依达拉奉供临床医生参阅的药理、毒理研究及文献综述.doc

依达拉奉供临床医生参阅的药理、毒理研究及文献综述23.1、药 理23.1.1、药理学作用机制依达拉奉是一种游离基清除剂，通过清除病变部位的各种游离基，减少脑细胞损害，以最大限度保留患者正常机能，阻止病情的进一步恶化。它不同于临床常用的抗凝药物及溶栓药物，不会影响患者凝血系统及纤溶系统功能，增强了用药的安全性，尤其对于具有出血倾向的脑梗塞患者更是一种很好的选择。医学研究证实，在脑梗塞发生后，除了脑缺血、缺氧对脑细胞造成损害，更严重的损害来自于再灌注损伤，病灶区在恢复血流过程中，由于能量代谢障碍，导致磷脂酶A2活性增强，细胞膜磷脂分解亢进，引起花生四烯酸级联反应活化，大量自由基和脂质过氧化物的产生，细胞膜受损，导致脑水肿、神经细胞死亡、梗塞面积增大以及神经症状的产生。依达拉奉为强效自由基清除剂，可抑制再灌注引起的大量自由基和脂质过氧化物的产生，从而保护脑组织，减轻脑神经症状，促进神经功能恢复。23.1.2、药理学研究23.1.2.1、对脑神经的保护作用 N-乙酰天门冬氨酸 (NAA)为脑组织新陈代谢中间产物，NAA反映脑神经元细胞的代谢活性。脑梗塞24hr后可以检测到梗塞部位NAA下降。脑梗塞急性期使用依达拉奉，采用磁共振频谱检测定梗塞中心部位的NAA，结果表明NAA的含量没有明显下降。23.1.2.2、依达拉奉能抑制梗塞周边血流量的下降急性脑梗塞8例，予以依达拉奉治疗，采用X射线断层扫描测定脑局部脑血流量的变化，并进行功能评分。结果表明，依达拉奉能抑制梗塞周边血流量的下降。功能恢复良好的有5例。23.1.2.3、临床研究国外一项由252例脑血栓形成或脑栓塞患者组成的III期临床双盲试验表明，依达拉奉 以每次30mg静脉注射，每日2次（早晚各1次），疗程14天，对照药为普拉西泮，疗程结束后评价对神经、精神症状、意识障碍的恢复以及日常生活动作障碍的改善。依达拉奉组最终症状的改善为64.8%（81/125例），对照组为32.0%（40/125例），两组差异明显；安全性方面，依达拉奉为83.2%（104/125例），对照组为77.6%（97/125例），两组差异无显著性；有有用度方面，依达拉奉为60.0%（75/125例），对照组为27.2%（34/125例），两组差异明显。23.3、动物药效学试验研究23.3.1、离体试验23.3.1.1、自由基消除的机制依达拉奉能接受自由基提供的的电子而达消除自由基的作用，自体开环形成的产物为OPB。23.3.1.2、对自由基的消除作用以及对脂质过氧化的抑制作用离体试验结果表明，依达拉奉对羟自由基（OH）消除作用的IC50值为6.7M，脂质过氧化的抑制作用的IC50值为15.3M。23.3.1.3、胞损伤的保护作用依达拉奉能抑制15-氢过氧化二十四烯酸（15-HPETE）对血管内皮细胞的损伤作用，其最小的有效浓度为1M。依达拉奉（50M）也能抑制谷氨酸对神经细胞的损伤作用。23.3.1.4、 受体和酶的作用依达拉奉能作用于脑缺血相关联的相应受体和酶，从而抑制缺血的发展。23.2、在体试验23.2.1、对脑缺血的保护作用通过大鼠全脑缺血动物模型、大鼠半脑缺血动物模型以及临床脑梗塞病例研究结果表明，依达拉奉静脉注射给药后能抑制脑缺血所致的神经细胞损害以及抑制脑浮肿和脑梗塞进展过程。23.2.2、自由基消除的机制依达拉奉静脉给药后，采用微透析技术监测缺血部位脑组织依达拉奉代谢变化，结果表明，与离体实验相似，依达拉奉能抑制自由基的产生，并且缺血部位OPB产物增高。