第2章 合成路线的选择00964.ppt

1 合成路线设计与合成方法 第2章 2 本章内容 2 1概述2 2合成子与逆向合成法2 3分子设计和分子工程2 4组合化学合成 3 教学要求 掌握合成子的概念 掌握逆向合成分析法 掌握合成路线设计方法 了解合成路线设计的意义 分子设计与分子工程的概念以及组合化学的概念 4 2 1 1 合成路线设计的意义 合成路线设计主要是指从理论上讨论分析如何设计合成路线以及合成的策略技巧 合成路线设计 根据目标分子的结构特点 选择适当的原料 适当的反应组合成的较为合理的合成路线 合成路线是合成工作者为待合成的目标化合物所拟定的合成方案 2 1概述 5 20世纪70年代后期 合成化学家们开始总结合成的规律和合成设计等问题 较早提出合成路线设计问题的是美国哈佛大学的科里 Corey 教授 获1990年诺贝尔化学奖 他在1964年提出 合成子法 synthonapproach 得到化学界的广泛重视 国内外关于合成战略的讨论虽然只有40多年的历史 但发展很快 并取得了很大成绩 如今已发展到利用计算机辅助设计合成路线 对于无机化合物和材料的合成来说 现代合成设计的重点是分子设计和分子工程的应用 6 2 1 2 合成路线设计的基本方法 1 原料决定 在药物 农药等的研究工作中 往往需要制备一系列的同系物或合成一系列类似物 只改变分子结构中的某一部分 以便从中筛选出效果最佳的化合物并保留药物的有效基本结构 7 2 反应决定 有些情况下 在实验室的基础研究工作中会发现一些预料之外的化学反应 或反应产物 这些产物的结构很特殊而又与某种天然有机物的结构相似 因此往往以这个产生特定结构的反应出发 找寻具有相似结构特点的有意义的目标分子 然后再确定适当的起始原料 从而确定整个合成路线 8 3 目标分子决定 这是经常采用并已发展成为有一定规律可循的逻辑推理的思维方法 Thelogicofchemicalsynthesis 1972年 EJ Corey 创建了一种独特的有机合成理论 逆合成分析理论 9 2 1 3 合成路线的评价 合理的反应机理即从单元反应来分析应该是可行的 其组合能够达到合成所需化合物的目的 合成效率高即力求减少副反应以提高产品的收率 合成路线简捷反应步骤的长短直接关系到合成路线的经济性 一个每步产率为90 的十步合成 全过程的总产率仅为35 而五步合成 则总产率可提高为59 若合成步骤仅三步时 其总收率就升高为73 因而就尽可能采用短的合成路线 原料 试剂等来源丰富 毒性小 能耗低 温和的反应条件 操作简便安全 尽可能符合绿色合成的原则 10 2 2合成子与逆向合成法 碳链的构筑和碳环的形成是有机化合物合成过程中最基本的任务 11 构筑骨架的方法 一是利用碳负离子或带有较高负电荷密度的碳中心试剂 亲核试剂 电子给予体 donor 与碳正离子或带有正电荷密度的碳中心试剂 亲电试剂 电子接受体 acceptor 的结合 12 二是利用碳中心自由基的偶合反应 13 三是利用周环反应来形成碳环 14 2 2 1合成子的概念 合成子是分子内在的 与合成操作有关的结构单元 合成子是目标分子切断后产生的假想的分子碎片 可以是正离子 负离子或自由基 也可以是相应的反应中的一个中间体 15 合成乙烷 自由基合成子 简称r 合成子 给电子的合成单元 被称作给电子合成子 简称d 合成子 CH3 CH3 接受电子的合成单元 被称作受电子合成子 简称a 合成子 具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等价体 16 2 2 2常见的a 合成子和d 合成子 根据合成子内反应中心碳原子与相应官能团 FG 间的位置不同 a 合成子又可以细分为a0 an合成子 d 合成子分为d0 dn合成子 其中n值表示反应中心碳原子与相应官能团间的相对位置 a3 C3 C2 C1 