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替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的最新进展 聂青和张久聪 1 9 9 5 年D i e n s t a g 等 发现拉米夫定可抑制H B VD N A 复 制以来 以拉米夫定为代表的核苷 酸 类似物抗乙型肝炎病毒 H B V 的I 临床应用成为慢性乙型病毒性肝炎 C H B 治疗史上 的里程碑 其问世推动了C H B 治疗的进程 2 迄今为止 已有 4 种核苷 酸 类似物即拉米夫定 L M V 阿德福韦酯 A D V 恩替卡韦 E T V 和替比夫定 L d T 获得美国食品与药品管理 局 F D A 批准用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗 这类药物因 其具有迅速抑制H B V 复制 降低病毒载量 促进H B e A g 血清 转换 改善肝组织炎症坏死病变 延缓肝纤维化进程的作用 以 及良好的耐受性 安全性和服用方便等特点 已广泛应用于临 床抗乙型肝炎病毒治疗D 但是在临床继续应用的几年后遇 到了越来越多的治疗问题 尤其是核苷 酸 类似物治疗C H B 的耐药性问题 4 以及合并了人类免疫缺陷病毒 H I V 感染后 的耐药性已成为临床医生的棘手问题 因此 研发低耐药发生 率 并对临床常见耐药株有较好作用的新型核苷 酸 类似物显 得十分迫切 新型核苷 酸 类似物 替诺福韦酯 t e n o f o v i rd i s o p r o x i l f u m a r a t e T D F 于2 0 0 1 年1 0 月被F D A 批准首次上市 现已 在欧洲 澳大利亚和加拿大等国家和地区上市 T D F 口服后 很快就水解为替诺福韦 t e n o f o v i r 替诺福韦被细胞激酶磷酸 化生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸 后者与5 三 磷酸脱氧腺昔酸竞争参与病毒D N A 的合成 进入病毒D N A 后 由于缺乏3 O H 导致D N A 延长受阻 在美国 口服T D F 与其他抗逆转录病毒药物联用治疗H I V 的感染 5 欧洲用 T D F 与其他抗逆转录病毒药物联用治疗抗病毒治疗失败的 H I V 感染的成年患者 现在则同时用于曾接受或未接受过抗 逆转录病毒治疗的患者 在感染H I v 1 b 的M T 2 细胞中 T D F 抑制H I V 复制的作用与齐多夫定 z i d o v u d i n e 安普那韦 a m p r e n a v i r 奈韦拉平 n e v i r a p i n e 和地拉夫定 d e l a v i r d i n e 有强大的协同作用 与地丹诺辛 d i d a n o s i n e 奈非那韦 n e l f i n a v i r 和阿德福韦 a d e f o v i r 有轻至中度协同作用 与阿巴卡韦 a b a c a v i r 拉米夫定 1 a m i v u d i n e 司他夫定 s t a v u d i n e 扎西 他滨 z a l c i t a b i n e 茚地那韦 i d i n a v i r 利托那韦 r i t o n a v i r 和 沙奎那韦 s a q u i n a v i r 有相加作用 T D F 与其他抗逆转录病 毒药物无明显的阻抗作用 T D F 可能引起乳酸中毒 与脂肪变性相关的肝肿大等不 良反应 曾报道过使用T D F 可以致命尤其是妇女 肥胖史和 延长使用是其危险因素 肝功能不全患者用药时更应注意 T D F 最常见的不良反应是恶心 呕吐 腹泻 气胀 另外 T D F 主要经肾脏排泄 肾功能不全 肌酸酐清除率低于6 0m L m i n 作者单位 7 1 0 0 3 8 西安市 第四军医大学唐都医院传染病科 全 军感染病诊疗中心 聂青和 张久聪 热点论坛 患者不宜使用 7 随着T D F 在基础 临床中的研究及应用 人们将T D F 试 用于治疗H I V 感染患者中合并慢性乙型肝炎 C H B 的治疗 结果发现T D F 对H B V 野毒株和Y M D D 变异株均有较好的抑 制作用 目前已被批准用于治疗合并H I V 感染的C H B 但尚 未获准用于单一C H B 的治疗 不过有关T D F 用于治疗单一 C H B 的 期临床研究目前正在进行中 临床治疗C H B 的耐药性问题呼唤新的具有较好作用的新 型核苷 酸 类似物的进一步研发和推广 在近日召开的第4 3 届欧洲肝病年会 4 3 r dA n n u a lM e e t i n go ft h