DIC的诊断与治疗指南.ppt

弥散性血管内凝血 DIC 的诊断与治疗 肖扬 一 弥散性血管内凝血 DisseminatedIntravascularCoagulation DIC 定义 传统定义 是一种发生在许多疾病基础上 由致病因素激活凝血系统 导致全身微血栓形成 凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进 引起全身出血的综合征 新定义 指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综症 可以来自或引起微血管体系损伤 如损伤严重 可导致多脏器功能衰竭 MODS 强调了微血管体系 DIC即可由微血管体系损伤而引起 亦可导致微血管体系的损伤 如何理解新的定义 不同原因所致的DIC终末损害为MODS DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节 未强调纤溶为DIC的必备条件 因纤溶属继发性 且DIC早期多无纤溶现象 二 DIC的分类 新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准 分为2类 1非显性 non over DIC 即止血功能处于代偿状态的DIC 或pre DIC 2显性 over DIC 即止血功能处于失代偿状态的DIC 1 可控显性DIC 系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性 当原发病因迅速消除时 内皮调节网络可立即恢复 2 非控制显性DIC 系指微血管体系调节功能除压抑之外 并有调节网络的降解或破坏 如败血症 严重创伤 Pre DIC DIC前状态 存在DIC的诱发因素和凝血 纤溶异常 但尚未出现典型的DIC症状或未达到DIC的确诊标准的亚临床状态 其凝血因子的消耗仍可由肝脏合成补充 又称代偿期DIC 病理特点血液呈高凝状态 但凝血因子及PLT并不降低 临床表现不突出 有赖于实验检查协助诊断 及时诊治对阻止DIC的病程进展 改善预后 降低死亡率极为重要 医源性疾病 手术及创伤 恶性肿瘤 严重感染 三 DIC的主要病因 病理产科 外伤 其它 四 发病机制 血液高凝状态 广泛血管内凝血 消耗凝血因子 IIIVIIIXXII 凝血机制障碍 出血倾向 PLT粘附聚集 PLT减少消耗 继发性纤亢进 Fib降解 FDP 低纤维蛋白质血症 血液低凝状态 抗凝作用 促凝物质入血或其它因素 外源性凝血途径 主导凝血系统的激活病因组织 血管损伤 WBC激活释放大量组织因子 凝血因子III 入血激活VII因子启动外源性凝血途径 临床研究证实 抗组织因子单克隆抗体和抗因子VIIa 基因重组组织因子途径抑制物 外源性凝血途径的主要抑制剂 的可完全抑制败血症或内毒素引起的DIC过程并降低死亡率 相反 给内毒素血症注射内毒素后没有接触系统即内源性凝血途径的活化 抑制接触因子也不能预防凝血的过程 对DIC发病机制的新认识 DIC启动后 内源性凝血途径的激活使凝血酶得以持续生成 继而导致内生性抗凝因子的大量消耗DIC的发展过程中 既有凝血酶也有纤溶酶的生成 其临床表现和转归视凝血和纤溶两个系统的平衡状况纤溶酶表现为出血但无MODS凝血酶局部缺血最终发展成MODS 对DIC进展机制的新认识 凝血与纤溶的平衡 DIC过程被启动后 其所产生的凝血酶 FDP D 二聚体可诱导单核 巨噬细胞进一步释放IL 1 IL 6 TNFa PAI 1等细胞因子 促进了凝血过程及微血栓形成促炎因素与机体相互作用产生细胞因子和炎症介质 使炎症反应加剧 称系统性炎症反应综合症 SIRS 炎症与凝血相互作用及促进 构成恶性循环 DIC是SIRS整个过程的一部分 当发展到SIRS或MODS时均可诱发DIC 对DIC进展机制的新认识 