9医学前列腺治疗综述.doc

附：文献综述中医药治疗良性前列腺增生症作用机制的研究进展摘要：良性前列腺增生症（BPH）是中老年男性的一种常见疾病，发病率随年龄增大而升高。近年来，随着对良性前列腺增生症病理生理研究的不断深入，运用中医药治疗BPH作用机制的研究也越来越多样而且具体。本文主要从影响泌尿系平滑肌张力、缩小前列腺体积、影响性激素水平以及影响前列腺细胞增殖与凋亡等进行综述，以期为中医药治疗BPH的进一步研究提供参考。关键词：中医药；良性前列腺增生；作用机制良性前列腺增生（benign prostate hyperplasia,BPH），是中老年男性的一种常见疾病，发病率随年龄增大而升高。据报道50岁以上男性BPH发病率超过50%，病理性BPH发病率几乎达标100%1。根据传统中医理论将该病归属到“癃闭”、“精癃”、“淋症”的范畴，认为肾气虚是本病的发生基础，肺脾肝的功能失调成为BPH基本的病因病机，病理产物如湿热、痰结、血瘀、败精成为BPH的伴随证或变证的诱因。现代研究资料表明，引起BPH的病理变化主要是动力性因素（前列腺组织平滑肌增高）和静力性因素（前列腺体积增大）。大量的研究结果显示中医药治疗BPH疗效确切，并无明显毒副作用，对患者整体体质的调节及预防病情发展起着重要的作用。近年来国内外学者就中医药治疗BPH的机理也进行了研究，并取得了一定的成绩，现综述如下。 1.影响泌尿系平滑肌张力正常排尿时副交感(胆碱能神经)神经兴奋，作用于膀胱逼尿肌上的M受体(M-AR)，使膀胱逼尿肌收缩，同时伴有交感(肾上腺素能神经)神经及受体(主要是- 受体)的抑制，使尿道内外括约肌松弛，完成排尿。目前AR分为1、2和三大型，在人的前列腺组织中-AR主要为1-A R。体内研究确认了BPH患者50%的尿道压力及尿道壁张力是由-受体介导机制所调控的，BPH患者前列腺组织中平滑肌含量增加，且增生的前列腺平滑肌组织中1-受体含量及亲和力增加。尿道狭窄和痉挛可导致尿液返流，并引起前列腺痛。有效的抑制尿道内和前列腺平滑肌的-受体，可以降低尿道内张力和前列腺平滑肌张力，增加尿流率，从而缓解症状。所以，BPH患者排尿阻力的增加，与1 - AR密切相关。BPH患者初期表现为排尿阻力增加，膀胱逼尿肌代偿性肥厚，逼尿肌收缩力增强，随着病情进展，膀胱容积增大，顺应性增高，导致逼尿肌收缩力减弱，利尿灵（乌药、肉苁蓉、益智仁等）能引起膀胱平滑肌的收缩，这种作用可被阿托品阻断，说明其具有M- AR激动剂样作用2。前列安栓（黄柏、虎杖、大黄、栀子等）中主要药味黄柏的有效成分是小檗碱类、生物碱，具有抗菌和1-受体阻滞作用，可消退炎症，减轻尿道阻力，从而能够增加尿流率3。兔离体膀胱三角肌实验结果表明4：决闭胶囊具有类似-受体阻滞剂样作用。尿通胶囊通过活血散瘀通络可改善前列腺局部供血环境，减缓或抑制前列腺组织中的-交感神经受体的兴奋，抑制局部肌肉收缩，解除尿道梗阻5。通关胶囊（肉桂、山慈菇、川牛膝、赤芍等）对人离体增生前列腺组织平滑肌细胞膜1 - AR有竞争拮抗作用，且呈量效关系，所以能在较短时间内缓解BPH患者的排尿症状6。消癃通闭（莪术、山豆根、桔梗、土茯苓等）对犬大脑皮层1 - AR 具有阻滞作用，因人前列腺与犬大脑皮层均含有1 AR，二者不存在组织特异性，所以该药的作用机理是与前列腺及尿道平滑肌上1 - AR结合，使平滑肌松弛，从而缓解临床症状7。前列通（山慈菇、云苓、苡仁)能对抗1 - AR激动剂（肾上腺素）诱发的膀胱三角肌的收缩8。