机械通气危重患者早期目标镇静与标准镇静的对比：一项中试.doc

机械通气危重患者早期目标镇静与标准镇静的对比：一项中试研究Yahya Shehabi, FCICM, FANZCA, EMBA1,2,3; Rinaldo Bellomo, MD, FCICM, FRACP2,3;Michael C. Reade, MBBS, MPH, DPhil, FCICM4; Michael Bailey, PhD3; Frances Bass, RN, BN, GDipICU5;Belinda Howe, RN, BN3; Colin McArthur, FANZCA, FCICM3,6; Lynne Murray, FAIMS3;Ian M. Seppelt, MBBS, FANZCA, FCICM7; Steve Webb, MPH, PhD, FCICM3,8;Leonie Weisbrodt, RN, BN, MN(Hons)9; for the Sedation Practice in Intensive Care Evaluation(SPICE) Study Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group研究目的：评估实施早期目标镇静相比标准镇静的可行性和安全性。研究设计：前瞻性，多中心，随机，对照先验性试验研究单位：6个ICU中心入选患者：ICU成人机械通气超过24小时的患者研究干预：患者随机分配至早期目标镇静组，接受以右美托咪定为基础的镇静模式，以浅镇静（RASS镇静评分-2至1）为目标。患者随机分配到标准镇静组，接受丙泊酚和/或咪达唑仑为基础的镇静，与临床相当。研究方法和主要结果：主要的可行性结果是随机分组的时间和第一个48小时内RASS镇静评分处于浅镇静和深度镇静的比例。安全性结果是未发生谵妄的天数、升压药和物理约束的应用，以及设备的移除。患者插管或入住ICU后，随机分组的平均时间（四分位区间）1.1小时（0.461.9）。早期目标镇静组（n=21）和标准镇静组（n=16）患者APACHE 评分平均值（标准差）分别为20.2 (6.2)和18.6 (8.8; p = 0.53)。在第1天，第2天，第3天，EGDS组中处于轻度镇静病人的比例更高 (12/19 63.2%, 19/21 90.5%, 和 18/20 90% vs 2/14 14.3%, 8/15 53.3%, 和9/15 60%; p = 0.005, 0.011, 0.036)；在第一个48小时， EGDS组RASS镇静评分在-2到1的比例高于标准镇静组(203/307 66% vs. (74/197 38%；p = 0.01)。EGDS组和标准镇静组相比，接受咪达唑仑的比例分别为6 /173 (3.5%)和4 /114 (3.5%)，丙泊酚比例分别为16 /21 (76%)和16 /16 (100%，p = 0.04)。无谵妄天数分别为101/175 (58%) 和54 /114 (47%; p = 0.27)，物理约束应用分别为1人 (5%)和5人(31%； p = 0.03)。降压药使用和自我拔管没有显著差异。结论：实施早期目标镇静是可行的，安全的，有利于达到早期轻度镇静，减少苯二氮卓类药物和丙泊酚的使用，减少物理约束的需求。早期目标镇静需要后续进一步研究。关键词：危重病，谵妄，右美托咪定，目标定向，重症监护，机械通气；镇静机械通气患者静脉输注镇静级是普遍存在的（1）。修订后的SCCM临床疼痛、躁动和谵妄实践指南（2013年）（2）强力推荐常规监测疼痛，镇静和谵妄，并推荐轻度镇静。但由于缺乏高质量的证据，指南没有推荐任何一种药物或联合用药。很少有关于镇静策略的随机临床试验有足够的说服力（3，4），或采用患者关心的结果，如死亡率，作为主要研究结果（5）。因此，改变实践的依据有限（6-9）。此外，许多随机试验存在几项潜在的共同的局限性：目前实验条件下对照组难以校准（10）；重视比较两种研究药物，然而事实却是大多数患者都是联合用药(1113)；镇静深度、疼痛、谵妄的监测是多样性的（14-19）；机械通气72到96小时后才随机分组，因而导致干预措施延迟（3,4），并且给予干预措施的是研究人员而非临床工作人员（20）。此外，随机试验标准流程没有控制镇静剂的选择（21，22），没有评估不同镇静药物对整体镇静质量和结果的贡献。最后，许多研究制定的镇静策略高度依赖于ICU的运营模式，包括护士与患者的比例和撤机标准（22-24）。