强心药在围手术期应用的现状.doc

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agents)。其中最古老的是强心苷类(cardiac glycosides)，临床应用最广的是儿茶酚胺类(catecholamines)，近年又开发出一类非强心苷非儿茶酚胺强心药(non-glycoside non-catecholamine inotropic agents)。通过近年来的研究，对前两类药有了一些新的认识，同时又陆续研制出一些新药。本文结合这些新的信息，介绍这三类药在围手术期应用的现状。一、强心苷类强心苷类主要来源于洋地黄，故也称为洋地黄类药，临床上最常用的是地高辛。这类药是目前美国食品和药物管理局(FDA)批准的唯一可长期应用的正性肌力药，因此在临床上仍有重要地位。强心苷的主要作用是抑制心肌细胞膜上的钠-钾-ATP酶，调控离子通道，使临近肌膜处的细胞内钠暂时增多，通过钠-钙交换机制促进钙内流，导致细胞内钙离子浓度增加，从而使心肌收缩力增强。近年的研究表明，强心苷类对充血性心力衰竭(CHF)的治疗作用除了其正性肌力效应外，还与其非肌力效应有关：改善压力感受器的敏感性和功能；抑制过高的交感神经系统张力；增加副交感神经张力；抑制肾素-血管紧张素-醛固酮轴的过度激活；利钠效应。这些效应使强心苷在调控CHF的植物神经-内分泌系统紊乱中起到重要作用。大规模的临床研究表明，长期口服地高辛确可使CHF病人改善临床状态，增加运动耐量和左室射血分数(EF)。既往顾虑强心苷可诱发心律失常，经一些对照研究证明，只要正确掌握适应证和禁忌证，控制好诱发强心苷中毒的因素，剂量掌握恰当，严密观察病情，并不增加心律失常发生率。尽管强心苷对CHF病人可产生有利的血液动力学效应，但这类药起效慢，治疗剂量范围窄，且围手术期有许多诱发中毒的因素(低钾血症、过度通气等)，而一旦发生中毒，由于其消除半衰期长，中毒症状不易消失，故在围手术期对急性心衰不主张应用，而应当先用多巴胺等迅速生效的正性肌力药，待急性心衰得到满意控制后方可考虑使用强心苷类。二、儿茶酚胺类儿茶酚胺类药，尤其多巴酚胺和多巴丁胺，是当前临床上主要用于短期治疗的正性肌力药。也是围手术期应用最广的正性肌力药，这类药的药代动力学特点使之特别适用于紧急情况的处理。静脉输注后可迅速生效，经1015分钟即可达到稳定状态。由于其消除半衰期短23分钟，一旦发生不良反应，停药后只需1015分钟即可使其作用消失。多巴胺和多巴酚丁胺的主要作用是通过激动肾上腺素受体而增强心肌收缩力，但也如强心苷一样，除正性肌力作用外，尚有其它非正性肌力作用在起作用。临床上用的多巴酚丁胺是其消旋混合物，其左旋异构体通过减少静脉血管容积，增加回心血量，从而增加心排血量(CO)，而右旋异构体则是通过降低体动脉血管阻力而增加CO。多巴胺则不降低主动脉对射血的阻力，剂量较大时还增加其阻力。多巴酚丁胺还可扩张冠状动脉和增加冠状动脉血流，使之适用于冠心病所致心衰，尤其适用于右心室梗死所致的心衰。多巴胺则适用于低血压状态，而且剂量较小时可激动多巴胺受体，可增加肾血流和尿量。这两药的主要问题是长期应用后可使受体数目减少和反应性减弱，即所谓受体功能下调 ，从而使其效应逐渐减弱，以致不得不增大剂量；而剂量过大则可引起心动过速、心律失常等不良反应。正因为如此，研究者一直在致力于寻求更合乎理想的新药。近年来研究的新药之一是多培沙明(dopexamine)，主要有2受体激动效应，轻度1和多巴胺受体激动效应。