肾气丸及其拆方的提取物能抑制由去甲肾上腺素及氯化钾诱发的尿道平滑肌收缩9，说明前列通和肾气丸均有1 - AR阻滞剂样作用。2.缩小前列腺体积前列腺体积增大可使前列腺部尿道变长、横截面积下降，最终导致排尿阻力增大，引起排尿困难。镜下所见：增生的前列腺组织腺腔扩大，腺上皮增生，腺上皮基底细胞由正常的扁平状变为立方或矮柱状；平滑肌细胞增大、密集、弥漫地分布于间质中；纤维组织含量增加。消癃通闭胶囊10、前列泰片11（益母草、黄柏、红花、知母等）、复方琥角片12(琥珀、鹿角片等）、益气通淋冲剂、消癃灵13（丹参、黄柏、赤芍、王不留行等）、癃闭通胶囊14（肉桂、穿山甲）、川参通注射液15（川芎、 丹参、 当归等）及针刺均可降低实验性BPH大小鼠前列腺重量及前列腺指数；前列腺丸16（黄芪、黄柏、知母等）能缩小实验性BPH恒河猴的前列腺体积。组织学检查发现：前列泰片、复方琥角片可使前列腺腺上皮乳头明显减少；前列通、前列腺丸及针刺可降低前列腺腺上皮高度，减少腺腔直径；复方琥角片、消癃灵、前列腺丸能减轻前列腺腺腔分泌物的潴留。针刺能抑制酸性磷酸酶的活性，而酸性磷酸酶对男性附属性腺的发育和成熟有直接影响。3.影响性激素水平雄激素是前列腺增生症不可缺少的条件，有功能的睾丸对BPH的发生和发展起着决定性作用。由睾丸间质细胞合成和分泌的睾酮（T）在5-还原酶的作用下转化为双氢睾酮（DTH），后者再与雄激素受体（AR）结合而促进前列腺的增生。其中，5-还原酶包括型与型，前列腺组织中主要为型5-还原酶。雌激素是前列腺间质细胞强而有力的生长调节剂，它与其特异性受体结合后发挥作用。雌激素对T有拮抗作用，同时也能促进前列腺间质组织的增生。雌激素通过过度表达的雌激素受体（ER）致BPH可能是雌激素致前列腺增生的一个重要原因。ER研究发现17：ER主要分布在前列腺基质，并且随年龄增长ER的阳性率也升高。ER增加越多，雌激素效应越大。大量研究均表明雌激素及其受体参与了老年BPH的发生发展全过程，且雌雄激素具有协同作用。 蜂花粉治疗BPH的作用就在于它可以在激素的受体水平上发挥类雌激素、抗雄激素的药理作用，抑制DHT二氢睾酮的生物效应，使增生的腺体逆转近似正常18。现代中药药理研究证明：决闭胶囊 (红参、生黄芪、赤芍、桃仁、肉桂、泽泻等)中的红参、丹参具有性激素样作用， 通过调节睾酮及其还原物DHT水平来抑制前列腺增生19。癃淋安康 (黄芪、补骨脂、茯苓、丹参等)能抑制外源性T所致大鼠血浆及前列腺组织中T的升高，也能抑制外源性雌二醇（E2）所致大鼠血浆及前列腺组织中E2的升高20。针刺(白环俞、委阳、会阴旁等)可使T所致实验性 BPH大鼠血清T的含量降低、E2 的含量升高21。益气通淋冲剂却可使丙酸睾丸素和己烯雌酚联合注射所致实验性BPH大鼠血清总T水平增加22。消癃通闭胶囊对自发BPH老年犬前列腺组织中T和DHT含量、 T/ DHT比值、AR含量均无影响，但可使前列腺组织中型和型5-还原酶活性及含量降低23。Fujita R等24通过研究发现，灵芝的乙醇提取物对5-还原酶的型、型两种同工酶都有抑制作用，并且灵芝的乙醇提取物还能够抑制睾酮诱导的BPH大鼠的腹侧前列腺的增长。Liu J等25对灵芝醇B的药理作用进行了研究，认为灵芝醇B具有5-还原酶抑制剂的作用，能够和雄激素受体结合，因此能够抑制LNCaP的细胞生长，并且能够抑制BPH模型大鼠的腹侧前列腺增生。芳香酶是甾体激素代谢的关键酶，它调节雄激素向雌激素转换，抑制芳香酶能减少雌激素水平。芳香酶抑制剂可用于治疗BPH。