最近一项在澳大利亚和新西兰（ICU镇静实践评估）的镇静实践观察研究发现，临床医生使用咪达唑仑和丙泊酚作为主要镇静剂，两者比例相当（9）。研究也显示机械通气的最初48小时内深度镇静的发生率高，这个现象是拔管时间的延迟和死亡率增加的独立预测因子（9）。这个观察研究表明以后的干预措施应尽早实施以促进轻度镇静。相比于传统镇静剂，右美托咪定是2-肾上腺素能受体激动剂，已越来越多地用于ICU镇静（25，26）。II期临床试验表明，右美托咪定可能可以用于提供一种可唤醒的镇静策略，减少苯二氮卓类和丙泊酚的使用，改善急性谵妄和/或缩短通气时间（3，4，13，27）。对于这些新兴的证据，我们设计了一项先验性研究来对比护理中程序镇静的效果（命名为早期目标镇静），在机械通气开始后及早实施，目标是尽可能的轻度镇静，使用右美托咪定作为主要镇静剂，最大限度的减少苯二氮卓类药物的使用，这项研究是为了评估早期目标镇静（EGDS）在可行性、安全性、可以尽早给药，达到早期轻度镇静方面，是否比标准镇静更有效。材料与方法研究设计与患者纳入这是一个在澳大利亚和新西兰的6个大专院校和地区的ICU进行的前瞻性，可行性和安全性，随机，非盲性，平行组对照试验。伦理委员会批准了入选患者可以推迟同意书递交（需要立即干预，是一个公认的护理标准）或由患者的法定代表以后代签（干预被认为试验药物的临床试验）。这项研究已注册（ACTRN12611000166976）。2011年7月至2011年12月进行试验。入选标准：过去12小时内插管，预计机械通气超过24小时，需要立即和持续镇静。排除标准：年龄小于18岁；已证实怀孕的或被怀疑是原发性神经损伤的；诊断有可能持续衰弱，药物过量，烧伤，急性肝功能衰竭，老年痴呆症，或精神科疾病，需要持续的神经肌肉阻滞作用，姑息治疗，或治疗的局限性，无法英语沟通，平均血压小于55mmHg，心率小于55次/分，或高度房室传导阻滞并缺少心脏起搏器的。研究结果评估主要的可行性结果是随机分组的时间和分组后48小时内RASS评分处于（-2到1）轻度镇静范围的时间（16）。其他结果包括右美托咪啶，丙泊酚和咪达唑仑治疗的患者比例；接受镇静，镇痛，抗精神病药的天数和剂累计量，RASS评估在深度镇静（-3至-5）和躁动（ 1）的比例；谵妄患者的比例（通过CAM-ICU评估）；存活和无谵妄发生的天数；随机分组7天内存活和拔管患者人数；28天内不使用呼吸机的天数；出院后和随机分组90天后死亡率。其他可行性成果包括平均入选比例。安全性结果包括设备移除和自我拔管，物理束缚，主要严重不良反应，升压药治疗，血流动力学不稳定。研究过程随机分组在密闭的信封里进行，收集的数据集中输入到一个数据库，使用光学识别软件。这项研究由澳大利亚墨尔本莫纳什大学澳大利亚新西兰重症监护研究中心监督管理。右美托咪定（200微克/2毫升; Hospira公司PTY，墨尔本，澳大利亚）用0.9的生理盐水稀释，使每毫升/小时注入=0.1微克/千克/小时，并通过一个专门的静脉通道输注。研究者每4个小时评估记录所有受试者RASS评分，当RASS得分大于-3时，需进行疼痛评估（床边护士）和CAM-ICU评估。所有入选患者默认的镇静目标都是RASS-2到1的轻度镇静，除非临床指征需要。镇静药输注由床头护士按达到目标镇静的最小剂量滴定。所有病人镇痛药通过输注或单次给予阿片类药物（芬太尼或吗啡）或其他药物如氯胺酮，这由主治医生决定。EGDS方案EGDS（图1）必须在气管插管12小时内或在ICU外插管的患者入住ICU 12小时以内（早期干预）开始。主要的镇静剂为右美托咪定，起始剂量为1微克/公斤/小时，无负荷剂量。因为有严重心动过缓和窦性停搏的风险，所以严禁给予负荷剂量的右美托咪定。如果需要可辅之以丙泊酚镇静。尽可能使镇静剂给药达到理想的轻度镇静水平。右美托咪定输注在最小值0和最大值1.5 g/kg/hr范围内由治疗的临床医师制定，由床旁护士调节，以达到预期的镇静水平。可以补充给予最低有效剂量的丙泊酚：a)在右美托咪定开始输注和起效过程中提供镇静；b)当右美托咪定单独使用或最大剂量使用被认为不足以提供患者足够舒适和安全时，优化镇静达到临床医师指定的镇静水平；c)任何时候对控制急性躁动立即起效的辅助手段。在这过程中不能给予任何病人可乐定和瑞芬太尼，苯二氮卓类药物（例如咪达唑仑，地西泮和氯硝安定）也不可以使用，除非治疗的临床医师认为是必需的，例如，治疗抽搐，姑息治疗，程序麻醉，或顽固性躁动。 标准镇静方案这组中的主要镇静药物由治疗临床医生酌情决定。可能是咪达唑仑和/或丙泊酚或其他认为必要的药物，但不是右美托咪定。