久实牌蝙蝠蛾被毛孢改善支气管哮喘患者气道炎症的临床.doc

久实牌蝙蝠蛾被毛孢改善支气管哮喘患者气道炎症的临床研究青海久实公司突破了青藏高原上难以再生、难以重现、难以复制珍贵稀有可食动植物资源的历史，拥有国家级发明专利技术的自主知识产权久实牌蝙蝠蛾被毛孢菌粉的生产方法（专利申请 号：200710050273.7）。公司“久实宝”系列产品生产所用菌种，经过国家权威机构中国科学院微生物研究所的检测，鉴定结果为蝙蝠蛾被毛孢为唯一无性型久实牌蝙蝠蛾被毛孢鉴定号：（2007）微检字第101号，同时被中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的要求该产品菌种列入收藏（保藏中心登记入册 编号GMCCNo.2126）。蝙蝠蛾被毛孢（Coydyceps Sinensis）仅分布于我国青藏高原及其边缘地区海拔3000-6000米的高寒草甸阴湿地区。是寄生于蝙蝠蛾幼虫上的真菌久实牌蝙蝠蛾被毛孢 （Hirsutella sinensis）。独特的地理、生态、气候环境；独特的生物物种；独特的滋补和药用价值，成为中华医药千年传承的传奇珍品。蝙蝠蛾被毛孢富含四十多种人体必 需的营养成分。虫草多糖、虫草素、虫草酸、D-甘露醇、腺苷、尿苷和SOD（超氧化物歧化酶），四种有机酸：软脂酸、硬脂酸、油酸、亚油酸，具有降血脂作 用，对血压进行双向调节。五种维生素：VB1、VB2、VB12、VE、VK补充人体必需的维生素。六种肽类化合物，有效增强人体免疫活性。八种微 量元素：钠、钾、钙、铁、锌、硒、锰、铜，是新陈代谢的物质基础。十八种氨基酸是增强免疫的物质基础。历代医药典籍将蝙蝠蛾被毛孢药性药效归纳为，“性温， 甘，平。归肺、肾经；温而不澡，补而不滞；阴阳并补；补肺益肾，止血化痰。用于久咳虚喘，久涝咯血，肾虚遗精，腰膝酸痛，理诸虚百损”。是唯一的一种能同时平衡、调节阴阳的中药。现代医学从功能上将其归为免疫调节。进一步映证了传统中医 “理诸虚百损” 的功效。蝙蝠蛾被毛孢不但对人体各种脏器的功能具有调节作用，还存在某些直接抗病功能。现代药理药效研究表明蝙蝠蛾被毛孢具有： 1、可迅速增强机体免疫力，双向调节内分泌； 2、改善心血管功能； 3、有降血糖、降血脂的作用； 4、有雄性激素样作用。对性功能低下、减退、淡漠有改善作用； 5、抗肿瘤作用； 6、有抗肾衰、抗肾炎作用； 7、抗疲劳、抗衰老作用； 8、对术后病人有抗炎症、促愈合作用； 9、抗器官移殖后的排异作用； 10、对各种免疫功能失调造成的症状有缓解作用。支气管哮喘的发病与机体的特应性有关，是一种全身免疫紊乱性疾病。在全身的整体治疗方面，中医的扶正治本之法对支气管哮喘具有一定的优势。临床所见的哮喘患者中，肺。肾气虚证候非常多见，尤其是在非急性发作期。依据“扶正固本”、“从整体人手”的治疗思路，运用中医补益肺肾法，调节患者全身状态，改善患者体质，取得了较好疗效，患者的生存质量明显改善。支气管哮喘的本质是气道炎症，气道高反应性是哮喘的病理生理学特征，各种淋巴细胞和多种细胞因子、多种炎性细胞和炎性介质参与了支气管哮喘的调节，目前已确立抗炎治疗作为支气管哮喘的首要治疗原则。本研究旨在探讨中药“久实牌蝙蝠蛾被毛孢”对气道炎症的改善作用，探索中医补益肺肾法改善哮喘患者生存质量的相关机制。1资料和方法11病例选择观察病例60例，均来源于2004年1月至2004年9月北京中医药大学东方医院和东直门医院呼吸科门诊和特需门诊就诊的支气管哮喘患者。治疗组与对照组各30例。治疗组患者年龄2870岁，平均(55471107)岁；对照组患者年龄30一70岁，平均(51671098)岁。治疗组中男性17例，女性13例；对照组中男性14例，女性16例。两组间年龄和性别分布的比较无显著差异。治疗组病程最短1年，最长35年，平均(1027883)年，对照组病程最短1年，最长30年，平均(1365891)年。两组患者病程分布的比较无显著差异。患者入组前1个月的平均激素用量和短效支气管舒张剂的用量，以及两组患者既往茶碱、抗胆碱能药物、长效卢：激动剂使用情况比较无显著差异。两组患者在年龄、性别、病程、既往用药情况方面均具有可比性。12纳入标准年龄在1870岁；符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的支气管哮喘防治指南中的支气管哮喘诊断标准呤；符合中华人民共和国国家标准“中医临床诊疗术语证候部分”(GBT 1675121997)中肺肾气虚的证候诊断标准；病情属哮喘慢性持续期中度持续型的患者；哮喘病程大于6个月；3个月内未服用过中药制剂。