高血压药物治疗-李.ppt

首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心李虹伟 高血压病药物治疗 高血压危害 高血压发病率 Kearneyetal Lancet2005 365 217 223 发病率随年龄递增 SBP 140mmHg DBP 90mmHg 或正在进行降压治疗 ProspectiveStudiesCollaboration Lancet 2002 360 1903 1913 收缩压 舒张压 DiastolicBP mmHg 50 59years 60 69years 70 79years 80 89years 年龄 40 49years IHDMortality FloatingAbsoluteRiskand95 CI SystolicBP mmHg 50 59years 60 69years 70 79years 80 89years 年龄 40 49years 血压 年龄与冠心病死亡率 100万人群资料分析 血管收缩血管肥厚内皮功能障碍动脉粥样硬化 血压升高对靶器官损害导致临床事件 死亡 GFR降低蛋白尿肾小球硬化 肾衰 冠脉病变左室肥厚纤维化凋亡 卒中认知功能障碍 高血压 心律失常心衰心肌梗死 危险因素 糖尿病 肥胖 吸烟 年龄 血管病变 高血压新定义 高血压是一个由多种病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征 可导致心脏和血管功能和结构的改变新定义把高血压从单纯的血压读数扩大到了包括多种心血管危险因素在内 ASH 2005 5 16 VHP概念 VasculardiseaseHypertensionPrevention将血管疾病 Vasculardisease 高血压 Hypertension 和预防 Prevention 三者作为一个整体来对待 HirschAT FolsomAR Circulation2004 110 2774 新的定义结合了有无危险因素 疾病早期的标记物和靶器官损伤 更准确地说明了由高血压所引起的心血管系统和其他器官的病理异常 ASHpresidentThomasD Giles 临床试验证实长期有效降压治疗能减少30 50 心脑血管病发生率 益处大小受患者心血管危险程度 血压控制目标水平 治疗方案降压以外有利作用或不利作用的影响 大量临床研究表明 降压治疗的益处主要来自血压降低本身 靶器官损害增加心血管危险 Kannel EurHeartJ1992 13 SupplD 82 88 61项前瞻性 观察性研究的荟萃分析 N 1 000 000 平均SBP降低2mmHg 卒中死亡危险下降10 缺血性心脏病死亡危险下降7 降低血压能使心血管危险性下降 Lewingtonetal Lancet 2002 360 1903 1913 轻度SBP降低即可产生显著获益 微小的血压差异 显著的心血管收益 治疗组间的血压差异与卒中 CHD 主要CVD事件 CVD死亡及总死亡率风险的差异直接相关 Lancet2003 362 1527 45 0 5 10 15 20 25 30 卒中 CHD 心衰 总死亡 23 15 16 14 4 3mmHg N 20888 主要CV事件 15 降低靶器官损害 Bakrisetal AmJKidneyDis2000 36 646 661 血压降低能延缓GFR下降速度 NeatonJDandWentworthD fortheMultipleRiskFactorInterventionTrialResearchGroup ArchInternMed 1992 152 56 64 142 125 131 4 7 4 7 5 2 5 2 5 7 5 7 6 3 Totalcholesterolquintile mmol L SBPquintile mmHg 118 118 124 132 141 34 21 13 6 23 12 8 10 6 18 11 9 6 4 17 8 8 6 3 Deaths 10 000Patient Years 6 3 14 5 6 3 12 17 n 316 099 AgeadjustedCHDdeathratesper10 000personyearsbylevelofserumcholesterolandSBPfornon smokersintheMRFITtrial 高血压高血脂并存使病人风险大大增加 控制心血管危险因素 Embersonetal EurHeartJ 2004 25 484 491 高血压的知晓率 治疗率及控制率 Wolf Maieretal Hypertension2004 43 10 17 SBP DBP阈值为140 90mmHg 高血压的分级 高血压的定义和分类 中国高血压防治指南 若患者的SBP和DBP分属不同级别时 则以较高的分级为准单纯收缩期高血压也可按照收缩压水平分为3级将120 139 80 89mmHg列为正常高值是根据我国流行病学数据分析的结果 