不能使用可乐定和瑞芬太尼。床边护士可以输注或推注和滴注选择的药物，包括必要时予以停药，来达到默认的轻度镇静或治疗临床医生指定的或认为合适的镇静水平。急性躁动在这两种治疗方案中，对于急性躁动，默认的处理方法是根据病人随机分组的情况，最优化镇静的使用。二线治疗包括静脉推注氟哌啶醇，根据临床需要单次给予2.5到5毫克，或由主治医师选择非苯二氮类抗精神病药，如肠内给予喹硫平25到100毫克（28）。采取这些措施后如果仍有显著的躁动，右美托咪定可以用于标准镇静方案，咪达唑仑也能够用于EGDS方案。治疗停止两种方案中镇静剂持续输注到不再需要镇静/镇痛或治疗超过28天。如果临床需要，拔管后镇静镇痛可继续。入选28天后，如果患者仍需要镇静，单独由主治医生选择镇静治疗方案。统计分析这是两种镇静流程的可行性试验。除了随机分组时间，主要的可行性结果是两种方案在RASS-2到+1A:阿片类药物可持续输注或单次给药，研究过程中持续给予，不允许用瑞芬太尼。B:所有苯二氮卓类药物均不能给予C:减少丙泊酚至所需的最小有效剂量D:如果持续RASS2（躁动），丙泊酚可以滴定至150mg/h。右美托咪定：01.5g/kg/h丙泊酚D：最低有效剂量滴定至起效C滴定至起效C不再需要镇静，停止输注右美托咪定每30min以0.2g/kg/h减少丙泊酚单次给药和/或输注最小有效剂量RASS-2到+1RASS-3RASS2右美托咪定1g/kg/h（无负荷剂量）持续镇静B选择阿片类A，其他患者符合入选标准镇痛足够A最初48小时，达到轻度镇静的水平时不同的。主要的有效结果包括患者接受主要镇静剂种类，治疗天数，不同药物累积剂量的差异。估计进行有意义的可行性，有效性和安全性评价所需各组大于或等于1000小时的标准流程镇静的样本量。我们报道的数值，在正态分布变量选用平均值和标准偏差，在非正态分布的连续变量选用中位数与，四分位数（IQRS）和分类变量的比例表示。各组之间的比较采用同等比例的卡方检验或人数较少时选择Fisher精确检验，而连续变量比较采用Wilcoxon秩和检验。计算住院病人重复评估的相关性，比较采用二项分布广义线性模型。分析采用SAS9.2版（SAS研究所，卡里，NC）和双侧P值0.05被认为是统计学显著。图1 早期目标镇静流程。一旦随机分组，镇痛完善后就输注右美托咪定镇静至RASS评分-2到1.如果需要辅以低剂量丙泊酚。研究结果研究人群117例符合排除标准：主要排除：脑创伤 55例持续衰弱 10例肝功能衰竭 11例预期无法存活 9例药物过量 8例心率55次/分 3例平均动脉压55mmHg 4例预期需要非去极化肌松药 4例12小时内不同意入组 5例其他 8例标准组，N=16EGDS组，N=2137例随机分组154例符合所有标准筛选352例在154例符合所有入选标准的患者中,有37例进行了随机分组，21人分配到EGDS组，16人分配到标准镇静组（图2）。患者的人口统计学等基线资料如表1所示。大多数患者承认有过医疗（非手术）诊断（75%的患者）。其中超过三分之一有过呼吸衰竭。在研究期间大多数患者接受升压药物治疗。随机分组时间在EGDS组随机分组时间中位数(IQR)为2.17（0.4-6.3）小时，在标准镇静组为1.05（0.4-4.3）小时（P= 0.43）。在随机分组后，第一图2 患者入选流程图。通过筛选，198（56.2%）例预期通气不超过24h。近一半符合入选标准的患者由于大脑疾病被排除（55例，47%）。BP=血压，EGDS=早期目标镇静，NDMR=非去极化肌松药表1 患者人口统计学基线资料患者特征标准镇静组(n=16)早期目标镇静组（n=21）年龄，岁；平均值（标准差）61.6（17）65（15）性别，%（n）56（9）52（11）体重，千克；平均值（标准差）87（28.1）83.9（24.7）APACHE II评分（33），平均值（标准差）18.6（8.8）20.2（6.2）择期手术，%（n）13（2）5（1）急性手术，%（n）13（2）19（4）药物事故入选，%（n）69（11）76（16）呼吸衰竭，%（n）31（5）43（9）肠胃胃乱，%（n）13（2）14（3）心血管衰竭，%（n）31（5）14（3）脓毒症，%（n）6（1）14（3）其他类型，%（n）19（3）10（2）进入急诊室，%（n）44（7）24（5）进入医院病房，%（n）25（4）33（7）进入其他医院，%（n）6（1）19（4）血管加压药（研究期间）%（n）88（14）90（19）透析（研究期间），%（n）19（3）10（2）次RASS评估发生时间中位数为0.40 (0.042.46)小时。