 新的抗HBV药物不断研制成功并进入临床试验 如新的聚乙二醇化干扰素 新的核苷酸类似物 包括克拉夫定 LdT LdC LdA和特洛福韦 等 中药制剂抗HBV研究 已有一些好的苗头 如青篙素及其衍生物等 正在进一步研究中 慢性乙型肝炎治疗的研究热点 探索最佳的治疗策略 如联合治疗 序贯治疗和个体化治疗等 免疫调节治疗研究 如治疗性疫苗 DNA疫苗等 抗HBV治疗耐药机制 包括病毒学机制和细胞学机制 的研究 乙型肝炎的预防 乙型肝炎的预防 一 乙型肝炎疫苗预防 二 切断传播途径 三 意外暴露后HBV感染的预防 四 对患者和携带者的管理 预防乙肝 特异性措施 接种疫苗是激发人体的免疫系统 产生具有对抗乙肝病毒的抗体和淋巴细胞 从而保护人体免于被感染 接种乙肝疫苗是控制HBV感染和流行的最有效方法 哪些人群需要接种乙肝疫苗 新生儿 应在出生后24小时内 接种程序为0 1 6月共接种3次儿童 凡在新生儿期未接种过疫苗的儿童 均应接种高危人群 乙肝患者的家属及密切接触者 医务人员 从事血制品的人员 直接接触食物的从业人员 幼儿园老师 入伍新兵等 乙肝疫苗的效果 未感染HBV的人接种乙肝疫苗能预防HBV感染 但对于已感染HBV的人无效于出生时 出生后1月 6月共3次注射疫苗接种疫苗后有效率达90 以上 对HBsAg阳性母亲的新生儿 应在出生后24h内尽早 最好在出生后12h 注射乙型肝炎免疫球蛋白 HBIG 剂量应 100IU 同时在不同部位接种10 g重组酵母或20 g中国仓鼠卵母细胞 CHO 乙型肝炎疫苗 在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 可显著提高阻断母婴传播的效果 3 也可在出生后12h内先注射1针HBIG 1个月后再注射第2针HBIG 并同时在不同部位接种1针10 g重组酵母或20 gCHO乙型肝炎疫苗 间隔1个月和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 新生儿的乙肝预防 大力推广安全注射 包括针灸的针具 服务行业所用的理发 刮脸 修脚 穿刺和文身等器具也应严格消毒 注意个人卫生 不和任何人共用剃须刀和牙具等用品 进行正确的性教育 若性伴侣为HBsAg阳性者 应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套 对HBsAg阳性的孕妇 应避免羊膜腔穿刺 并缩短分娩时间 保证胎盘的完整性 尽量减少新生儿暴露于母血的机会 切断传播途径 意外暴露后HBV感染的预防 1 血清学检测 应立即检测HBVDNA HBsAg 抗 HBs HBeAg 抗 HBc ALT和AST 并在3个月和6个月内复查 2 主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗 且已知抗 HBs 10IU L者 可不进行特殊处理 如未接种过乙型肝炎疫苗 或虽接种过乙型肝炎疫苗 但抗 HBs 10IU L或抗 HBs水平不详 应立即注射HBIG200 400IU 并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗 20 g 于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 各20 g 在诊断出急性或慢性乙型肝炎时 应按规定向当地疾病预防控制中心报告 并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg 抗 HBc和抗 HBs检测 并对其中的易感者 该3种标志物均阴性者 接种乙型肝炎疫苗 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低主要取决于血液中HBVDNA水平 而与血清ALT AST或胆红素水平无关 对乙型肝炎患者和携带者尽可能要求定期的随访 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 除不能捐献血液 组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外 可照常工作和学习 但应定期进行医学随访 对患者和携带者的管理 丙型肝炎的临床诊断 急性丙型肝炎的诊断 1 流行病学史 有输血史 应用血液制品史或明确的HCV暴露史 输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2 16周 平均7周 散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究 2 临床表现 全身乏力 食欲减退 恶心和右季肋部疼痛等 少数伴低热 轻度肝肿大 部分患者可出现脾肿大 少数患者可出现黄疽 部分患者无明显症状 表现为隐匿性感染 3 实验室检查 ALT多呈轻度和中度升高 抗 HCV和HCVRNA阳性 HCVRNA常在ALT恢复正常前转阴 但也有ALT恢复正常而HCVRNA持续阳性者 有上述1 2 3或2 3者可诊断 慢性丙型肝炎的诊断 1 诊断依据 HCV感染超过6个月 或发病日期不明 无肝炎史 