静脉给药体外配伍稳定性研究概述1.doc

静脉给药体外配伍稳定性研究概述静脉给药由于起效快，剂量准确易控，又便于血药浓度的监测，特别是在抢救急重病症过程中作用尤为突出，现在己成为临床上不可缺的给药方式。据不完全统计， 我国住院病人使用静脉输注药品的比例高达70%以上，高出国外20到30个百分点。2002年1月21 日，卫生部发布实施的医疗机构药事管理暂行规定中第28条规定:“医疗机构要根据临床需要逐步建立全肠道外营养和肿瘤化疗药物等静脉液体配制中心(室)， 实行集中配制和供应”。迄今为止，美国93 %的盈利性医院、100%的非盈利性医院都建有规模不等的静脉药物配制中心。欧洲各国家、澳大利亚和日本也有自己的配制中心。静脉药物配置中心(PIVAs)的建设是临床药学服务的重要内容。临床药师在药物配制服务中有着重要作用，临床药师能严格执行配制的各项要求，规范输液操作;临床药师在配制过程中的审核作用，可有效减少医疗错误， 包括错误的药物， 错误的剂量， 错误的给药途径， 错误的配制方法， 错误的溶媒等，在儿科用药方面剂量的准确性尤需保证;临床药师丰富的药物信息资料， 是输液使用的安全保证。近 年 来 由于新药层出不穷和临床治疗上的需要，常需几种注射药物联合使用，在输液中添加几种药物的“混注”机会日益增多。临 床 上 为了取得更佳的疗效，弥补单味药物的疗效不足，常采用联合输液用药的方式， 在临床输液配制过程中常出现两种或两种以上药物混合在一起所发生的配伍反应， 如沉淀、变色、混浊、产气等肉眼可见物理反应，或是肉眼不可见的水解、氧化还原和效价降低等化学反应。不恰当的联合用药往往会造成药物间的不良相互作用，使药物降低或失去疗效，毒副作用增加，甚至会危及病人的生命。故配伍前要充分了解药物的性质，能分开用的尽可能分开。注射药物间配伍变化的机制是非常复杂的，输液的配伍禁忌问题就摆在我们面前，需要药师严格把关，静脉药物体外配伍稳定性研究有着重要意义。一 、影响注射剂配伍稳定性的常见因素1.溶媒组成的改变所致的变化少数注射药物在水中溶解度很小，为了增加药物的溶解度和稳定性，往林与非水溶媒如乙醇、丙二醇、廿油等合用， 当这些含药的非水溶媒与输液配伍时，由于溶媒组成改变，往往使药物析出， 产生结品或浑浊沉淀现象。如地西浮注射液(含40%丙二醇、10%乙醇)，氯霉素注射液含25%乙醇、5%甘油或80%丙二醇)，当与5%葡萄糖或0.9%氯化钠配伍时易析出地西伴或氯霉素。硝酸甘油为油性溶液，在水中几乎不溶，所以存在与水溶性药物配伍禁忌。2.注射液pH的影响注射液pH值是一个重要因素，在不适当的pH值条件下，有些药物会发生酸碱中和、氧化还原等反应。pH值不但影响药物的溶解度，同时也影响其化学稳定性。2.l pH 对药物溶解度的影响常用有机药物中有很多属于有机碱类药物，在水中的溶解度很小，生产中为了增加其溶解度常加酸成盐。另一些药物则属于有机酸类，生产中常加碱成盐以增加其溶解性。上述两类药物分别为强酸弱碱盐和强碱弱酸盐，其组成都是可逆的，遇碱或酸都可能重新析出。一般而言，凡pH值高的与pH值低的二者间差距越大，发生配伍变化的可能性也越大。例如，吠塞米注射液与5%葡萄糖注射液配伍时，因为5%葡萄糖注射液呈酸性，而吠塞米为弱酸强碱盐(pHS.5一pHI。)，可发生吠喃苯胺酸沉淀。2.Z pH 对药物稳定性的影响许多药物特别是抗生素在碱性(pHS以上)或酸性(pH4以下)溶液中的稳定性较差，在不同pH值时分解速度也不同。如红霉素乳糖酸盐最稳定的pH范围为6.0一8.0，青霉素G钠水溶液的最适pH范围为606.8。又如，盐酸左旋氧氟沙星注射液中加入阿昔洛韦后，溶液颜色变浅，pH值由5.53上升到880左右，左氧氟沙星lh后含量即下降至95%左右，因为盐酸左旋氧氟沙星注射液为弱酸性，对酸较稳定，碱性条件下不稳定，阿昔洛韦为一价钠盐，呈碱性，5%溶液的pH值为1团，曾有文献41报道，溶液的pH值对喳诺酮类药物液体制剂的光学稳定性有影响。因此阿昔洛韦与盐酸左旋氧氟沙星注射液二者不宜混合配伍应用。3.