镇静深度在最初的48小时内，EGDS组与标准镇静组患者相比：RASS镇静程度在轻度镇静范围内的患者比例为别为203/307(66%) vs. 74/197（38%；p=0.01）；在深度镇静范围内的为93/307 (30%) vs. 112 /197 (57%; p = 0.02)。在最初48小时内EGDS组和标准镇静组的RASS评分分布如图3所示。在整个研究期间，EGDS组RASS评估在轻度镇静范围内（-2到1）的比例显著高于标准镇静组：707/893(77%) vs. 348/556(63%;p=0.05)。相反，EGDS组与标准镇静组相比，RASS评分处于深度镇静范围（-3到-5）的比例分别为168/893 (19%) vs. 150/556 (27%; p = 0.26)；评分处于躁动范围（2到4）分别为18/893 （2%）vs. 58/556（10%; p = 0.01)。在EGDS组，第一天，第二天，第三天患者RASS评估处于浅镇静范围的比例相比于标准镇静组而言分别为： 12/19 (63.2%) vs. 19/21 (90.5%), 18/20 (90%) vs. 2/14 (14.3%), 8/15 (53.3%) vs. 9/15 (60%) (p= 0.005, 0.011, 0.036)。每组各有两名患者随机分组后停留时间小于一天且参加试验那天没有进行RASS评估。72小时后，两组中达到浅镇静的患者比例没有显著差异（图4）。镇静，镇痛和抗谵妄药物EGDS组中的20名患者（95%）给予了右美托咪定，标准镇静组有一名患者给予了右美托咪定（p0.001）。在整个研究期间，EGDS组中173名患者中只有6名给予了咪达唑仑（3.5%），而标准镇静组中114名患者中只有4名患者给予了右美托咪定（3.5%）。随机分组后24小时内，EGDS组有8名（40%）患者只给右美托咪定就能够达到目标镇静深度。这与接受丙泊酚和咪达唑仑的患者相比有显著差异（表2）。镇静剂和镇痛剂给药时间和剂RASS评分图3 早期目标镇静（EGDS）相比标准镇静组（STDS）第一个48小时内的RASS评分。第一个48小时，EGDS组进行了307次RASS评估，STDS组进行了197次评估。EGDS组大部分RASS评分处于浅镇静（RASS -2到1），203例（66%）；然而STDS中有112例（57%）处于深镇静（RASS-3分）。每次RASS评估低于1分的比例两组患者存在显著差异。量在表2中有体现。EGDS组有3名患者接受了咪达唑仑，癫痫发作（1例），姑息治疗（1例），或对接受神经肌肉阻滞剂患者进行镇静（1例）。输注右美托咪定、咪达唑仑和丙泊酚的比例是不一样的，标准镇静组更多的给予了咪达唑仑和丙泊酚。尽管丙泊酚在EGDS组中是允许使用的，但随机分组后首个48小时中EGDS组中丙泊酚平均使用量显著少于标准镇静组：在第一天354 (501,330) vs. 1,013 (2102,940) mg (p = 0.011) ；在第二天 618 (302,640) vs. 2,617 (506,110) mg (p = 0.008)。两组方案中累计使用的吗啡和芬太尼的量是相当的（表2）。EGDS方案中接受吗啡（10 48% vs 10 63%）或芬太尼(11 52% vs 7 44%)与标准镇静组没有显著差异，p值分别为0.39 和 0.62。EGDS组和标准镇静组中有少数患者接受了氟哌啶醇(1 5% vs. 2 13%)和/或地西泮治疗(2 10% vs.1 6%)。谵妄，通气时间，物理束缚在研究期间，两组患者评估出现一次或多次CAM-ICU评估阳性（38%；p=0.97）的比例是相当的。但是EGDS组与标准镇静组相比，患者住院期间CAM-ICU评估阴性的比例分别是58% vs. 47%，p=0.27（表3）。28天里两组患者通气的平均（IQR）天数没有显著差异（p=0.72）。然而，研究第七天，EGDS组中有20位患者活着拔管（95%）,而标准镇静组中只有12位（75%）；p=0.09）。EGDS组中出现2例设备移除或自行拔管患者，而标准镇静组未出现（p=0.49）。但是，在标准镇静组中有5位患者需要物理束缚，而在EGDS组中只有一位(p = 0.03) (表3)。两组患者中需要血管加压药的比例没有显著差异。而且也没有药物相关的明显的不良反应。表2 整个研究过程镇痛镇静剂使用剂量/kg，体重，治疗持续时间药物EGDS，n=21标准组，n=16EGDS组vs.