排除标准：属哮喘间歇发作型或中、重度持续型的患者；合并心、脑、肝、肾、内分泌系统和造血系统等严重疾病及精神病患者；合并糖尿病、消化道溃疡等不适宜使用激素的疾病者；1个月内使用过口服或静脉的糖皮质激素者；吸烟者；妊娠或哺乳期妇女。13给药方法对照组：吸入激素(倍氯米松或布地耐得)+短效支气管扩张剂(沙丁胺醇或特布他林)。入组时对患者原来的用药及病情控制情况进行评估，控制不良者相应地增加治疗等级，2个月后进行复诊时重新进行评估，根据病情控制情况再次进行升级或降级治疗。治疗等级依据英国胸科协会的治疗支气管哮喘的治疗指南口1和中华医学会呼吸学分会哮喘学组在支气管哮喘防治指南中关于我国哮喘患者激素用量的指南(21制定如下：stepl：按需吸入短效的支气管扩张剂；step2A：stepl：按需吸入短效的支气管扩张剂；step2A：地耐得200400 lag)；step2B：stepl+中剂量糖皮质激素(倍氯米松500一l 000 lag或布地耐得400800峭)；step3：stepl+高剂量糖皮质激素(倍氯米松000 lag或布地耐得800峙)；step4：step3+规律使用支气管舒张剂；step5：step4+规律口服糖皮质激素。治疗组：在西药正规治疗的基础上加用补益肺肾的药物久实牌蝙蝠蛾被毛孢(由青海月王药业提供)。服用方法：5粒，tid，饭后口服，疗程2个月。治疗期间不服用其他中药制剂。14观察指标及检测方法检测血清学指标IL4，叫，sICAIVll，MMP-9，IgG，1班。于入组时、入组后2月复诊时各抽静脉血5 mL，不抗凝，4 000 rmin一离心10 min，取血清，置于一80冰箱保存。全部复诊取血完毕后，梯度融解，由朝阳医院呼吸病研究所进行检测。15统计学处理实验数据均采用牙-i-S表示，用SPSS 100软件进行统计分析。所有的假设检验均采用双侧检验，PO05则认为差异有统计学意义。两组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对资料的t检验。2结果治疗组治疗后血清IgC升高，IgE，sICAIVI一1，IL，MMP-9明显降低。IgG，IgE，IL-4，MtVlP-9治疗前后自身对照有显著差异，P值分别为：0002，0047，0003，0012。两组间比较，IgE，sICAM一1，IL4，M1VIP-9的改善差异显著，治疗组优于对照组，P分别为0008，0020，0016，0004。对IgG，IFN-1的改善两组间差别未产生统计学意义(表1)。3讨论哮喘是一种由多种炎症细胞、炎症介质、细胞因子、黏附分子参与的气道慢性炎症。近年的研究表明：活化的CD+4辅助细胞所分泌的THl和TH2之间的平衡失调，TH2活化亢进，是哮喘发病的重要机制。THlTH2失衡可能是支气管哮喘发病的始动因素H1。IFN一1，IL4分别是THl和TH2细胞的特征性细胞因子，二者在哮喘发病中分别起正反两方面的调节作用【5】。常用IFI、IIL4比值代表THlTH2的平衡情况。本研究结果显示治疗组IL4下降、IFI、I-1上升较对照组更为明显，IL4的减少和IFNY的增多显示TH2功能下调和THl功能的上调。推测久实牌蝙蝠蛾被毛孢可能通过下调TH2功能和上调THl功能，使THlTH2应答正常化，将选择性TH2应答扭转成THl应答优势，从而使IL4分泌减少，IFN一y水平上升。使TH2分泌IL4减少，从而抑制其促B细胞分化增殖的活性，减少IgE的合成，减少上皮细胞黏附分子的表达，抑制气道炎症的发生；IFN-y产生增多，可引起IgG4合成增多，拮抗IL4的作用，使IgE的合成进一步减少。通过调节THl和TH2之间的平衡，恢复IL-4IFN一1的平衡，从而降低气道炎症。治疗组slCAM一1水平明显降低，说明久实牌蝙蝠蛾被毛孢通过拮抗黏附分子的作用，抑制炎性细胞的黏附和跨内膜转移，从而减轻气道炎症。sICAM1是参与哮喘气道炎症的重要因子。久实牌蝙蝠蛾被毛孢可能通过对sICAM一1的抑制，降低血清IgE的水平，从而降低气道炎症和高反应性。MMP-9因接触变应原而在支气管哮喘患者的气道中增加，是支气管哮喘气道炎症的一个很敏感的指标。哮喘患者MMP-9升高，TIMP一1MMP-9比例失调，从而导致促进平滑肌细胞增殖与抑制平滑肌细胞增殖的基质发生紊乱，是气道平滑肌重塑的重要机制J。本研究显示治疗组血