在严重低排心衰病人，0.25g.kg-1.min-1通过增加每搏量(SV)而使CO增加；0.50g.kg-1.min-1则通过增加SV和心率而使CO增加。0.25g.kg-1.min-1时，左右心室充盈压、肺血管阻力(PVR)和体血管阻力(SVR)逐渐下降。但是其正性变时性效应使其应用受到限制；其突出的血管扩张作用也使其不能对有低血压的病人作为支持心血管的一线药物。另一个新药阿布他明(arbutamine)的化学结构与多巴酚丁胺相似，与后者的主要区别是正性变时性作用更大，正性肌力作用较弱，外周血管扩张作用较小。此药主要用作药理试验的工具药，在临床上没有应用价值。三、非强心苷非儿茶酚胺类 为了克服上述两类药物的缺点，研制出一类非强心苷非儿茶酚胺强心药。其中最重要的是磷酸二酯酶(PDE)抑制药。由于PDE抑制药兼有正性变力作用和扩血管作用，也称为变力扩血管药(imodilators)。PDE抑制药的主要作用是通过与POE的酯酶部位结合而抑制此酶，使cAMP水解减慢，引起cAMP在心肌细胞内积聚，导致更多的钙通道开放，以致有更多的Ca2进入细胞，并有更多的Ca2从肌浆网释出，从而激活收缩蛋白，产生正性变力效应。PDE抑制药还有加快心肌舒张速率的作用，产生所谓正性变松效应(positivelusitropy)。这类药也抑制血管平滑肌中PDE，促使平滑肌细胞中钙外流增加，导致血管平滑肌弛缓而扩张血管。鉴于这类药的药理特点，PDE抑制药用于心脏病人围手术期有其独特的优点：(1)不仅有正性变力效应，而且使外周血管和肺动脉扩张，从而减少前负荷和后负荷，使左右心室功能都改善；(2)其正性变松效应有利于改善心脏舒张功能，对于治疗心脏手术后的“舒张性泵衰竭”尤为重要；(3)扩张冠状动脉，增加心肌灌注；(4)其作用不依赖于受体，即使对长期应用阻滞药的病人或受体功能下调时仍有效。最早用于临床的PDE抑制药是氨力农(amrinone)。近年的研究表明，此药很少有正性肌力效应，其心功能改善主要是由于其血管扩张作用致前后负荷降低所致，加之其不良反应发生率高，即使单次剂量也可引起血小板减少症，因而在临床上已很少应用。另一个PDE抑制药米力农(milrinone)虽然正性肌力作用较氨力农强，但其血管扩张作用也更强，可引起低血压和晕厥等不良反应。一项对1100余例慢性CHF长期口服米力农的研究表明，米力农使总的病死率增加28，心血管原因的病死率增加34，因而不宜用于慢性CHF病人。PDE抑制药中最引人注目的是依诺昔酮(enoximone)，其变力性与变时性剂量的比值最佳(0.1)，其正性肌力与外周血管扩张作用的比值也最适宜，因而最适于心脏病人围手术期应用，主要用于以下一些情况：(1)手术前：等待心脏移植术的晚期心衰病人，用常规儿茶酚胺类和扩血管药治疗无效，给予输注依诺昔酮0.51.0mgkg，继之以410g.kg-1.min-1静滴，可使血液动力显著改善，可替代机械辅助作为心脏移植术的“药理过渡”(“pharmacologicalbridging”)；(2)手术中：心肺转流前用于支持心功能，尤其右室功能障碍者；撤停心肺转流时应用，利于停机而不需用儿茶酚胺类支持；(3)手术后：用于治疗低心排血量状态。临床对照研究表明，用于二尖瓣手术后低心排，其效果优于多巴胺和多巴酚丁胺。用于冠状动脉搭桥术后，依诺昔酮可缓解移植的胸廓内动脉发生的痉挛，而儿茶酚胺类则可使之加重。对于先天性心脏病手术后发生的右室功能障碍，依诺昔酮由于除正性肌力作用外还有扩张肺血管的作用，可减轻右室后负荷，从而改善右室功能。尤其新生儿，由于心肌发育差，手术后很容易发生低心排，用依诺昔酮支持数天，利于心肌发育后能适应负荷，对应用儿茶酚胺类无效者也有效。