标准组镇静数量P右美托咪定（g）36.55（16.38-13.23）20.58（20.58-20.58）20 vs. 10.0001右美托咪定输注时间（天）4（3-6）0（0-0）0.0001咪达唑仑（mg）0.06（0.02-1）0.3（0.23-0.76）3 vs. 80.036咪达唑仑输注时间（天）0（0-0）0.5（0-2）0.017丙泊酚（mg）9.89（2.41-22.51）33.55（13.54-77.07）16 vs. 160.046丙泊酚输注时间（天）1（1-5）2.5（2-4.5）0.18吗啡（mg）2.42（0.29-6.84）1.43（0.32-2.23）10 vs. 100.39芬太尼（g）3.36（1.22-19.54）11.41（2.86-30.43）11 vs. 70.62EGDS=早期目标镇静所有药物以累积剂量kg表示（四分位区间）招募和知情同意过程的可行性研究期间每周每个站点平均可招募0.75名患者。无同意书被撤销，在中心随机分组前需取得准同意书，因为在12小时内不能获得同意书，有5名患者被排除。讨论关键结论我们进行了一项主要用右美托咪定早期干预达到浅镇静的镇静方案（EGDS）的可行性图4 早期目标镇静组（EGDS）相比标准镇静组（STDS；1-7天）处于浅镇静的数量和比例。这个图显示出在第1,2,3天RASS评分1次或1次以上处于浅镇静水平的患者比例显著更高，但是之后没有差异。研究试验。我们发现，EGDS方案可在开始机械通气后（2小时内）尽早实施，而且这是安全的。此外，这项试验证实EGDS方案在实现目标镇静的有效性，与标准镇静组相比，患者浅镇静时间显著增加，物理束缚时间显著缩短。与先前研究的比较本研究有其独特和新颖的方面。我们解决了以往镇静试验潜在的局限性。首先，我们在目前所有试验中用最短的时间实现了随机分组。第二，EGDS组中设定了镇静剂的选择方案以达到浅镇静。第三，EGDS方案使得在以往早期多中心观察研究中出现的早期深度镇静显著下降（9），24小时内90%的患者达到浅镇静。表3 可行性和临床结果临床结果早期目标镇静组，n=21标准组，n=16P随机分组时间（小时）2.2（0.46-6.3）1.1（0.46-4.3）0.43CAM-ICU阳性，%（n）38（8）38（6）0.97CAM-ICU阴性天数58%（101/175）47%（54/114）0.27第一个48小时RASS评分-2到1分（%）66（203/307）38（74/197）0.01第一个48小时RASS评分-3到-5分（%）30（93/307）57（112/197）0.02动员，%（n）43（9）50（8）0.67神经肌肉阻滞剂，%（n）10（2）0（0）0.50物理束缚，%（n）5（1）31（5）0.037天内拔管，%（n）95（20）75（12）0.0928天内未通气天数a21.3（9.2）20.1（10.1）0.72ICU住院天数b5.5（4.1-10.4）7.0（2.5-9.4）0.44住院天数b16.1（9.3-33.3）17（4.0-29.0）0.49院内死亡率，%（n）14.3（3/21）12.5（2/16）1.090天死亡率，%（n）23.8（5/21）12.5（2/16）0.38CAM-ICU=ICU意识紊乱评估法，RASS=Richmond躁动镇静评分，LOS=住院时间。a数值表现方式为平均值（标准差）b数值表现方式为平均值（四分位区间）右美托咪定在ICU机械通气患者中作为替代镇静剂已在3项随机对照试验（RCTs）中进行了研究：右美托咪定对比咪达唑仑的安全性和有效性(SEDCOM)试验（3）和右美托咪定相比咪达唑仑或丙泊酚用于ICU机械通气长时间镇静的(MIDEX and PRODEX)临床研究（4）。尽管EGDS包含了右美托咪定的使用，但与上述RCTs有着明显的不同。最为显著的是随机分组的时间，SEDCOM中达到了96小时，在MIDEX 和PRODEX中需72小时，在初始的3到4天里未经检查使用了非标准流程的镇静剂。此外，MIDEX 和PRODEX目标镇静深度范围在RASS评分-3到0之间，而在EGDS和SEDCOM试验中是-2到1之间。SEDCOM 和PRODEX试验允许使用咪达唑仑作为急救治疗的干预措施。相反，在EGDS方案中不允许使用咪达唑仑。SEDCOM, MIDEX和PRODEX方案中镇静中断的比例接近90%，而EDGS试验中镇静中断不属于镇静策略。最近一项多中心随机对照试验评估发现镇静中断没有显示出其优越性，而且在某些相似的情况下可能有危害（23）。