氧化作用的影响许多注射药物如酚类药物(间轻胺、苯肾上腺素) 以及儿茶酚服类药物肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等)均含有极易氧化的酚轻基结构。在光线、氧(空气)、氢氧离子(碱性pH)、重金属离子(如coZ+、cuZ+、reZ+、MnZ+、NiZ+、znZ十等)、非质子化胺(如氨茶碱)以及温度等影响下，氧化成醒及其他产物而失去活性。在配制这类药物时，要慎重考虑影响因素及配伍药物的选择。例如，将肌甘注射液加入含有盐酸多巴胺的林格氏液后，pH值升高，呈碱性，并引起颜色变化，肌昔注射液的pH值为8.6一9.6，变色原因是由于盐酸多巴胺分子中的二元酚在碱性条件下被氧化生成醒，经环合产生有色的肾上腺素红型分子和叫噪(5.6一二轻基噪) ，最后聚合成黑色素样聚合物， 同时复方氯化钠中的钙离子加速了这一氧化反应的发生“。综上所述，在配制这类药物时，要慎重考虑影响因素及配伍药物的选择。4.水 解 作 用的影响一 些 药 物的分子结构中含有易水解的酞胺(如氯霉素)、酉旨(如普鲁卡因等)、亚胺(如地西伴、利眠宁等)、内酞胺(如青霉素类和头抱菌素类)等一些不稳定的键， 在酸、碱、二价金属离子、光、热、氧等条件催化下发生水解反应。配制这类药物时， 应避开这些影响条件。例如， 青霉素钠，此药近似中性(pH6.0一7.的，在中性溶液中较为稳定，酸性或碱性增强均可加速分解。有报道， 青霉素钠在5%葡萄糖配制输液中，Zh、4h效价可下降8.94%及15.64%。在10%葡萄糖注射液中Zh、4h分别下降9，57%及18.4%，原因是葡萄糖注射液在pH3.2一5.5之间为弱酸性，而且葡萄糖在水解过程中也有一定的催化作用17。又如，有学者证实当氨茶碱注射液与注射用头抱曲松钠或头袍他咙以一定浓度混合于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中，室温下头抱他陡6h 损失20% 一23%“)，头抱曲松钠24 h损失15%一20%9， 头抱他锭和头抱曲松钠为第三代头抱菌素，在碱性物质如碳酸氢钠存在时不稳定。氨茶碱是茶碱和乙二胺的复合物，其水溶液呈碱性，1%水溶液pH为9.2一9.6，故氨茶碱注射液与注射用头袍他陡或头抱曲松钠配伍于4种输液中时，头饱他咙，头抱曲松钠降解较快“)。5. 盐 离 子效应的影响凡 属 于 胶体溶液型的注射剂，如两性霉素B、胰岛素、血浆蛋白和右旋糖配等注射剂，若与含有强电解质的注射剂，如生理盐水、氯化钾、乳酸钠和葡萄糖酸钙等注射剂混合时，因盐类的离子效应，中和了胶粒中的双电层，使胶体凝聚而析出沉淀。例如， 胰岛素容易与2价金属离子形成复合物如:钙离子，镁离子和锌离子川。又如，脂肪乳注射液与氯化钾注射液配伍，脂肪乳是靠乳滴间阴离子的相互排斥作用达到稳定，加入阳离子药物(氯化钾)会破坏这种平衡， 使脂肪乳微粒聚集， 降低药效并造成用药危险， 因此， 两药配伍禁忌(，)。6.络 合 作用的影啊四环 素 类 、日一内酞胺类抗生素抗生素能与多价金属离子(A13+、caZ干、Mg2+、FeZ十等)络合而失效，中草药注射液一般都含有微量鞭质，蛋白质等具有双键化合物的成分，不应与氯化钠注射液，复方氯化钠注射液等含有电解质的输液配伍，这些微量杂质与电解质易发生盐析或与钙离子形成溶解度较小的络合物，这些络合物聚集，混合液体中微粒就会显著增加，当超过人体耐受的程度后，就会增加输液反应的可能性。7. 注 射 剂内附加剂间的反应在 注 射 剂的生产过程中，按照需要可能会加入适当的附加剂。药物间附加剂的相互作用同样会影响输液质量，这一点极具隐蔽性，配伍时必须考虑。如辅酶A中的辅形剂葡萄糖酸钙与地塞米松中的磷酸盐可发生相互作用，生成磷酸钙沉淀。二 、 与 常见中药注射剂的配伍变化问题中 药 注 射剂目前是我国特有的一类注射用药，近年来，随着对中草药成分以及药理学和病理学研究的深入，临床应用越来越广泛， 但由于其成分复杂，而且中药注射液的制各工艺还未完全过关，单纯应用出现不良反应的报道就很多，与其它药物配伍静脉输注后的稳定性问题也越来越突出.