eE u r o p e a nA s s o c i a t i o nf o rt h eS t u d yo ft h eL i v e r E A S I 2 0 0 8 4 2 3 2 0 0 8 4 2 7 意 大利米兰 上 关于T D F 治疗C H B 的多家报道引起了广泛的 关注 成为该次会议的亮点之一 本文就在这次会议上有关 T D F 治疗C H B 的最新进展作一介绍 一 替诺福韦酯治疗慢性乙型病毒性肝炎 德国学者V a nB 6 m m e l 等h 1 报道 在德国和荷兰共1 5 个 研究中心参加的联合实验中 所有H B V 单一感染的患者采用 了T D F 单独治疗并做了相应的回顾性分析 1 2 7 例患者用 T D F 治疗的平均周期为2 0 个月 6 5 4 其中6 例患者之前未 经抗H B V 治疗 1 2 1 例有过抗H B V 药物治疗史 1 6 例拉米夫 定 9 例阿德福韦酯 9 3 例拉米夫定联合阿德福韦酯 2 例恩替 卡韦 1 例拉米夫定联合恩替卡韦 治疗1 2 个月时 在剩余 的仍在观察中的1 0 3 例患者中 H B VD N A 的降低达到了一 4 1 1 3 1 4 7 l o g 8 8 例患者 8 5 血清中H B VD N A 消 失 未见病毒学突破 H B VD N A 从最低点 1l o g 病例 1 2 例患者 1 6 发生了H B e A g 血清学转换 1 例患者 I 发现 H B s A g 消失 7 0 患者 7 2 1 0 3 A L T 复常 而治疗开始时仅 有3 3 患者 4 2 1 2 7 A L T 正常 具有A D V 耐药基因型的患 者在第1 2 月时H B VD N A 降低很不显著 P O 0 0 4 而其中 H B VD N A 7l o g 拷贝 m l 的患者H B VD N A 则在观察中消 失 研究表明 在这一群难治型患者中 T D F 单独治疗是有效 的并且能够很好耐受 没有发现明显的不良反应 进一步的随 访资料将会逐渐公布 新西兰学者G a n e 等 T 0 3 在一个随机双盲的研究中评价 T D F 对H B e A g 和H B e A g 一 的C H B 患者病毒基因型 A H 的影响 4 2 6 例患者 基因型分别为A 6 9 1 6 B 4 7 1 1 C 7 2 1 7 和D 2 1 1 5 0 随机接受T D F 每天 3 0 0m g 治疗4 8 周 4 8 周后 各组在A J 复常 7 4 A 8 3 B 7 3 C 8 2 D 和达到H B VD N A 4 0 0 拷贝 m L 9 5 A 9 1 B 9 1 C 9 0 D 没有显著差别 在多种基因型中观察 到H B e A g H B s A g 消失的现象 而不只限于A 型 结论认为 T D F3 0 0m g 的治疗提供了一个在H B V 基因型A D 中 有力 的病毒学 血清学 生化反应及组织学改善的抗H B V 新型药 万方数据 4 1 2 物 法国学者L a d a 等 1 为了评估T D F 在应用过拉米夫定治 疗合并H I V 感染的患者中的初期无反应率 在1 4 7 例H I V 合并H B V 感染的患者在单用T D F 治疗3 7 个月 1 4 5 6 后 发现1 4 例患者治疗初期无反应 通过血浆T D F 浓度测量发现 其中7 例患者没有坚持治疗 剩余7 例在治疗前都有拉米夫定 的治疗史 4 例患者感染了G 型 其中2 例合并A 型 2 例A 型 1 例E 型 正如预测之中 这组接受过治疗的患者有很高 的耐药突变发生 r t V l 7 3 I 2 8 r t L l 8 0 M 5 7 r t A l 8 1 T 1 4 r t V l 9 1 I 2 8 2 0 2 1 1 4 r t M 2 0 4 V 5 7 和 r t L 2 2 9 M 2 8 所有患者均有后续的治疗反应和血清H B V D N A 的降低 3l o g 拷贝 m L 未发现r t A l 9 4 T 变异 并且6 个月治疗后未发现其他新的变异产生 研究认为这一小部分 患者对T D F 延迟反应 可能是由于H I V 相关的免疫抑制 或 者是拉米夫定的多重耐药突变造成的 进一步的病毒准种和表 型分析将阐明这一现象的机制 法国学者M a r c e l l i n 等 1 23 将H B e A g 的C H B 单一感染 者随机以2 1 的比例进行一个双盲的T D F 组 2 5 0 例 和A D V 组 1 2 5 例 的第一期4 8 周的治疗 之后符合要求的患者转入 第二期为期4 年的T D F 治疗 病毒学的测定和肝组织活检结 果提示 T D F 持续治疗4 8 周后可引起病毒抑制 而4 8 周A D V 治疗后转为T