因此，这两组只是参照目前澳大利亚和新西兰的镇静方法(9)。在右美托咪定输注期间，患者与床旁护士交流和配合的能力增加，显著减少了物理约束，这与SEDCOM, MIDEX和 PRODEX中研究结果是一致的。这项试验证实了给予EGDS方针能够达到所需的镇静水平，这个过程和结果显著区别于标准镇静。此外，招募速度和延递同意书证实了以病人为中心主要结果的随机试验的可行性。这项研究招募的患者代表了病情严重程度高的混合医疗手术成人ICU群体。这个人群与重症监护镇静实践评估队列研究（9）所招募的相似，为实行大规模RCT研究中入选和排除标准正确性提供保障，并在其他第二阶段的镇静试验招募人群提供参照（3,4,14,21,24）。程序化的镇痛镇静和谵妄管理已被证明可改善患者临床预后，包括亚型谵妄和死亡率（19），采用ICDSC诊断谵妄。然而，我们的研究中采用的是CAM-ICU，尽管最近研究显示其会降低灵敏性（30,31）。在一项随机试验中，与深度镇静相比，浅镇静可缩短机械通气时间，而且还减少了出院4周创伤后应激障碍的发生率。这些研究强调了实施早期镇静方案的重要性和对EGDS方针理念的强烈支持。优势和局限性这项研究目的是评估两种干预方案的可行性与独立性。尽管主要的局限在于样本量小并缺乏盲态性，但是这项研究的优势在于是随机的多中心研究，并且在短时间内随机分组，从而模仿现实生活。研究设计符合大量真实背景，确定目前的策略和EGDS的基本原理（9）。由经验丰富的工作人员统一协调和监督，采用RASS和CAM-ICU量表进行系统评估。虽然及其需要保持RCTs研究的盲态，但这项研究是一个多项干预的护理镇静流程，因此，盲法在这个试验中是不可能的，在我们未来护理镇静RCT过程中也不是可行的。然而非盲法的试验，可能由床边临床工作者引入主观偏见。这个试验规模难免有更高的几率犯I型和II型错误，然而，可行性结果表现出惊人的一致，这使得I型错误不可能发生。结论镇静方案（EGDS）包括了早期干预，浅镇静为目标，在插管后迅速给予右美托咪定作为主要镇静剂是可行的和有效的。与标准镇静相比，EGDS减少了其他镇静剂的使用和物理束缚的需求。这项试验证实了早期随机分组的可行性，并揭示了EGDS方针的有效性和安全性。这些研究结果需要进一步EGDS的研究证实。参考文献1. Patel SB, Kress JP: Sedation and analgesia in the mechanically ventilated patient. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:4864972. Barr J, Fraser GL, Puntillo K, et al: Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit. Crit Care Med 2013; 41:2633063. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, et al; SEDCOM (Safety and Efficacy of Dexmedetomidine Compared With Midazolam) Study Group: Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: A randomized trial. JAMA 2009; 301:4894994. Jakob SM, Ruokonen E, Grounds RM, et al; Dexmedetomidine for Long-Term Sedation Investigators: Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: Two randomized controlled trials. JAMA 2012; 307:115111605. Girard TD, Kress JP, Fuchs BD, et al: Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for mechanically ventilated patients in intensive care (Awakening and Breathing Controlled trial): A randomised