23.2.3、对其他药效学模型的作用对大鼠脑水肿动物模型研究结果表明，依达拉奉在剂量达0.3mg/kg即能有效地抑制脑水肿的作用。依达拉奉剂量达3mg/kg对正常大鼠的脑机能无影响。23.2、药代动力学23.2.1、动物药代动力学研究资料雄性大鼠，雌性大鼠和雄性比格犬单剂量静脉给药后（14C-依达拉奉，2mg/kg），血浆药物放射性浓度及药物原形放射性浓度以二相消除。雌性大鼠，雄性大鼠和雄性比格犬血浆药物放射性消除半衰期（t1/2）分别为5.07hr,5.31hr和12.1hr。雄性大鼠，雌性大鼠和雄性比格犬血浆药物原形放射性浓度-时间曲线AUC0-分别为0.79，0.82和0.66ghr/ml，分别为血浆药物总体放射性浓度AUC0-的13%，14.9%和5.2%。雄性大鼠，雌性大鼠和雄性比格犬的血浆药物清除率分别为0.34，0.36和0.16 l/kg/ hr，药物原形清除率分别为2.53，2.44和3.34 l/kg/ hr。雄性大鼠，雌性大鼠和雄性比格犬的血浆药物表观分布容积分别为0.11，0.12和0.19 l/kg，药物原形表观分布容积分别为0.36，0.38和0.46/l/kg。大鼠2mg/kg单剂量静脉给药后24hr，尿中分离的代谢物主要为Edaravone的硫酸结合产物，胆汁中分离的代谢物主要为Edaravone的葡萄糖醛酸结合产物。各动物放射性物质以尿液为主要的排泄途径。23.2.2、人体药代动力学研究资料健康成年男子Edaravone单剂量（0.2，0.5，1，1.5mg/kg/40min）静脉给药后，血药浓度迅速上升，0.2，0.5，1，1.5mg/kg/40min剂量组给药终了时血浆药物原形浓度分别为223，659，1727及3061ng/ml，血浆药物原形浓度-时间曲线AUC0-24分别为201，581，1537，3005和3717nghr/ml，AUC0-24随给药剂量的增加而相应增大。健康成年男子和65岁以上健康老年龄依达拉奉0.5mg/kg/30min，2次/日，共2日反复静脉给药后，血浆药物原形浓度终末消除半衰期（t1/2）分别为2.270.80hr和1.840.17hr，Cmax分别为888171ng/ml和1041106ng/ml。依达拉奉静脉给药后，血浆中的主要代谢物为依达拉奉硫酸和葡萄糖醛酸结合产物。依达拉奉主要以尿液为排泄途径，每次给药后12hr，代谢物依达拉奉硫酸和葡萄糖醛酸结合产物尿中排除率占口服剂量的71.0-79.9%，药物原形为0.7-0.9%。依达拉奉（5和10M）体外与人血清蛋白和人血清白蛋白结合率分别为92%和89-91%。健康老年龄依达拉奉的药代动力学参数与健康成年男子差异无显著性。反复给药后未见药物在体内的蓄积性。23.3、毒 理23.3.1.急性毒性试验小鼠的急性毒性试验:依达拉奉口服给药的LD50值为2550 mg/ kg。依达拉奉静脉注射给药，的LD50值为676.9mg/kg。大鼠的急性毒性试验:依达拉奉口服给药，雄性大鼠的LD50值为1915mg/kg，雌性大鼠的LD50值为2193mg/kg。依达拉奉皮下注射给药，雄性大鼠的LD50值为1140mg/kg，雌性大鼠的LD50值为1101mg/kg。依达拉奉静脉注射给药，雄性大鼠的LD50值为631mg/kg，雌性大鼠的LD50值为800mg/kg。犬静脉注射给药的急性毒性试验的粗略致死剂量：雄性600mg/kg，雌性=600mg/kg。23.3.2.长期毒性试验大鼠26周重复静脉给药的无毒剂量为10mg/kg。比格犬26周重复静脉给药的无毒剂量为30mg/kg。23.3.