D F 治疗更能够提供显著的病毒抑制和组织学改 善 并且 T D F 在治疗过程中均有很好的耐受 加拿大学者 H e a t h c o t e 等口玎在治疗H B e A g 的C H B 单一感染者的一 个相似的研究中也认为 T D F 持续治疗4 8 周后可引起显著的 病毒抑制 H B e A g 的血清学转换和H B s A g 的消失 而4 8 周 A D V 治疗后转为T D F 的治疗更能够提供显著的病毒抑制 并 且7 2 周的T D F 治疗均有很好耐受 在另一个随机双盲的实验中 德国学者M a n n s 等 1 4 把7 0 例拉米夫定治疗1 2 周以上和5 7 1 例未经拉米夫定治疗的 H B e A g 或H B e A g 一 的C H B 单一感染的患者以2 1 的比 例分为T D F 组和A D V 组治疗4 8 周后观察 发现在T D F 组拉 米夫定治疗过的患者和未经拉米夫定治疗的患者有着相似的 治疗效果 H B VD N A 4 0 1 拷贝 m L 8 8 对8 6 组织学的 改善 8 0 对7 2 血清A L T 复常 7 8 对7 4 同时T D F 组和A D V 组均有着相似的安全性和耐受性 德国学者B e r g 等 15 在一个正在进行中的随机双盲多国 合作的实验中 把C H B 单 感染的患者随机以1 1 的比例分 为T D F 组和T D F F T C 组接受治疗 比较其治疗学差异 治 疗2 4 周后T D F 组中有6 8 患者H B VD N A 4 0 0 拷贝 m L 5 8 患者H B VD N A 1 6 9 拷贝 m L A L T 复常率也达到了 6 6 耐药性和安全性的数据也将在4 8 周治疗结束后予以公 布 T D F 治疗提供了和已知H I V 感染者的治疗一样有效的耐 受性 二 替诺福韦酯治疗肝硬化 西班牙学者B u t i 等 1 6 在比较用T D F 治疗肝硬化时的效 果时 将肝硬化患者 K n o d e l l 纤维化分数 4 和非肝硬化肝脏 疾病的患者随机以2 1 的比例进行双盲的T D F 组和A D V 组 为期4 8 周的治疗 研究发现 T D F 组在大部分肝硬化患者的 治疗中发挥了很好疗效 7 9 组织学改善 8 5 达到H B V D N A 4 0 0 拷贝 m I A L T 复常率也达到了6 9 而在H B V D N A 的抑制上则显著优于A D V 4 8 P O 0 0 1 他们认 为 与A D V 相比 T D F 在治疗肝硬化时显示出了很好的安全 性 良好的耐受性以及更显著的H B VD N A 抑制作用 三 费用效能分析 美国学者D e n i z 等 1 7 报道了在意大利和法国的一个T D F 治疗H B e A g 的C H B 患者的费用效能 c o s t e f f e c t i v e n e s s 模拟实验的分析 研究发现 在第一列治疗中 T D F 显示出很 好的有效性 与拉米夫定和阿德福韦酯对照显示治疗花费较 少 并且能预测 与恩替卡韦相比 在较少的花费情况下能够提 供相似的治疗效果 结论提示 与拉米夫定 阿德福韦酯和恩 替卡韦相比较 在第一列治疗中 T D F 是最佳的选择之一 同 样 D e n i z 小组 1 胡在西班牙也进行了同样的费用效能模拟分 析 也得到了相似的结果 即在第一列治疗中 T D F 显示出较 拉米夫定 阿德福韦酯和恩替卡韦较好的费用效能 四 结语 T D F 为新型核苷 酸 类似物 临床研究显示其对H B V 合 并H I V 感染及拉米夫定耐药患者具有良好的抗病毒作用 而最新的研究也表明 T D F 单独应用治疗C H B 单一感染也有 着较好的疗效和病毒抑制作用 由于T D F 的抗H B V 作用优 予阿德福韦酯 耐药发生率低 且对大多数H B V 耐药株有效 因此 T D F 在H B V 感染的治疗中具有广阔的应用前景 2 有 关T D F 治疗单一C H B 的疗效及安全性等诸多临床研究正在 紧锣密鼓地进行 而针对T D F 在肝功能不全 肾功能不全 肝 移植等患者的疗效及安全性尚需进一步大规模临床研究证实 对孕妇和儿童C H B 的疗效和安全性也需进一步研究 相信通 过各国学者的不断协同努力 旧的药物将不断的完善和推广 新的更好的治疗C H B 的药物也将层出不穷 为解除广大患者 的痛苦带来福音 参考文献 1 D i e n s t a gJ L P e r r i l l oR P S c h i f fE R e ta 1 Ap r e l i m i n a r yt r i a lo f l a m i v u d i n ef o rc h r o n i ch e p a t i t i sBi n f e c