controlled trial. Lancet 2008; 371:1261346. Wunsch H: Weighing the costs and benefits of a sedative. JAMA 2012; 307:119511977. Jackson DL, Proudfoot CW, Cann KF, et al: A systematic review of the impact of sedation practice in the ICU on resource use, costs and patient safety. Crit Care 2010; 14:R598. Mehta S, McCullagh I, Burry L: Current sedation practices: Lessons learned from international surveys. Crit Care Clin 2009; 25:471488, vii9. Shehabi Y, Bellomo R, Reade M, et al; Sedation Practice in Intensive Care Evaluation (SPICE) Study Group and the ANZICS CTG: Early intensive care sedation predicts long-term mortality in mechanically ventilated critically ill patients. Am J Resp Crit Care Med 2012; 186:72473110. Deans KJ, Minneci PC, Danner RL, et al: Practice misalignments in randomized controlled trials: Identification, impact, and potential solutions. Anesth Analg 2010; 111:44445011. Kress JP, OConnor MF, Pohlman AS, et al: Sedation of critically ill patients during mechanical ventilation. A comparison of propofol and midazolam. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1012101812. Chamorro C, de Latorre FJ, Montero A, et al: Comparative study of propofol versus midazolam in the sedation of critically ill patients: Results of a prospective, randomized, multicenter trial. Crit Care Med 1996; 24:93293913. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, et al: Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: The MENDS randomized controlled trial. JAMA 2007; 298:2644265314. Ramsay MA, Savege TM, Simpson BR, et al: Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone. Br Med J 1974; 2:656659 15. Riker RR, Picard JT, Fraser GL: Prospective evaluation of the Sedation-Agitation Scale for adult critically ill patients. Crit Care Med 1999; 27:1325132916. Sessler CN, Gosnell MS, Grap MJ, et al: The Richmond Agitation-Sedation Scale: Validity and reliability in adult intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1338134417. Glinas C, Fillion L, Puntillo KA, et al: Validation of the critical-care pain observation tool in adult patients. Am J Crit Care 2006; 15:42042718. Ely EW, Inouye SK, Bernard GR, et al: Delirium in mechanically ventilated patients: Validity and reliability of the confusion assessment method for the intensive care unit (CAM-ICU). JAMA 2001; 286:2703271019. Bergeron N, Dubois MJ, Dumont M, et al: Intensive Care Delirium Screening Checklist: Evaluation of a new screening tool. Intensive Care Med 2001; 27:85986420. Stram T, Martinussen T, Toft P: A protocol of no sedation for critically ill patients receiving mechanical ventilation: A randomised trial. Lancet 2010; 375:47548021. Kress JP, Pohlman AS, OConnor MF, et al: Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med 2000; 342:1471147722. Bucknall TK, Manias E, Presneill JJ: A randomized trial of protocoldirected sedation management for mechanical ventilation in an Australian intensive care unit. Crit Care Med 2008; 36:1444145023. Mehta S, Burry L, Cook D, et al; SLEAP Investigators and Canadian Critical Care Trials Group: Daily sedation interruption in mechanically ventilated critically ill patients cared for with a sedation protocol. A randomized controlled trial. JAMA 2012; 308:1985199224. de Wit M, Gennings C, Jenvey WI, et al: Randomized trial comparing daily interruption of sedation and nursing-implemented sedation algorithm in medical intensive care unit patients. Crit Care 2008; 12:R7025. Gerlach AT, Dasta JF: Dexmedetomidine: An updated review. Ann Pharmacother 2007; 41:24525226. Tan JA, Ho KM: Use of dexmedetomidine as a sedative and analgesic agent in critically ill adult patients: A meta-analysis. Intensive Care Med 2010; 36:92693927. Shehabi Y, Grant P, Wolfenden H, et al: Prevalence of delirium with dexmedetomidine compared with morphine based therapy after card