多种细胞因子的参与SIRS 人类卵黄囊旋回培养中造血岛 五 临床表现 症状与体征具有高度可变性 基本症状 出血 多部位性 低血压或休克 不明性 栓塞 广泛性 溶血 微血管性 DIC特殊体征 出血点 紫癜 血泡 周围性紫癜 爆发性坏疽 外科伤口出血 外伤伤口出血 静脉穿刺部位出血 动脉渗血 皮下血肿 DIC微血栓所致的终末器官功能紊乱 皮肤70肺50肾50垂体后叶50肝脏35肾上腺30心脏20 器官系统发病率 六 实验室检查 1 消耗性凝血障碍 PLT及凝血因子 1 PLT 2 PT延长 3 Fib 4 ATIII含量及活性 5 血浆因子VIII C活性 2 继发性纤维蛋白溶解亢进 1 纤溶酶原含量及活性 2 纤维蛋白 原 降解产生FDP明显 3 3P实验 4 乙醇胶实验 5 D 二聚体 如何正确分析实验结果 急性DIC时 有85 100 病人FDP升高 但仅代表有血浆素存在 不能据此诊断DIC 3P实验可有假阳性及假阴性 为非特异性诊断实验 有帮助 不能排除 乙醇实验阳性率较低 但特异性较3P实验强 抗凝血酶III实验已成为诊断和监测急慢性DIC患者疗效的关键实验 DIC常规实验诊断项目的评价 引自MujunYu etal 项目 n 敏感性 特异性 诊断效率 PLT PT PTT TT Fib AT FDP D D SC 82 97 48 67 82 82 43 71 21 71 44 80 91 91 83 22 91 100 91 23 27 42 60 100 40 67 68 73 57 57 70 65 70 87 80 51 DIC常规实验诊断项目的评价 引自MujunYu etal 项目 n 敏感性 特异性 诊断效率 PT PTT TT PT PTT Fib PT PTT FDP FDP D D 43 71 71 39 83 22 91 91 11 100 71 94 51 65 86 95 七 重要的分子标记物水平的测定 1 反映血管内皮细胞损伤的分子标记物 内皮素 1 ET 1 凝血酶调节蛋白 TM 七 重要的分子标记物水平的测定 2 反映血小板激活的分子标记物 血小板球蛋白 PLT因子 4 血小板颗粒膜糖蛋白 140 GMP 140 凝血酶敏感蛋白 3 反映凝血系统激活的标记物 七 重要的分子标记物水平的测定 组织因子 TF 凝血酶原片断1 2 F1 2 纤维蛋白肽A FPA 可溶性纤维蛋白单体复合物 SFM 纤维蛋白单体 FM 4 反映抗凝系统活化的分子标记物 七 重要的分子标记物水平的测定 凝血酶 抗凝血酶III复合物 TAT 蛋白C活化肽 PCP 组织因子途径抑制物 TFP1 七 重要的分子标记物水平的测定 5 反映纤溶系统活化的分子标记物 纤维蛋白降解产物 FDP D 二聚体 D D 组织型纤溶酶原激活物 t PA 纤溶酶原激活物抑制物 1 PAI 1 纤溶酶 抗纤溶酶复合物 PIC PAP 凝血系统激活的证据 F1 2 FPA TAT D D 纤溶系统激活的证据 D D FDP PIC 抑制因子消耗的证据 AT III 蛋白C或S 器官损伤或衰竭的证据 LDH Cr PH Pa2 DIC实验室诊断的新理念 八 DIC诊断标准 第六届全国血栓与止血学术会议制订标准 存在易致DIC的基础疾病 如感染 恶性肿瘤 病理产科 大型手术及创伤等 有下列2项以上临床表现 实验室检查符合下列条件 1 严重或多发性出血倾向 2 不能用原发病解释的微循环障碍或休克 3 广泛性皮肤和粘膜栓塞 灶性缺血性坏死 脱落及溃疡形成或不明原因的肺 肾 脑等重要脏器功能衰竭 4 抗凝治疗有效 1 PLT 100 109 L 白血病 肝病 50 109 L 或进行性 或下列2项以上PLT活化分子标志物血浆水平 TG PF4 TXB2 GMP 140 2 Fib4 0 3 3P FDP 20mg L 肝病 60 D 二聚体 