缓控释制剂的设计-郑梁元教授.ppt

缓控释制剂设计基础 郑梁元 缓控释制剂的优点 1 增加药物的有效利用度 2 减少用药频率 增加用药的依从性 3 最大限度减少毒副作用 GeneralconsiderationsDrughalf lifeTmaxDrugsolubilityPre systemicstabilitySystemicstability ModifiedReleaseOralDelivery Limitation 1 Costperunitdose 2 In vitro in vivoissues Dosedumping 3 RateoftransitthroughtheGIT 4 IfdosageislodgedatasiteintheGIT itmaycauselocalirritation 5 Anincreasedpotentialforfirstpassmetabolism 6 NotalldrugsuitableforSRsystem 处方前的思考 1 生理学的了解 药物在胃肠道停留时间 药物的作用部位 药物在胃肠道的稳定性 药物的首过作用 食物对药物吸收的影响 1 生理学的了解 2 药物的理化性质 符合Lipinskis 5原则 LogP 5 分子量 500 氢键供体 NHorOH 少于5个 氢键受体 NorO 少于10个 2 药物的理化性质 适当的水溶性 pKa在4 10之间 Caco2细胞渗透优于甘露醇 渗透度与浓度对吸收的影响 ClassSolubilityPermeabilityIhighhigh theratelimitingstepfordrugabsorptionisgastricemptying IIlowhigh drugdissolutionmaybetheratelimitingstepfordrugabsorption IIIhighlow alimitedinvivo invitrocorrelation duetolowpermeabilityIVlowlow presentsignificantproblemfororaldelivery Ref AmidonG LennernasH ShahVP CrisonJR Pharm Res 12 3 1995 413 420TheFDAGuidancetoIndustry DissolutiontestingofImmediatereleasesolidoraldosageforms 1997 Highsolubilityrequires 1 Thedosedividedbythesolubilitybelessthanorequalto250mL 2 85 dissolutionisachievedatpH1 8within15minutes Highpermeabilityrequires Bioavailabilityis 90 ofdose IVIVCExpectationsandBCS BCSandDissolution ClassISinglepointifNLT85 Qin15 MultiplepointsifQ 85 in15 IIMultiplepoint IIISameasclassI IVSameasclassII EmptyandDissolution T1 2 empty 在空腹情况下一般为15 20钟 若15分钟内溶出85 0 1NHCl 的制剂 则其吸收行为与溶液剂相似 不会有生物利用度问题 若溶出慢於胃空 一般需要多个点与多种介质考察溶出行为 渗透度 RateofAbsorptionP SurfaceArea ConcentrationR K2R 肠道半径 K 吸收速度常数 单位 Sec 1 cm DissolutionNumber Dn transittimetransittimeDn dissolutiontime1 kDn 1 溶出主速 DissolutionNumber r0 初始粒子半径 D 扩散系数 固体密度 Cs 药物的饱和溶解度 Q 体积流速 R 肠道半径 L 肠道长度 DissolutionNumber Disafunctionofmolecularsize Forsmallmolecule MWof300 500 Dwillbeabout7to8 10 6cm2 sec Thedensity ofanorganicsolidistypicallybetween1to1 5g cm3 IfDn 1 Allmaterialisinsolutionandavailableforabsoption IfDn 10 Particlesizehasalimitedinfluenceonthefractionabsorbed DoseNumber Do DoseDo Leastamountdissolvedin250ML pH1 8 Do1 溶出主速 漏槽效应存在 AbsorptionNumber TransittimetransittimeAn Absorptiontime1 KaAn 1时 药物迅速吸收 溶出主速 FastedStateMedium GastricMedium IntestinalMedium 0 01 0 05MHCl0 029MKH2PO42gSodiumLaurylsulfate5mMNaTaurocholate2gNaCl1 5mMLecithinqs1LDistilledwater0 22MKClAdjusttopH6 8withNaOHqs 1LDistilledwater FedStateMedium IntestinalMedium0 144AceticAcid15mMNaTaurocholate4mMLecithin0 