往往会导致配伍变化， 产生浑浊和沉淀。使用时，尽量单独输注。现就临床常用中药注射剂的配伍问题简述如下。1. 穿 玻 宁注射液经 临 床 应用及实验结果显示:穿唬宁分别与肝泰乐、甘利欣、头抱他咬配伍可发生混浊、沉淀及油脂状改变， 穿墟宁与以上药物存在配伍禁忌，与庆大霉素、阿米卡星、环丙沙星、氧氟沙星配伍产生沉淀，不宜配伍Jl。2 双 黄 连注射剂(粉针剂)方 忠 宏 1今)认为pH值降低是双黄连注射剂配伍后出现沉淀的主要原因。实验表明，双黄连注射液与pH 值较低的阿米卡星、庆大霉素混合后产生明显的沉淀。有报道，双黄连注射液与妥布霉素混合后两液体界面出现结晶。张风霞5等研究了双黄连、清开灵注射液与氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星等5种喳诺酮类药物的配伍。实验表明，双黄连、清开灵注射液与这5种哇诺酮类药物混合后不溶性微粒均不符合中国药典规定，故不宜直接序贯伍用。不宜与含钾的复方葡萄糖输液配伍。与维生素C、红霉素、白霉素、氢考不宜配伍时。3. 丹 参 注 射 液(及复方丹参注射液)黎 开 华 7等研究了复方丹参注射液与氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星的配伍。结果混合后均产生沉淀、混浊。研究发现发生混浊、沉淀主要是因为在月参注射液中加人了喳诺酮类药物(pH值约4.1)， 使月一参注射液的pH值降低，其脂溶性月一参酮及水溶性原儿茶酚衍生物等沉淀析出所致。因此，丹参注射液忌与喳诺酮类药物配伍。与pH值较低的氨基糖贰类药物也存在配伍禁忌。与维生素B6、维生素Bl、普蔡洛尔、甲氧氯普胺、阿拉明配伍后也产生沉淀;与细胞色素C配伍颜色加深， 甚至产生沉淀， 因为月参或复方月一参注射液中月一参酮的酚轻基可与细胞色素C中的铁离子发生络合反应， 形成月一参酚二铁鳌合物，导致混合液颜色变深，随着放置时间的延长，有沉淀物生成，不宜配伍之。三 、 药 物的配伍变化涉及的其他问题:1. 配 制 后放置时间的问题药 物 的 配伍变化，有的进行得很慢;有的短时间内无变化，但随时间的延长则发生变化。当有配伍变化的两种注射剂混合后，需要放置一定时间才能明显地出现浑浊、析出结晶或改变颜色。如等体积磺胺嚓咙钠注射液与氯化钙注射液混合后， 5分钟才有结晶析出。所以一般认为，注射剂与输液剂混合后，良在4小时内用完比较合适。2. 药 物 在输液管中的配伍变化临 床 输 注两种液体是比较常见的，当用同一根输液器继续输注下一组液体时，管路中两组液体会有一定程度的混合，此时必须考两组液体中的药物是否存在配伍禁忌。如氟喳诺酮类药物均要求单独静滴，不可与其他药物共用同一根静脉给药，如同时使用同一输液管路，则要求在使用本类药物前，应使用相溶输液冲洗输液导管。3， 环 境 因素如 温 度 ，一般情况下，当温度上升01，化学反应速度约增加2一4倍。所以，一般配伍变化，在环境因素中应首先考虑温度。例如:氧化还原反应、溶解度等都与温度关系较大。按 照 W HO 专 家委员会的意见，两种药物(或更多种药物)组成复方时，其药理及毒理效应大多未做过详细研究;按照当代药剂学的要求，两种药物混合以后， 不能仅以肉眼可见的变色、产气、浑浊、沉淀等明显的理化反应判断可否配伍， 要用分析仪器测定其成分有无改变， 同时进行微粒测定， 判断有一无微粒超标等方面的研究。但这些研究大多复杂，故w卜10提供的基本药物目录范本中，没有一种是复方注射剂。但在临床治疗中，注射剂的配伍使用是不可避免的， 因此掌握更多的有关注射剂合理配伍方面的知识， 严格执行配制的各项要求，规范输液操作，刁能保证药物的稳定性， 安全性， 有效性;同时为临床输液配置提供更全面的药物信息资料，避免随意和不负责任的将药物置于输液之中静脉滴入而发生药物的理化变化致使药物活性减低，并出现药物的不良反应给病人造成痛苦和危害参考文献杠1Hepler， CD.strand， LM. 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