t i o n NE n g lJM e d 1 9 9 5 3 3 3 1 6 5 7 1 6 6 1 2 聂青和 张久聪 拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎耐药性的基 础和临床研究 世界华人消化杂志 2 0 0 6 1 4 1 8 5 3 1 8 5 8 3L o kA S M c M a h o nB J C h r o n i cH e p a t i t i sB A A S L Dp r a c t i c e g u i d e l i n e s H e p a t o l o g y 2 0 0 7 4 5 5 0 7 5 3 9 4 L e u n gN L a m i v u d i n ef o rc h r o n i ch e p a t i t i sB E x p e r tR e vA n t iI n f e c tT h e r 2 0 0 4 2 1 7 3 一1 8 5L a c o m b eK G o z l a nJ B o e l l eP Y e ta 1 L o n g t e r mh e p a t i t i sBv i r u sd y n a m i c si nH I V h e p a t i t i sBv i r u s e o q n f e c t e dp a t i e n t st r e a t e d w i t ht e n o f o v i rd i s o p r o x i lf u m a r a t e A I D S 2 0 0 5 1 9 9 0 7 9 1 5 6 S q u i r e sK P o z n i a kA I P i e r o n eGJ r e ta 1 T e n o f o v i rd i s o p r o x i l f u m a r a t ei nn u c l e o s i d e r e s i s t a n tH l v 1i n f e c t i o niar a n d o m i z e dt r i a 1 A n nI n t e r nM e d 2 0 0 3 1 3 9 5 P t l 3 1 3 3 2 0 7 K e a r n e yB P F l a h e r t yJ F S h a hJ T e n o f o v i rd i s o p r o x i lf u m a r a t e l c l i n i c a lp h a r m a c o l o g ya n dp h a r m a c o k i n e t i e s C l i nP h a r m a c o k i n e t 2 0 0 4 4 3 5 9 5 6 1 2 8G a l l a n tJ E D e r e s i n s k iS T e n o f o v i rd i s o p r o x i lf u m a r a t e C l i nI n f e c tD i s 2 0 0 3 3 7 9 4 4 9 5 0 9v a nB 0 m m e lF d eM a nR A S t e i nK e ta 1 Am u l t i e e n t e ra n a l y s i s 万方数据 肝脏2 0 0 8 年1 0 月第1 3 卷第5 期 o fa n t i v i r a lr e s p o n s ea f t e ro n ey e a ro ft e n o f o v i rm o n o t h e r a p yi n H B V m o n o i n f e c t e dp a t i e n t sw i t hp r i o rn u c l e o s t i d ea n a l o ge x p e f i e n c e JH e p a t o l 2 0 0 8 4 8 3 2 1 0G a n eE B e n h a m o uY G l a d y s zA e ta 1 I c ko fi n f l u e n c eo f b a s e l i n eg e n o t y p eo na n t i v i r a lr e s p o n s ei ns u b j e c t sw i t hc h r o n i c h e p a t i t i sbi n f e c t i o nr e c e i v i n gt e n o f o v i rD F3 0 0m gQ Df o r1y e a r JH e p a t 0 1 2 0 0 8 4 8 S 2 