正常4倍 4 PT 3S 肝病 5S APTT 10S 5 AT III活性 60 或蛋白C活性 不适用于肝病 6 血浆纤溶酶原抗原 PLg Ag 200mg L 7 因子VIII C 50 肝病必备 8 FT 1 80ng L 凝血酶调节蛋白 TM 正常2倍 1同时有下列3项以上实验异常 2疑难或特殊病例应有下列2项以上异常 1 血浆凝血酶原碎片1 2 F1 2 凝血酶 抗凝血酶复合物 TAT 或纤维蛋白肽A FPA 水平 2 血浆可溶性纤维蛋白单体 SFM 水平 3 血浆纤溶酶 纤溶酶抑制物复合物 PIC 水平 4 血浆组织因子 TF 水平增高 阳性 或组织因子途径抑制物 TFPI 水平 Pre DIC诊断参考标准 1 存在易致DIC的基础疾病 2 有下列一项以上临床表现 1 皮肤和粘膜灶性缺血性坏死 脱落及溃疡形成 2 原发病不易解释的微循环障碍 皮肤苍白 湿冷 紫绀等 3 不明原因的肺 肾 脑等轻度或可逆性脏器功能障碍 4 抗凝治疗有效 3 有下列三项以上实验指标异常 1 正常操作采集血标本易凝固 或PT 3S或APTT 5S 2 血浆血小板活化分子标志物含量 TG PF4 TXB2 GMP 140 3 凝血激活分子标志物含量 F1 2 TAT FPA SFM 4 抗凝活性 AT III活性 PC活性 5 血管内皮细胞受损分子标志物 ET 1 TM 可溶性纤维蛋白单体复合物 SFMC 凝血酶 抗凝血酶III复合物 TAT D 二聚体 D D 纤溶酶 抗纤溶酶复合物 PIC 目前认为对Pre DIC最具价值的分子标志物 结合医院实际情况 推荐较为实用的实验室检查 3h内 PLT计数 需动态观察 15万可排除DIC PT 较正常对照延长3秒以上有价值 Fib定量 产妇DIC早期Fib减少可不明显 3P实验 早期阳性率达90 需排除假 与假 对诊断有帮助 不能排除 D 二聚体实验 对诊断有帮助 红细胞碎片 10 有帮助 DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统 表1可能伴显性DIC的临床情况 脓毒血症 严重感染 任何微生物 创伤 多发性损伤 神经损伤 脂肪栓塞 器官毁坏 严重胰腺炎 恶性肿瘤 实体瘤 骨髓增殖 淋巴增殖 恶性疾病 产科不幸 羊水栓塞 胎盘早剥 血管异常 Kasabach Merrit综合征 大血管瘤 严重肝衰竭 严重中毒或免疫反应 蛇咬伤 药物 输血反应 GVHD 表2显性DIC记分诊断方案 1 危险估算 患者有无导致显性DIC的基础疾病 2 进行GCTs BPC PT Fib sFb FDPs 3 记分 BPC 100 0 100 1 50 2 Fb相关产物标记物 sFb FDPs PT延长 3s6s 2 Fib水平 1 0g L 0 1 0g L 1 4 总记分 5 如 5为显性DIC 每日重复记分1次 如 2 5提示为非显性DIC 非肯定性 每1 2日重复记分1次 无 0 中度 2 明显 3 表2非显性DIC记分系统的样板 1 危险估算 有无导致DIC的基础疾病 是 2否 0 2 主要标准 BPC 100 0 100 1 升高 1稳定 0下降 1 PT3s 1 sFb FDPs正常 0升高 1 3 特殊标准 AT正常 1降低 1 蛋白C PC 正常 1降低 1 TAT正常 1降低 1 4 总分 九 鉴别诊断 临床常需与重症肝病所致凝血障碍及原发性纤溶症鉴别 DIC 重症肝病 原发性纤溶症 易见 多见 罕见 发生率 PLT计数 RBC形态 出血时间 3P实验 优球蛋白溶解时间 正常或 正常 棘状 芒刺 碎片 正常 正常 延长 正常或延长 正常 轻度缩短 正常 明显缩短 VIII C 减少 正常或 正常 十 治疗原则 显性DIC 1 原发病治疗 抗感染 休克 补充血容量 维持血压 2 抗血小板聚集及疏通微循环 3 抗凝治疗 