血压在此范围内 应认真改变生活方式 及早预防 以免发展为高血压 高血压的危险分层 目的 对患者危险度进行评估 确定治疗方案高血压患者的治疗决策不仅根据其血压水平 还要考虑 有无其他危险因素有无靶器官损害有无并存的临床情况如心 脑 肾脏病变及糖尿病 按危险分层 量化地估计预后 血压 mmHg 其他危险因素和病史1级2级3级SBP140 159或SBP160 179或SBP 180或DBP90 99BP100 109DBP 110 无其他危险因素低危中危高危 1 2个危险因素中危中危很高危 3个危险因素或高危高危很高危靶器官损害或糖尿病 并存临床情况很高危很高危很高危上表仍沿用1999年指南的分层 量化估计预后应根据我国队列人群10年心血管发病的绝对危险 若按低危病人30 作为中国人的标准 将高估我国人群的危险 尚待对上述标准进行评议 以最终确定适合我国的低 中 高危标准 血压测量 高血压的治疗 治疗目标 主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险 危险评估 危险分层 血压控制目标收缩压 舒张压降至140 90mmHg以下有糖尿病或肾病的高血压患者 降压目标是130 80mmHg以下 非药物与药物治疗 非药物治疗 改善生活方式 减轻体重 戒烟 减缓压力 增加体育活动 限盐 适量补钾 限制饮酒 减少饱和脂肪酸和胆固醇摄入 高血压的药物治疗 抗高血压药物的发展史 治疗策略启动高血压的治疗条件 2005年高血压指南 检查病人 危险评估 进行临床判断 低危 观察数月 再决定治疗 中危 如病情允许 先观察血压及危险因素数周由医生决定何时开始药物治疗 高危 很高危 立即药物治疗 所有患者均全程进行生活方式治疗 2004年中国高血压防治指南专家共识 降压达标是关键 一种药仅使30 60 患者达标 2级以上高血压或高于目标值20mmHg以上的患者 常需要较好的联合用药方案24小时平稳 有效控制血压 可更好减少心血管事件 关于药物治疗 ChinJhypervol12No 6487 489 降压药物临床试验奠定当代降压治疗策略 活性药物与安慰剂对比侧重降压治疗的益处多入选严重高血压患者较多的终点事件发生较小的试验规模足够的检验效力 活性药物之间对比侧重降压之外是否获益检验效力降低复合主要终点试验规模增加 不同的治疗方案进行比较更接近临床实践 早期临床试验 现代临床试验 最新临床试验 HESMRC 1SHEPSTOPSYST EUR CAPPPSTOP 2INSIGHTALLHATLIFEVALUE ASCOTACCOMPLISHOCEAN 有效降低血压 每日服药一次可以使24小时血压得到控制 对所有高血压患者有效 没有副作用 对代谢没有不良影响 价格合理 理想抗高血压药物的特征 谷峰比值与24小时血压控制 血压 mmHg 180 160 120 140 100 给药 谷 峰 A药 T Pratio 75 B药 T Pratio 45 安慰剂 ElliottandMeredith 1995 07 00 11 00 15 00 19 00 23 00 03 00 07 00 时间 药物治疗原则 WHO ISH 从小剂量开始 根据患者反应调整剂量 合理的联合用药 如果第一种药物疗效很差或耐受性差 可更换另一类降压药物 而不是加大第一个药物的剂量或加用第二个药物 最好选用一天一次具有24小时平稳降压的长效药物 益处 a 提高患者治疗的依从性 b 更平稳地控制血压 c 保护靶器官 减少发生心血管事件的危险性 Ref WHO ISHHypertensionGuideline JofHypertension1999 17 151 抗高血压药物的选择 各种药物都可用于降压治疗的开始和维持 但是选择药物受到很多因素影响社会经济因素每个患者发生心血管疾病的危险性已存在靶器官损害与治疗其他疾病所用药物间的相互作用个体化的治疗某类药物对心血管疾病危险性降低证据的强度 六大类降压药的相同与不同 相同之处降压幅度相同不同之处强适应症不同对靶器官保护不同循证医学证据不同 JNC7 强适应证 JAMA 2003 289 2560 2572 10的法则 RuleofTENS 每增加一种降压药 使血压下降10mmHg 控制血压需要联合用药 IDNT UKPDS38 ABCD MDRD HOT 达标所需要的降压药种类 IrebesartanDiabeticNephropathyTrial UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy AppropriateBloodPressureControlinDiabetes ModificationofDietinRenalDisease HypertensionOptimalTreatment AntihypertensiveandLipid LoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial AdaptedfromLewisetal NEnglJMed 2001 Bakrisetal AmJKidneyDis 2000 Cushmanetal JClinHypertens 2002 3 6 3 3 2 8 2 7 3 2 ALLHAT 135 85mmHg 85mmHg diastolic 75mmHg diastolic 92mmHg meanarterialpressure 80mmHg diastolic 140 90mmHg 利尿剂醛固酮受体拮抗剂 分类 噻嗪类及类似物噻嗪类 氢氯噻嗪类似物 氯噻酮 吲哒帕胺 钙离子拮抗作用 袢利尿药呋塞米 托拉塞米等醛固酮受体拮抗剂螺内酯循证医学证据不同 利尿剂降压效力和不良反应的量效曲线 反应 药物剂量 降压效力 不良反应 利尿剂 EWPHE SHEP STOP MRC等临床试验证实小剂量噻嗪类利尿剂能明显降低脑卒中 冠心病事件的发生和逆转左室肥厚 小剂量能避免低血钾 糖耐量降低和心律失常等不良反应 吲达帕胺作为非噻嗪类利尿剂 除利尿作用外还有钙拮抗作用 降压温和 疗效确切 对心脏有保护作用 ALLHAT一级终点结果 冠心病死亡和非致死性 ALLHATOfficersandCoordinatorsfortheALLHATCollaborativeGroup JAMA 2002 氨氯地平比氯噻酮 ALLHATOfficersandCoordinatorsfortheALLHATCollaborativeGroup JAMA 2002 赖诺普利比氯噻酮 ALLHAT一级终点结果 冠心病死亡和非致死性 JNC 7 噻嗪类利尿剂用于大多数无合并症的高血压患者 可单独或与其它类型的降压药联合应用 ALLHAT 有高危险因素时 应首选其它类型的降压药 大多数高血压患者需要2种或更多的降压药来达到目标血压 如血压超过目标血压20 10mmHg以上 应考虑选用2种降压药作为初始用药 其中一种常为噻嗪类利尿剂 受体阻断剂 阻滞剂 大规模临床试验证明它可减少冠心病事件 对心肌梗死具有二级预防作用 但尚未证明对高血压患者预防心肌梗死的发生是否优于利尿剂 与利尿剂 钙拮抗剂合用有良好的降压效果 但吸烟往往会降低其疗效 饮食会增加倍他乐克 心得安的生物利用度而对比索洛尔和吲哚洛尔无影响 CIBSI试验证实比索洛尔治疗心力衰竭病人 若谨慎给药 逐渐加量 患者能够很好耐受并使心功能改善 但不提高总生存率 钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂的分类 分类 组织选择性 第一代产品 第二代产品 第三代产品 剂型 二氢吡啶类 硝苯地平 控 缓释硝苯地平 贝尼地平 氨氯地平 动脉 心脏 尼卡地平 伊拉地平 拉西地平 控释非洛地平 马尼地平 缓释尼卡地平 尼凡地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 苯噻嗪类 地尔硫卓 缓释地尔硫卓 动脉 心脏 苯烷氨类 维拉帕米 缓释维拉帕米 动脉 心脏 加洛帕米 Abbreviations ER extendedrelease GITS gastrointestinaltherapeuticsystem SR sustainedrelease Zanchetti 1997 新化合物 中国老年收缩期高血压临床试验 Syst China 与欧洲老年收缩期高血压临床试验 Syst Eur 两项研究得出相似的研究结果 服用尼群地平2 3年后 对心血管系统具有保护效应 脑卒中的发生率较对照组降低40 同时心血管事件 癌症及出血等不良反应没有明显增加 STONE试验和Syst China试验得到相似的结果 两个实验共同提供的证据是钙拮抗剂可减少中风的危险性 其作用的大小似乎与利尿剂和 阻滞剂的试验中相似 INSIGHT和NORDIL研究发现 钙拮抗剂同利尿剂和 阻滞剂效果相近 能减少脑卒中 心肌梗死和其它心血管疾病的死亡 钙拮抗剂vs安慰剂 Syst Eur 1997 脑卒中 57 心血管事件 60 Syst China 1998 脑卒中 42 心血管事件 26 STONE 1996 脑卒中 38 心血管事件 37 1 GongLetal JHypertension 1996 14 1237 2 StaessenJAetal Lancet 1997 350 757 3 ForetteFetal Lancet 1998 352 1347 欧洲最大的高血压研究 ArandomisedcontrolledtrialofthepreventionofCHDandothervasculareventsbyBPandcholesterolloweringinafactorialstudydesign B Dahlof P Sever N Poulter etc fortheASCOTinvestigators Lancet2005 366 895 906 治疗方案的血压目标值 140 