5 6 1 1L a d aO G e r v a i sA B r a n g e rM e ta 1 L o wr a t eo fd e l a y e dr e s p o n s ei nl a m i v u d i n ee x p e f i e n c e dh i v h b vc o i n f e c t e dp a t i e n t st r e a t e dw i t ht e n o f o v i rd i s o p r o x i lf u m a r a t e T D F JH e p a t o l 2 0 0 8 4 8 s 2 5 9 1 2M a r e e l l i nP J a c o b s o nl H a b e r s e t z e rF e ta 1 T e n o f o v i rd i s o p r o x i lf u m a r a t e T D F f o rt h et r e a t m e n to fH B e A gn e g a t i v ec h r o n i ch e p a t i t i sB w e e k7 2T D Fd a t aa n dw e e k2 4a d e f o v i rd i p i v o x i l s w i t c hd a t a s t u d y1 0 2 JH e p a t o l 2 0 0 8 4 8 2 6 1 3H e a t h e o t eJ G e o r g eJ G o r d o nS e ta 1 T e n o f o v i rd i s o p r o x i lf u m a r a t e T D F f o rt h et r e a t m e n to fH B e A gp o s i t i v ec h r o n i ch e p a t i t i sB w e e k7 2T D Fd a t aa n dw e e k2 4a d e f o v i rd i p i v o x i ls w i t c hd a t a s t u d y1 0 3 JH e p a t o l 2 0 0 8 4 8 3 2 1 4M a n n aM J e f f e r aL D a l e k o sG e ta 1 T h ea n t i v i r a lr e s p o n s et o t e n o f o v i rd i s o p r o x i lf u m a r a t e T D F i sc o m p a r a b l ei nl a m i v u d i n e I A M 一n a i v ea n dl a i n e x p e r i e n c e d s u b j e c t st r e a t e df o rc h r o n i c h e p a t i t i sB C H B JH e p a t o l 2 0 0 8 4 8 3 3 1 5 B e r gT M o i l e rB T r i n hH e ta 1 T e n o f o v i rd i s o p r o x i lf u m a r a t e 4 1 3 T D F v e r s u se m t r i c i t a b i n ep l u sT D Ff o rt r e a t m e n to fc h r o n i c h e p a t i t i sB C H B i ns u b j e c t sw i t hp e r s i s t e n tv i r a lr e p l i c a t i o nr e c e i v i n ga d e f o v i rd i p i v o x i l A D V JH e p a t o l 2 0 0 8 4 8 3 4 1 6B u t iM H a d z i y a n n i sS M a t h u r i nP e ta 1 T e n o f o v i rd i p r o x i l f u m a r a t e T D F i sh i g h l ya c t i v ef o rt r e a t m e n to fc h r o n i ch e p a t i t i s Bi ns u b j e c t sw i t hc i r r h o s i s JH e p a t o l 2 0 0 8 4 8 3 3 17D e n i zB E v e r h a r dF C o s t e f f e c t i v e n e s ss