8 其它非抗凝疗法 4 凝血因子补充 6 促纤溶药物 溶栓剂 应用 5 抗纤溶治疗 7 皮质激素的应用 肝素应用指征 1 病因能及时去除 或疾病短暂自限 不需用或短期用 2 拟手术去除病因 防术中 后促凝物质入血 可短期用 3 DIC高凝状态 多发栓塞 多部位出血 顽固性休克 常规治疗无效 4 拟抗纤溶或补充凝血物质前 5 亚急性 慢性较安全 急性DIC伴血管破损或新创慎用 6 促凝因素消除 凝血因子未再消耗 可不用 1 既往有严重遗传性或获得性出血性疾病 如血友病等 肝素治疗禁忌症 2 有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病 3 近期有咯血 呕血或黑便 脑出血或高血压脑病等 4 手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者 5 严重肝病 多种凝血因子合成障碍者 肝素治疗几点原则 1 严格掌握适应症和禁忌症 2 经常查血PH 及时纠正酸中毒 补充叶酸及VitK 3 严密观察肝素出血的副作用 特别肾脏和消化道 4 监测肝素血中浓度 剂量尽量个体化 5 临床常以APTT 正常值40 5S 和CT为监护指标 以使前者延长60 100 后者 30分为最适剂量 肝素用法与用量 用法 用量 微剂量 小剂量 中剂量 大剂量 超剂量 10 25mg d 50 120mg d 121 300mg d 300mg d 500mg d 肝素的用法与用量 小剂量肝素应用 1 2 5万U d 是当前DIC治疗新观点50 100U h 可间歇静脉给药或静点 可较长时间给药 可防止输液过多和出血的副作用 不需实验室监测 对内外科疾病并发的DIC效果好 近年有人采用微量肝素治疗DIC取得较好疗效 方法 250 750U q6h 试管法凝血时间 20分则停药 有作者主张采用皮下注射小剂量肝素 80U Kg q4 6h 安全有效 可减少出血危险性 无反应时仍可大剂量 低分子量肝素 分子量 10000 抗凝作用弱而抗栓作用强 抗Fxa为主 用于预防和治疗慢性或代偿性DIC 75U Kg d 急性或爆发性DIC因已有大量凝血酶形成 仍选普通肝素 抗FII为主 如何判定肝素疗效 项目 有效判定 出血倾向和一般情况 FiB PLT FDP PT FPA ATIII 改善 较治疗前 400mg L 较治疗前 50 109 L 较治疗前 1 4 较治疗前缩短5S以上 转为正常 回升 停用肝素指征 诱发DIC的原发病已控制或缓解 临床上明显好转 PT缩短接近正常 Fib升至1 5g L以上 PLT逐渐回升 凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过30分钟 出现肝素过量的症状 体征及实验室检查异常 如何判断肝素过量 2h内iv 100mg 观察 4h 经补充凝血因子 出血无改善或加重 试管法CT 30 紧急情况下测定APTT 100s 非紧急情况下监测血中肝素水平及试管法凝血时间 肝素过量如何处理 轻度过量 加大输注凝血因子或新鲜血用量及速度纠正 明显过量 用鱼精蛋白中和 1mg中和1mg 原发病未去除 诱因未得到有效控制 肝素治疗DIC无效的可能原因 病人出血表现明显 已进入DIC后期 DIC实验室指标不敏感 未早期确诊 确诊时病情严重 DIC进入继发性纤溶为主阶段 存在多种恶性循环 PLT大量破坏 PF4大量释放 PF4可中和肝素 DIC时患者血中AT III消耗太多 肝素作用减弱 某些特殊蛋白酶 如蛇毒 引起的DIC 肝素无作用 合并出血或有并发症危险或须进行侵袭性操作的DIC Fib 0 8g L PLT 5万为输注相应产品指征 分别升至1 0g L 8万以上为宜 脑膜炎球菌感染所致DIC纤溶酶原激活抑制物 1 PAI 1 高 输注PLT可增加血小板源性PAI 