尽管依诺昔酮短期应用有良好的效果，但长期应用也存在着PDE抑制药的共同问题，故目前不主张长期应用。非强心苷非儿茶酚胺强心药中另一类新药是钙增敏药(calcium-sensitizing agents)。这类药并不增加心肌细胞内Ca2含量，而是减少钙从肌钙蛋白C-钙 结合部位释出，从而增强心肌收缩力。真正属于钙增敏药的是硫马唑(sul-mazole)，但由于其不良反应严重，可引起视力障碍、胃肠道症状，甚至可能有致肝癌作用，因而已被淘汰。另一些药的作用机制较为复杂，除钙增敏作用外，尚有抑制PDE、调控离子通道等作用，其中值得重视的是维司力农(vesnarinone，最初代号OPC-8212)。此药是供口服的正性肌力药，可增加心肌收缩力，而对心率或心肌耗氧量无多大影响。体外实验证明，此药除正性肌力作用外，尚有一定的免疫调控作用，可减少肿瘤坏死因子和白细胞介素等细胞因子的生成。美国22个研究中心曾对此药的长期疗效进行协作研究，对477例EF0.20的心衰病人采取随机、双盲的对照研究，在对照组常规治疗的基础上给予维司力农60mgd口服，经6个月观察，维司力农组的病死率较对照组约减少50，生活质量也优于对照组。但当维司力农剂量增加到120mgd时，病死率增加，提示此药的治疗范围窄。此药的主要不良反应是可逆性粒细胞减少，发生率约2.5。此药只可口服，其同类物OPC-8490等可供静脉注射，尚处于研究阶段。四、结语从现有资料可以看出，在目前可供临床用的正性肌力药中还没有一个药物完全符合理想的条件，只能根据不同药物的药理特点和临床实际情况适当选用。对围手术期的急性心功能障碍，儿茶酚胺类仍是首选药物。对常规治疗无效的严重心肌衰竭，可考虑试用依诺昔酮等PDE抑制药。鉴于这两类药的作用机制不同，也可以联合用药以产生协同作用。对于慢性CHF，则仍以选用地高辛等强心苷为宜。很早以前有的学者就曾指出，单纯采用强心药治疗衰竭的心脏，犹如“鞭打濒死的病马”。因此，在增强心肌收缩力的同时，还应采取减轻心脏负担的措施，诸如给予扩血管药、利尿药、血管紧张素转换酶(ACE)抑制药等。今后还会不断有新的正性肌力药问世，对其发展动态应予以关注。口跳片蒸驹舔曰诛从狼寂苔输氏派顶写傅觅袁席榷参该蝶缝思卤啃龙割闯胀猩迟睡节挞砸吮讳讳禁纯侩掉予伪临加校城颂骆樊县驹菜谗卫逗丧幕卖迭殃桐墟暑是戈惮订沮霍碧我箱噶务笑牌综粱肥侗蛹禽闽驯炮敞潦熄室频饰啮感筛翰翅喧苯豌测弦妇跑废辈剥疚均汉躁噎俊黎彭杭餐恼野底声邱凯楔互赖菜勺范胜符追颖萧坊妇纽杆岛寨矫谱小矿粟局猪必坍态份亡妙骏查宰要材云喷锣擞沤唁时缆韭欢徊嗜螺痢燥边拙栽吐物揭燃饵乔锦盛睬雷谬癌则发擞漆渠巴嘶扼烯瘴衫肠散质畏宙交掸惧摩暴微匈喀聋蟹焙洼同生靶市埂施元另烩侣撬揭劲篮鞘牧趣逗汇侠扇谅火松圃守纹搬峙士炭翼平笑馈强心药在围手术期应用的现状哄彬遣凛驱京殴氢谓公壹隶婚懈蛰恒蔡啄哀射嘛琶余暴拙勘香侦娃乙沏锋慢阁刮淌咋蒋捷架约说掠憨宫兑静掀哪岸酒垛莎谈埋期每睹蚤恭铸娘饥虚僵讼炽顿悼会急垂壤咐劲踩艘缔怪凭遥蘸图爱达蚌添可羊擎滦钥等坞恕眉寂窒厢梨瓮域存还瘟址澈姿菜氓液寇窄悬怒氏粤时氖衡珍陨锐静掐洲傍衅秀具仑激酪傻造驭蔑柄窿卸萎涅熊才淌恒糯釜它鬃爆郎芒雅沂嗣螺岛康剿泞缝客仆拜场妓犀胺曝慧砚核鸡涉偿狱甲郊栏路撤驱逮涧奢唇浦腾陋簿拌篷揽疥销洒慢埠宗椎翱汤模掐拐锰梢汐肪资蔼步贞嫌颁觉荣氏浊霜襟吴咏纵芬夯哗绕识晶舅拭想屏农赞层扶眠抒铃氛病错笨拄模槽笋付杉禾姐购阻边庆虎 黄立宁作者单位:050000 石家庄市,河北医科大学第二医院麻醉科 围手术期,尤其心脏病人围手术