i m u l a t i o na n a l y s i so f t e n o f o v i rd i s o p r o x i lf u m a r a t e t e n o f o v i r i nH B e A gn e g a t i v e 一 p a t i e n t sw i t hc h r o n i ch e p a t i t i s B C H B i nI t a l ya n dF r a n c e J H e p a t o l 2 0 0 8 4 8 S 2 1 0 1 8D e n i zB B u t iM B r o s aM e ta 1 C o s t e f f e c t i v e n e s ss i m u l a t i o na n a l y s i so ft e n o f o v i rd i s o p r o x i lf u m a r a t e t e n o f o v i r l a m i v u d i n e a d e f o v i rd i p i v o x i l a d e f o v i r a n de n t e c a v i ro fH B e A gn e g a t i v e 一 p a t i e n t sw i t hc h r o n i ch e p a t i t i s B C H B i nS p a i n JH e p a t o l 2 0 0 8 4 8 S 2 0 9 1 9 W o n gS N 1 o kA S T e n o f o v i rd i s o p r o x i lf u m a r a t e r o l ei nh e p a t i t i sBt r e a t m e n t H e p a t o l o g y 2 0 0 6 4 4 3 0 9 3 1 3 2 0v a nB 6 m m e lF Z O l l n e rB S a r r a z i nC e ta 1 T e n o f o v i rf o rp a t i e n t s w i t hl a m i v u d i n e r e s i s t a n th e p a t i t i sBv i r u s H B V i n f e c t i o na n d h i g hH B VD N Al e v e ld u r i n ga d e f o v i rt h e r a p y H e p a t o l o g y 2 0 0 6 4 4 3 1 8 3 2 5 收稿日期 2 0 0 8 0 5 1 3 本文编辑 钱燕 造血干细胞移植与肝 小 静脉闭塞病 孟宪镛杨锦媛 文献报道的肝静脉闭塞病 H V D 通常是指肝小叶中央 静脉和小叶下静脉损伤 导致管腔狭窄或闭塞 实际上应称肝 小静脉闭塞病 本病主要累及肝内小静脉 有别于B u d d C h i a r i 综合征 B C S 后者主要是肝静脉及其属支狭窄或阻塞 部分累及肝段下腔静脉 H V D 及B C S 均可引起窦后性门静 脉高压症 肝细胞坏死和肝功能减损 曾不断有草药土三七引 起H V O D 的报道 近年报道H V O D 主要发生于造血干细胞 移植后 发生率最多可达5 4 严重程度差别很大 重者死亡 率达6 7 早诊早治是改善预后的关键 一 H V D 的病理变化 终末肝小静脉 肝血窦内皮细胞 S E C 和肝小叶第三带 n l 区 肝细胞损伤是H V O D 的病理基础 不同病期病理改变 不同 急性期肝脏体积增大 表面光滑 状似槟榔肝 光镜下 见小叶中央静脉及小叶下静脉内膜显著肿胀 管腔狭窄 血流 受阻 中央静脉周围肝窦明显扩张 淤血 伴有不同程度肝细胞 坏死 坏死区肝细胞消失 网状纤维支架仍然残留 红细胞外 渗进入肝窦或D i s s e 腔 呈典型出血 坏死改变 不伴炎性细胞 浸润 亚急性期仍有肝窦扩张 淤血和肝细胞出血性坏死 中 作者单位 2 2 6 0 0 1 南通大学附属医院 央静脉周围出现纤维化 但尚未形成假小叶 此期肝脏肉眼观 可见表面呈网状区域性收缩 中央静脉及小叶下静脉内皮增 生 增厚 形成纤维化和管腔狭窄 闭塞 出现持久性血液回流 障碍 病变过程中较大肝静脉多不受累 慢性期呈类似心源 性肝硬化改变 二 造血干细胞移植并发H V O D 的危险因素 造血干细胞移植 H S C T 后并发症是H V O D 的主要病 因 已知有以下H V O D 发病的危险因素 1 移植前有肝损伤 如活动性肝炎 腹部放射照射 过度饮酒等 2 移植预处理的 影响 移植前患者必须接受大剂量化疗 主要是细胞毒药物 和放射治疗 旨在清除体内恶性肿瘤细胞和异常克隆细胞等 