90mmHg或糖尿病病人 130 80mmHg 氨氯地平5 10mg 阿替洛尔50 100mg 培哚普利4 8mg 苄氟噻嗪1 25 2 5mg 多沙唑嗪GITS4 8mg add add add 其他可添加药物 如 螺内酯 add Dahl fBetal Lancet2005 366 895 906 OnlineSept4 2005 数据安全监察委员会Datasafetymonitoringboard DSMB 2004年10月DSMB由于发现接受阿替洛尔 苄氟噻嗪组的病人相对于氨氯地平 培哚普利组病人持续处于不利地位 心血管死亡及全因死亡明显增多 建议ASCOT降压部分应该提前中止ASCOT研究专家指导委员会采纳了DSMB的建议 于2004年12月关闭并于2005年6月结束该研究降压部分 Dahl fBetal Lancet2005 366 895 906 OnlineSept4 2005 ASCOT BPLA 收缩压和舒张压 mmHg 60 80 100 120 140 160 180 Time years Baseline 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 4 4 5 5 5 5 阿替洛尔 苄氟噻嗪氨氯地平 培哚普利 137 7 136 1 79 2 77 4 Lastvisit SBP DBP 163 9 164 1 94 8 94 5 Dahl fBetal Lancet2005 366 895 906 OnlineSept4 2005 心血管死亡 Numberatrisk氨氯地平 培哚普利963995449441932291678078阿替洛尔 苄氟噻嗪961895329415926190857975 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 Years 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 氨氯地平 培哚普利 263个事件 阿替洛尔 苄氟噻嗪 342个事件 HR 0 76 0 65 0 90 p 0 0010 24 Dahl fBetal Lancet2005 366 895 906 OnlineSept4 2005 全因死亡 Numberatrisk氨氯地平 培哚普利963995449441933291678078阿替洛尔 苄氟噻嗪961895329415926190857975 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 Years 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 10 0 HR 0 89 0 81 0 99 p 0 0247 氨氯地平 培哚普利 No ofevents738 阿替洛尔 苄氟噻嗪 No ofevents820 11 Dahl fBetal Lancet2005 366 895 906 OnlineSept4 2005 新发糖尿病 Numberatrisk氨氯地平 培哚普利963993839165896687267618阿替洛尔 苄氟噻嗪961892959014873584557319 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 Years 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 10 0 氨氯地平 培哚普利 No ofevents 567 阿替洛尔 苄氟噻嗪 No ofevents 799 HR 0 70 0 63 0 78 p 0 0001 30 Dahl fBetal Lancet2005 366 895 906 OnlineSept4 2005 0 60 0 70 0 80 0 90 1 00 1 50 Theareaoftheblacksquareisproportionaltotheamountofstatisticalinformation 氨氯地平 培哚普利更好 阿替洛尔 苄氟噻嗪更好 pvalue0 0283 0 00010 00010 00300 0162 0 0001 0 00010 02270 00150 00010 0056 0 00010 00190 0001 0 00010 00550 00150 0002 0 0001 Heterogeneityp0 52050 11380 67530 78160 28890 63640 48630 71300 9417 糖尿病非糖尿病吸烟非吸烟肥胖非肥胖老年人 60years 年轻人 60years 女性男性左室肥厚 根据ECGorECHO 无左室肥厚 根据ECGorECHO 原先有血管病变原先无血管病变肾功能不全无肾功能不全有代谢综合症无代谢综合症所有病人 亚组人群全部心血管事件和操作 ASCOT研究 ASCOT