但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎 或根据症状 体征 实验室及影像学检查结果综合分析 亦可诊断 2 病变程度判定 可参考中华医学会的 病毒性肝炎防治方案 2000年 西安 中关于肝脏炎症和纤维化分级 分期的诊断标准 HCV单独感染极少引起重型肝炎 HCV重叠HIV HBV等病毒感染 过量饮酒或应用肝毒性药物时 可发展为重型肝炎 HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同 可表现为急性 亚急性和慢性经过 慢性丙型肝炎的诊断 3 慢性丙型肝炎肝外表现 肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致 包括类风湿性关节炎 干燥性结膜角膜炎 扁平苔藓 肾小球肾炎 混合型冷球蛋白血症 B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等 4 肝硬化与HCC 慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC 5 混合感染 HCV与其他病毒的重叠 合并感染统称为混合感染 我国HCV与HBV或HIV混合感染较为多见 慢性丙型肝炎的诊断 6 肝脏移植后HCV感染的复发 丙型肝炎常在肝移植后复发 且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者 一旦移植的肝脏发生肝硬化 出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者 肝移植后丙肝炎复发与移植时HCVRNA水平及移植后免疫抑制程度有关 丙型肝炎的治疗进展 抗病毒治疗的适应症 急性丙型肝炎 只有确诊为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗 建议给予普通IFN 3MU 隔日1次肌肉或皮下注射 疗程为24周 应同时服用利巴韦林800 1000mg d 慢性丙型肝炎 ALT或AST持续或反复升高 或肝组织学有明显炎症坏死 G 2 或中度以上纤维化 S 2 者 易进展为肝硬化 应给予积极治疗 ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻 应根据肝活检病理学结果决定是否治疗 对已有明显纤维化 S2 S3 者 无论炎症坏死程度如何 均应给予抗病毒治疗 对轻微炎症坏死且无明显纤维化 S0 S1 者 可暂不治疗 但每隔3 6个月应检测肝功能 ALT水平并不是预测患者对IFN 应答的重要指标 抗病毒治疗的适应症 只有确诊为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗 丙型肝炎肝硬化 代偿期肝硬化 Child PughA级 患者 尽管对治疗的耐受性和效果有所降低 但为使病情稳定 延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生 建议在严密观察下给予抗病毒治疗 失代偿期肝硬化患者 多难以耐受IFN 治疗的不良反应 有条件者应行肝脏移植术 HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后 HCV感染复发率很高 IFN 治疗对此类患者有一定效果 但有促进对移植肝排斥反应的可能 可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗 肝移植后丙型肝炎复发 丙型肝炎治疗方案 1 标准治疗方案 聚乙二醇干扰素 联合利巴韦林2 抗HCV小分子药物 蛋白酶抑制剂 即Telaprevir和Boceprevir 干扰素 IFN 是抗HCV的有效药物 包括普通IFN 复合IFN和聚乙二醇 PEG 化干扰素 PEG IFN 国外最新临床试验结果显示 PEG IFN 2a 180 g 或PEG IFN 2b 1 5 g kg 每周1次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似 持续病毒学应答 SVR 率可达54 56 普通IFN 3MU 肌肉注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的SVR率稍低 为44 47 单用PEG IFN 2a或普通IFN 治疗48周的SVR率分别仅为25 39 和12 19 抗病毒治疗的有效药物 慢性丙肝的治疗方案 HCVRNA基因为1型 或 和 HCVRNA定量 2 106拷贝 ml者 可选用下列方案之一 1 PEG IFN 联合利巴韦林治疗方案 PEG IFN 2a180 g 每周1次皮下注射 联合口服利巴韦林1000mg d 至12周时检测HCVRNA 1 如HCVRNA下降幅度 2个对数级 则考虑停药 2 如HCVRNA定性检测为阴转 或低于定量法的最低检测限 继续治疗至48周 3 如HCVRNA未转阴 但下降 2个对数级 则继续治疗到24周 如24周时HCVRNA转阴 可继续治疗