以利骨髓植入后不被排斥 但在预处理和骨髓植入2 0d 内可 能出现H V D 3 小剂量多次全身照射比一次大剂量全身 照射H V O D 发生率低 放射剂量超过1 2G y 时与H V O D 发 生有关 当肝区照射量每周1 0G y 达到或超过3 5G y 移植后 易引起H V O D 4 异基因干细胞移植比自体干细胞移植更 易引起H V O D 接受T 细胞去除 C D3 4 细胞分选及同基因 供者的移植物可降低受者H V D 的发生率 5 遗传因素 许 多药物的清除需要谷胱甘肽 G S H 和G S H 转移酶 G S T 而 G S T 多态性与H V O D 的发生密切相关 研究表明 G S T M I 万方数据 替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的最新进展替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的最新进展 作者 聂青和 张久聪 NIE Qing he ZHANG Jiu cong 作者单位 第四军医大学唐都医院传染病科 全军感染病诊疗中心 西安市 710038 刊名 肝脏 英文刊名 CHINESE HEPATOLOGY 年 卷 期 2008 13 5 参考文献 20条 参考文献 20条 1 Dienstag JL Perrillo RP Schiff ER A preliminary trial of lamivudine for chronic hepatitis B infection 1995 2 聂青和 张久聪 拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎耐药性的基础和临床研究 期刊论文 世界华人消化杂志 2006 3 Lok AS McMahon BJ Chronic Hepatitis B AASLD practice guidelines 2007 4 Leung N Lamivudine for chronic hepatitis B 2004 5 Lacombe K Gozlan J Boelle PY Long term hepatitis B virus dynamics in HIV hepatitis B virus co infected patients treated with tenofovir disoproxil fumarate 外文期刊 2005 6 Squires K Pozniak AL Pierone G Jr Tenofovir disoproxil fumarate in nucleoside resistant HIV 1 infection a randomized trial 外文期刊 2003 7 Kearney BP Flaherty JF Shah J Tenofovir disoproxil fumarate clinical pharmacology and pharmacokinetics 外文期刊 2004 8 Gallant JE Deresinski S Tenofovir disoproxil fumarate 外文期刊 2003 9 van Bommel F de Man RA Stein K A multicenter analysis of antiviral response after one year of tenofovir mono therapy in HBV monoinfected patients with prior nucleos t ide analog experience 2008 10 Gane E Benhamou Y Gladysz A Lack of influence of baseline genotype on antiviral response in subjects with chronic hepatitis b infection receiving tenofovir DF 300 mg QD for 1 year 2008 11 Lada O Gervais A Branger M Low rate of delayed response in lamivudine experienced hiv hbv coinfected patients treated with tenofovir disoproxil fumarate TDF 2008 12 Marcellin P Jacobson I Habersetzer F Tenofovir disoproxil fumarate TDF for the treatment of HBeAg