19MKClAdjusttopH5withNaOHqsto1Lwithdistilledwater 缓控释技术思路 具有一定的溶解度与溶解速度 微粉化 当 A 药物的溶解度 100mcg mL时 减小粒径往往能改善溶出 B 药物的溶解度 10mcg mL时 减小粒径几乎一定能改善溶出 C 药物的溶解度 1mcg mL时 必须要微粉化 微粉化 若 溶解度 50mcg mL 粒径应 16 m 溶解度 5mcg mL 粒径应 5 m 溶解度 0 5mcg mL 粒径应 1 5 m 湿润剂 降低表面张力 增加与水的亲和力 增溶 表面活性剂 共溶剂 络合 环糊精包合 SomeCharacteristicsof and cyclodextrin Numberofglucopyranoseunit6789Molecularweight972113512971459Centralcavitydiameter 4 7 5 36 0 6 57 5 8 310 3 11 2Watersolubilityat25C g mL 14 51 8523 28 19 ToxicologicalConsideration cyclodextrin Relativelyirritation 2 3 absorption cyclodextrin Lessirritation 1 2 absorption cyclodextrin Insignificantirritation RapidlyandcompletelydegradetoglucoseintheupperIT Itscomplexingabilitiesarelessthanthoseof cyc lodextrinanditswater soluble cyclodextrinderivativesanditscomplexesfrequentlyhavelimitedsolubilityandtendstoaggregateinaqueoussolution HP cyclodextrin Lessirritationthan cyclodextrin Verysmallamounts 0 5 absorbedinGI SBE cyclodextrin Noirritationi m Maltosy cyclodextrin Appearstobesafebuthighercost Randomlymethylated cyclodextrin notsuitedforparenteraladministration Noirritationtonasal ocularandskin Suitedfortopicaldrugformulationandsomeoralformulation 注意点 1 适当的聚合物可增加环糊精的溶解度及络合能力 2 环糊精对药物的稳定性可能有利 有可能不利 也有可能无影响 3 过量的环糊精可能会减低口服药物的生物利用度 固体分散 A 固体溶液 B 共沉淀 微乳及自致乳 A 提高溶出速率 B 可能改变吸收通路 通过淋巴吸收 1 避免药物的首过效应 改善口服生物利用度 2 如药物的作用部位是淋巴系统 则增加药物在淋巴的浓度 从而提高疗效 3 在作安全性评价时 要考虑到通过淋巴吸收与正常吸收可能会有所不同 不宜制备成缓释的药物 1 主动转运或有特定吸收部位的药物 2 生物半衰期太短或太长的药物 t1 2在2 8小时为宜 3 吸收速度太慢 ta1 2不大於3 4小时 Ka 0 17 0 23hr 1 为宜 4 剂量太大的药物 5 溶解度 0 01mg mL 脉冲给药 脉冲给药是指能在规定的时间间隔内以变化的速率释放药物的给药器 脉冲给药系统的设计旨在药物释放与体内的节律性相嵌合 从而达到用药的最佳化和智能化 时辰对药效的影响 哮喘消化道疾病心血管疾病 Fig1 Circadianrhythmintheforcedexpiratoryvolume FEV1 inhealthycontrolsandasthmaticpatients Redrawnacc 15 Fig 2 Dailyvariationintheoccurrenceof1631attacksofdyspneain2139untreated mainlyasthmaticpatients Fig3 Serumtheophylineconcentrationsanddrugeffectsonpeakflowaftertheophyllinedosingbidat08 00hand20 00h resp Redrawnacc 24 Fig4 EffectofaconstantinfusionoftheH2 blockerranitidineattwodoseongastricpHinman Fig6 Day nightvariationintheincidenceof1209myocardialinfarctions 脉冲给药的意义 可使用药向智能化发展 心血管药 哮喘药等 更有效控制某些疾病的发作 特别是防止某些因突发而引起的意外 通过这种脉冲技术对某些普通缓释制剂的释放模式进行补偿性修饰 使之在体内血浓更平稳 更持久 而毒副作用更小 粉雾剂给药特点 1患者主动吸入药粉 不存在给药协同配合困难 2无抛射剂氟里昂 可避免对环境的污染和呼吸道的刺激 3药物可以胶囊或泡囊形式给药 计量准确 无超剂量给药危险 4不含防腐剂及酒精等溶媒 对病变粘膜无刺激性 5载药量大 尤其是用于多肽和蛋白质类药物的给药 Fig 1 Schematicpresentationofthefateofactivesubstanceafterinhalation 肺的生理结构与吸