Levine报道间质中雌激素含量较高，认为雌激素除协同雄激素外，还可直接作用于间质组织26。Geller总结指出间质的增生平均要占前列腺增生的60%70%，间质直接受雌激素刺激而增生26。异株尊麻根中的石竹素、齐墩果酸、熊果酸等在体外试验中对芳香酶均有抑制作用，这些化合物共同作用可能对机体芳香酶有较强的抑制活性27。 4.影响前列腺细胞的增殖与凋亡4.1 对前列腺细胞增殖的影响前列腺细胞的增殖和凋亡是维持其细胞数量和功能活动的生理反应。现在认为BPH的发生和发展是前列腺细胞凋亡率下降和基质细胞的过度增殖所致。邓方明等28对前列腺增生标本与正常前列腺作了细胞增殖与凋亡的对比研究， 结果说明，前列腺增生的基质与上皮细胞的增殖活性较正常前列腺均明显升高， 但上皮细胞的凋亡率明显较少。结论是细胞增殖的增加和凋亡的减少，二者均参与了BPH的发生过程。临床观察和动物实验结果均证实，服用尿通胶囊（丹参、 枣刺、穿山甲珠、南瓜子、菟丝子、巴戟天、桃仁等) 可抑制前列腺上皮细胞DNA的合成，使增生的前列腺体积缩小5。通关胶囊（穿山甲、王不留行）明显抑制了前列腺组织中ki-67的表达，进而抑制前列腺细胞的增殖，缩小前列腺体积29。现代实验证明30大黄蟅虫丸（制大黄、桃仁、黄芩、三棱、莪术、生甘草、干地等）可抑制动脉粥样硬化和促进前列腺上皮和间质成纤维细胞促增殖作用，在BPH的形成过程中发挥着特定作用。前列腺由基质和腺体组成，前者包括平滑肌细胞、弹性纤维和结缔组织三种成分，后者主要包括主腺体细胞和基细胞。癃淋安康可抑制试验性BPH大鼠前列腺纤维组织及平滑肌细胞的增殖，益气通淋冲剂可抑制实验BPH大鼠前列腺腺体及平滑肌的增生，复方琥角片及针刺可抑制实验性BPH小鼠前列腺腺上皮细胞增殖。棉酚能抑制大鼠前列腺上皮细胞的增殖，进一步研究其机理发现，棉酚能抑制上皮细胞的DNA合成、影响细胞进入S期31。另有报道，棉酚可抑制体外人增生前列腺成纤维细胞的生长和其DNA 的合成，并发现对细胞超微结构的改变主要为线粒体的损害。消癃通闭胶囊（莪术、牛膝、桃仁、黄芪、肉桂等) 对小鼠前列腺上皮细胞的生长、再生、DNA合成均有抑制作用，并在细胞增殖期G2+M期抑制上皮细胞的有丝分裂28。王志平等32研究证明花粉提取物可明显抑制前列腺增生的上皮细胞或成纤维细胞的增殖，且上皮细胞的反应更为敏感。 4.2 对前列腺细胞凋亡的影响研究发现增生前列腺组织的细胞凋亡水平明显低于正常前列腺组织，所以细胞凋亡已被引入BPH的研究领域。细胞凋亡的启动和信号的传递受多方位的影响，最终由细胞凋亡的调控基因(Bax、bcl-2 等)所决定，由凋亡执行蛋白-半胱天冬酶-3、7 (caspase-3、7)来诱导细胞凋亡，表现为细胞结构的解体和细胞骨架的重组。近年来，已有学者从细胞凋亡的角度进行了中医药治疗BPH作用机理的研究。有人运用免疫组化法进行了苦参和南瓜子对前列腺组织bal- 2蛋白表达影响的研究，但结果表明苦参和南瓜子均对前列腺组织中bal- 2 蛋白表达无显著影响33。蔡文清等34探讨中药方剂（生牡蛎30g，地龙30g，生黄芪30g，皂刺9 g，丹参30g，川牛膝9g，海藻15g，虎杖20g，王不留行15g，当归尾15g，蒲公英15g，穿山甲20g ）对小鼠前列腺细胞增殖及凋亡的影响，结果显示对小鼠良性BPH有明显治疗作用，其机制可能是通过调节前列腺细胞相关基因，促使前列腺细胞凋亡。郭凯等35研究四黄前列片对尿生殖窦植入法小鼠BPH模型的影响，结果发现四黄前列片能抑制前列腺组织中增殖细胞核抗原（PCNA）的表达，增加Caspase-3的表达，治疗机制可能与抑制前列腺细胞的增殖和诱导凋亡有关。