1 FFP含各种生理需要的丝氨酸蛋白酶抑制剂 抗凝因子及凝血因子 又能恢复血容量及免疫调节 提倡使用 如何正确补充凝血因子 凝血因子浓缩物含对DIC病人有害的活化凝血因子 且只含选择的凝血因子 不能满足缺乏所有凝血因子DIC患者的需要 不提倡使用 病人无出血或原发病已控制 无必要预防性使用血产品 肝功能降低时 输注凝血因子浓缩物可加重DIC 慎用 DIC病因未去除 单纯输注血浆可能会使病情恶化 需合用肝素抗凝 一般每毫升血中加5 10U肝素 抗纤溶治疗不能用于DIC过程尚在进展的患者DIC消耗性低凝期仍有血栓形成并轻度继发性纤溶亢进 在抗凝基础上使用小剂量抗纤溶药DIC后期以继发纤溶亢进为主 且纤溶成为出血主要原因 慎用纤溶抑制剂常选六氨基已酸 抗血纤溶芳酸 止血环酸等 纤溶抑制剂的应用 一般不主张应用 仅适用于纤溶功能低下 弥散性微血栓形成持续时间过长者 以溶解血栓 一旦出血加重需停止 促纤溶药物 溶栓剂 的应用 尿激酶 首剂4000U kg 缓慢iv 然后4000U h VD 持续18 24h 适用于有感染 创伤 与失血性休克伴DIC者基础疾病需激素治疗如变态反应性疾病所致DIC肾上腺皮质功能减退者PLT重度减少者原则 宁早勿晚 短期大量 皮质激素的应用 其他抗凝治疗进展 抗凝血酶III AT III DIC时消耗性降低使其抗凝活性降低 加重DIC病理过程 并发症增多 人体内最重要的生理性抗凝物质 与肝素合用可减少肝素用量 提高肝素疗效 避免停用肝素后反跳性血栓形成 防止MODS 日本一组报道显示AT III 1500 300U2次 d 共2天 治疗产科急性DIC优于肝素疗法 新近大规模临床实验证明AT III治疗急性DIC及防治多脏器衰竭疗效显著 Garey的动物模型证实 早期大量使用AT III 取得 300 正常血浆AT III水平 可减少DIC死亡率及多脏器衰竭 抗凝血酶III AT III 用法 1500 2000U d 持续静滴 5 7d当AT III水平 正常80 时 则应用肝素有效 30 肝素治疗失效无AT III可用新鲜血浆或全血替代 1U相当于1 2mL新鲜血浆中AT III含量 抗凝血酶III AT III 其他抗凝药物的应用 组织因子途径抑制物 TFPI 与TF FVIIa Fxa复合物结合 抑制TF活性 与内毒素结合 减少IL 6产生 不易引起出血 II期临床正在进行 与AT III有协同作用 C1抑制物 C1 INH 有希望用于感染方面的治疗 以对抗感染性休克病人FXII明显活化及C1抑制物下降 重组a1 抗凝蛋白酶 蛋白酶抑制剂 主要抑制凝血酶 FXIa FXIIa 激肽释放酶 未进入临床实验 己酮可可碱 抑制TNF IL 6 TF相关基因的早期活化 二巯基氨基甲酸酯 打断核因子 kB基因转录调控作用而抑制TF基因转录 血小板活化因子 PAF 拮抗剂 抑制内毒素诱导的TNF产生 链激酶及tPA 脑膜炎球菌所致DIC作用有限 易出血 抑肽酶 通过抑制激肽释放酶 纤溶酶而抑制先纤溶 易致血栓 需与适量肝素合用 脉酸酯 加贝酸 日本近年发现的一种蛋白酶抑制剂 对凝血 纤溶 激肽补体系统有多价抑制作用 用法 1000 3000mg d vd Bid 可与肝素合用 对产科疾患如羊水栓塞所致DIC疗效达80 MD 805 argipidine 属抗凝血酶药物 不依耐AT III 多用于血管手术后 血液透析 脑血栓急性期和DIC的抗凝治疗 用量25 30mg d vd 硫酸皮肤素 DS 用于治疗急性白血病DIC 0 3mg Kg h 连续vd 蛋白C PC 浓缩物 Levi首先报道PC浓缩物成功治疗DIC Colvin及Rintala等提倡脑膜炎球菌引起DIC或爆发性紫癜使用PC浓缩物 100U kg Q6h 合并AT III而活化蛋白C能抑制凝血酶的产生及加速纤溶活性 有报道AP