BPLA总结 1 ASCOT是第一个在真正意义上比较新药组合和传统药物组合的降压药物临床试验研究 2 高血压患者首先可以从早期达标中获益 ASCOT研究提示 早期达标及长期血压下降对减少心脑血管事件至关重要 3 高危的高血压患者可以从较好的临床组合的联合治疗中获益 CCB ACEI是一种较好的治疗组合 ASCOT研究的最大贡献是为高血压患者的合理治疗提供了新的证据 国际国内临床试验提供的证据一 钙离子拮抗剂可以有效的控制血压二 钙离子拮抗剂对糖尿病患者安全可靠三 钙离子拮抗剂对血脂代谢无不利影响四 钙离子拮抗剂可以改善冠心病患者的症状 减少心衰患者的再住院率 延缓肾脏病患者的生存 使脑卒中的风险下降 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI RAS与BKS的构成 ACE RAS BKS ACEI 血管紧张素II AT1 血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌 血管扩张抗增殖凋亡 血管完整性PAI 1 缓激肽 BKB2受体 血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPAPPARs 血管紧张素II 缓激肽的生理作用 AT2 AT3 AT4 10 的ACE以可溶性形式存在于血浆 90 ACE在组织中大部分在血管内皮细胞表面一部分存在于营养大血管的微血管的内皮细胞 主要是以组织ACE的形式存在 人体ACE的存在形式 ACEI全程干预心血管事件链 GISSI 3ISIS 4 AIRESAVESOLVD PreventionTRACE SOLVD Treat CONSENSUS HOPEEUROPAPEACEQUIET ALLHATANBP2CAPPP PREVENDIT 高血压高血脂微量蛋白尿等危险因素 动脉粥样硬化 心肌缺血 冠状动脉栓塞 心肌梗死 左室功能不全 重构 心室扩张 心衰 终末期心脏病 血管紧张素II受体拮抗剂ARB 血管紧张素II与AT1和AT2受体的作用 被ARBs拮抗 AT2 AT1 血管收缩释放醛固酮氧化作用加强释放抗利尿激素活化SNS抑制肾素释放Na 和H2O肾重吸收细胞生长和增殖 血管舒张抗增殖细胞调亡抗利尿 抗尿Na排泄缓激肽产生 SiragyH AmJCardiol 1999 84 3S 8S VALUE 主要心脏联合终点时间 月 0612182430364248546066 首次事件发生患者比例 缬沙坦组 氨氯地平组 HR 1 03 95 CI 0 94 1 14 P 0 49 JuliusSetal Lancet June2004 363 危险人数 缬沙坦 氨氯地平 7596 7649 7469 7459 7424 7407 7267 7250 7117 7085 6772 6732 6955 6906 6576 6536 5959 5911 3725 3765 1474 1474 6391 6349 VALUE 致死和非致死性脑卒中 JuliusSetal Lancet June2004 363 7596 7649 7499 7494 7455 7448 7334 7312 7195 7170 6918 6877 7055 7022 6744 6692 6163 6093 3846 3859 1532 1516 6587 6515 6543210 时间 月 0612182430364248546066 首次事件发生患者比例 缬沙坦组 氨氯地平组 HR 1 15 95 CI 0 98 1 35 P 0 08 危险人数 缬沙坦 氨氯地平 时间 月 7596 7649 7497 7499 7458 7458 7332 7319 7205 7177 6905 6853 7065 7016 6727 6680 6141 6078 3840 3864 1532 1520 6562 6504 首次事件发生患者比例 76543210 VALUE 致死和非致死心肌梗死 0612182430364248546066 缬沙坦组 氨氯地平组 HR 1 19 95 CI 1 02 1 38 P 0 02 JuliusSetal Lancet June2004 363 危险人数 缬沙坦 氨氯地平 7596 7649 7486 7485 7444 7444 7312 7312 7176 7169 6874 6852 7033 7012 6702 6671 6100 6072 3823 3860 1511 1513 6534 6498 VALUE 心衰 0612182430364248546066 9876543210 缬沙坦组 氨氯地平组 HR 0 89 95 CI 0 77 1 03 P 0 12 JuliusSetal Lancet June2004 363 HF住院治疗或HF死亡 时间 月 首次事件发生患者比例 危险人数 缬沙坦 氨氯地平 VALUE 新发糖尿病发生率 J