张亚大等36研究益肾逐淤颗粒对实验大鼠的影响，采用末端脱氧核苷酸转移酶检测大鼠前列腺上皮细胞的凋亡百分率，免疫组化法检测PCNA，结果表明益肾逐淤颗粒能明显促进细胞凋亡，并调节大鼠前列腺细胞增殖和凋亡的平衡。5.影响生长因子前列腺有很多种类的生长因子，平时生长因子与生长抑制因子的作用相对平衡，前列腺才能正常发育、生长，这些因子对前列腺的生长、分化、增殖和死亡均有直接关系。前列腺的基质与上皮细胞均能产生生长因子，包括（1）表皮样生长因子（EGF）。（2）成纤维细胞生长因子（FGF）包括酸性成纤维细胞生长因子（aFGF或FGF-1）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF或FGF-2）及角化细胞生长因子（KGF）、-转换生长因子（TGF-）、血小板源生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子（IGF）与神经生长因子（NGF）等37。其中可促进前列腺细胞有丝分裂的肽类生长因子主要有碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子( IGF)等。增殖细胞核抗原(PCNA)是 DNA 聚合酶的辅助蛋白，和DNA合成有关，被认为是细胞增殖的标志性抗原38。所以，检测前列腺组织中生长因子及 PCNA含量可部分揭示中医药抑制前列腺细胞增殖的分子机理。研究发现，苦参可降低前列腺组织中PCNA指数39；消癃通闭胶囊能抑制前列腺组织中的bFGF的表达。人的表皮生长因子（EGF）以hEGF-和hEGF-两种形式存在，它们作用于细胞表面的同一受体，并产生相同的生物学效应。从基因水平上来研究前列腺增生症和生长因子的关系已成为近年来许多学者的研究重点。实验证明，EGF不仅对人类和小鼠前列腺正常细胞的生长有刺激作用，而且也是维持其生长所必需的。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）是前列腺组织中发现的主要生长因子， 具有促人类前列腺匀浆中几乎所有细胞的有丝分裂作用。bFGF可通过自分泌作用和旁分泌作用使间质中的成纤维细胞和腺上皮细胞发生增殖和增生。川参通注射液（丹参、川芎、生地、红花）能明显影响前列腺组织中EGF 和EGFR的表达水平，并藉此影响其相互间的关系，其作用部位主要在于前列腺的间质部分40。非洲锯叶棕果提取物可抑制由bFGF 诱导的3T3成纤维细胞的增殖活动，从而缩小前列腺体积，改善患者的主观症状及客观指标41。席建元等42研究前列散淤胶囊对实验大鼠的影响，通过对实验大鼠血清一氧化氮（NO）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF ) 的检测表明该药在治疗BPH同时，升高前列腺组织NO含量，抑制bFGF的表达。6.其他 贾氏认为消癃通闭胶囊对自发前列腺增生的老龄犬前列腺组织中的5-还原酶活性有抑制作用4。尿淋胶囊能减少肉芽组织中的羟脯氨酸的含量从而阻止胶原蛋白合成，减少病变组织纤维增生，有阻止增生进一步发展的作用43。机体免疫力增高，可促进前列腺增生症恢复及痊愈，尿通胶囊可显著提高淋巴细胞的转化能力降低异常增高的IgA、IgG，及血清PSA，从而提高该药治疗前列腺增生的疗效。由于Zn2+是维持5-还原酶活性的重要成分，而此还原途径是双氢睾酮生成的主要途径，三妙散（黄柏、苍术、牛膝）通过降低Zn2+的浓度来降低5-还原酶活性达到抑制前列腺增生的目的44。贾金铭等45研究采用NADPH组化技术对大鼠BPH组织中一氧化氮合酶（NOS）神经定量分析发现，NOS神经纤维主要存在于前列腺间质平滑肌细胞周围，且经过治疗的大鼠前列腺组织NOS含量高于睾酮组，证实了BPH的发病与NOS神经减少有关， NO参与了前列腺平滑肌张力的调节，消癃通闭胶囊可明显增加前列腺NOS神经纤维的含量，从而松弛前列腺平滑肌的张力，改善BPH的临床症状。一些研究已经证实雄激素的一个结合位点就是膜上的Na+、K+ -ATP酶，抑制Na+、K+-ATP酶可以抑制前列腺细胞的代谢与生长。异株荨麻根中的一些亲脂性成分如甾体类和酚类化合物能够抑制前列腺上Na+、K + -ATP酶的活性，从而抑制前列腺细胞的代谢与生长。7.结语综上所述，中医药对良性前列腺增生症有确切的疗效。既有全身性的调理，如对血浆性激素水平的调节，又有局部的治疗效应，如降低前列腺指数、调节前列腺组织中性激素水平和降低5- 还原酶活性，并已深入到细胞和分子水平，如抑制前列腺细胞DNA 的合成及有丝分裂、降低增生前列腺组织中的PCNA指数和bFGF的表达、拮抗1 - AR等。但在对BPH的动力性因素的研究中，只从1 - AR的角度进行了研究，而生物自由基、内皮素- 1 (ET - 1)也与BPH的动力性因素有关，故可从生物自由基、ET- 1的角度进行研究。在BPH的静力性因素的研究中，多从降低前列腺指数、抑制前列腺细胞有丝分裂的角度进行了研究，可着眼于前列腺细胞的增殖和凋亡水平，对直接刺激细胞生长的各种生长因子、调控和执行细胞调亡的相关基因及蛋白进行深入研究。其次，目前大量研究资料表明37雄激素在BPH的发病中除了促进前列腺上皮细胞和间质细胞的增殖外，也可能通过增加bcl-2基因的表达、抑制前列腺细胞的凋亡而发生作用。因此，还可以就性激素与前列腺细胞增殖和凋亡，以及与生长因子等其他方面的相互作用进行研究，以期能更深入和全面地揭示中医药治疗BPH的作用机理。 随着现代分子生物学的发展，尤其是用于大规模筛选差异基因的方法如抑制消减杂交（SSH）、差异显示 PCR（DD PCR）、代表性差异分析（RDA）、基因芯片等技术的成熟，将使从靶基因组的角度研究中医药治疗该病的作用机理成为可能。参考文献1 顾方六.前列腺增生症和前列腺癌在中国发病情况的初步探讨J.中华泌尿外科杂志,1993,15(5):15.2 郝美荣,李长龄,胥云.利尿灵的利尿药理学研究J.中国中药杂志,1997,(12):747-750.3 慈健,刘树民,宫大鑫,等.前列安栓对慢性前列腺炎和良性前列腺增生症患者尿流量的影响J.中国男科学杂志,2003,17(2):129-130.4 贾金铭,李寅增,孙利民,等.消癃通闭胶囊治疗良性前列腺增生症的疗效观察及机理研究J.中医杂志,1998,39(11):664-667.5 刘巧格,贾晓明,王生茂,等.尿通胶囊治疗老年前列腺增生症临床及实验研究J.河北中医.2002.24(6):403-407.6 张蜀武,常德贵,王长源,等.通关胶囊对人离体增生前列腺组织1-受体的拮抗作用J.中华男科学,2001,7(2):136-140.7 贾金铭,禹更生,韩启德,等.消癃通闭对犬大脑皮层1受体的结合作用J.中华泌尿外科杂志,1996.01,17(1):3-4.8 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