FGd3 C3 C2 C1 FG 17 2 2 2 1d 合成子 常见的d 合成子主要do d1 d2和d3几种类型 烷基负离子 烯基负离子 芳基负离子 R H 但由于烷烃的酸性一般都非常弱由相应的卤代烃与金属间反应来制备的 18 末端炔烃的酸性较强 pKa 22 其负离子可以由炔烃与强碱 如NaNH2 RLi和RMgX等直接反应得到 一些连有强拉电子取代基的甲基或亚甲基化合物 因 H具有较强的酸性 在强碱作用下易失去一个质子形成稳定的d1合成子 CH3SOCH3 CH3SO2CH3 HCN R3SiCH2CI Ph3P CH2RX 19 一些连有醛基 酮基 酯基和氰基的甲基或亚甲基化合物 因C H具有相当强的酸性 在强碱作用下易失去一个质子形成稳定的d2 合成子 RCH2CHO RCH2COPh RCH2CO2Et CH2 CO2Et CH3COCH2CO2Et和CH2 CN 2 20 不对称酮分子在碱作用下 可以形成两种不同结构的碳负离子 因此 反应过程中会出现区域选择性的问题 在低温下与强碱作用后 易产生烷基取代少的碳负离子 在较高温度下与碱性较弱的碱作用后 易产生烷基取代多 热力学稳定性高的碳负离子 21 2 庚酮在碱作用下的三甲基硅基化反应 甲基的酸性较强而立体位阻小 易被强碱LDA攫取 形成烷基取代少的碳负离子 此过程属于动力学控制 然而 烷基取代少的碳负离子的热力学稳定性较低 一旦它与烷基取代多 热力学稳定性高的碳负离子间形成动态平衡 那么反应将有利于生成烷基取代多的碳负离子相应的产物 此过程属于热力学控制 22 具有活性 H的醛酮与伯胺反应后形成的亚胺与LDA在醚类溶剂中发生去质子反应后 形成的亚胺负离子也属于d2 合成子 23 与肼作用后生成的腙经去质子后 也是一类很有利用价值的d2 合成子 它与亲电试剂反应常表现出很好的区域选择性和立体选择性 具有活性 H的醛酮与仲胺反应后形成的烯胺是一类有用的电中性的d2 合成子 它可以与卤代烃 不饱和羰基化合物及丙烯腈等亲电试剂发生反应 常用的仲胺主要有四氢吡咯 六氢吡啶和吗啡啉 24 具有活性 H的羧酸与氨基醇反应后可以得到2 噁唑啉 后者与LDA在THF中反应后得到的碳负离子是一种很有用的d2 合成子 利用该合成子可以合成 取代羧酸和 取代醛 25 连有乙烯基和疏基的亚甲基化合物具有足够强的酸性与丁基锂等强碱发生质子交换反应 形成具有一定利用价值的d3 合成子 26 某些环丙烷衍生物也已经发展成为d3 合成试剂 27 2 2 2 2a 合成子 受电子烷基合成子R 可以看做是由R X发生C X键异裂后产生的 最常用的合成等价体 卤代烷 硫酸甲酯 碳酸二甲酯 磺酸酯 磷酸三甲酯 Meerwein试剂 Me3OBF4 羰基正离子是具有代表性的a1 合成子 合成等价体 酰氯 羧酸酐 羧酸酰胺和黄原酸酯以及O 三烷基硅基硫代半缩醛 28 常见的a2 合成子主要有 羰基正离子 羟基正离子 卤代羰基化合物 环氧乙烷及其衍生物 不饱和硝基化合物也是a2 合成子的合成等价体 29 常见的a3 合成子主要有 羰基正离子 相应的合成等价体是 不饱和羰基化合物 不饱和羧基化合物和 不饱和腈 30 烯丙基型正离子和炔丙基正离子也可以视为a3 合成子 它们相应的合成等价体主要为3 卤代丙烯 3 卤代丙炔 3 丙烯醇的磺酸酯和3 丙炔醇的磺酸酯 31 结构特殊的环丙基甲基化合物可以充当a4 合成子的合成等价体 32 2 2 3极性转换 导致合成子类型改变的过程 称作极性转换 a 合成子的合成等价体 d 合成子的合成等价体 反应中心碳原子的迁移 33 2 2 3 1杂原子的交换 通过交换合成试剂分子内的杂原子 可以使一些常见的a 合成子转换成d 合成子 a 合成子 d 合成子 34 酰氯是提供酰基正离子的有效合成试剂 a1 它与四羰基铁酸钠作用后可以转变成酰基负离子的合成试剂 d1 PPh3 叶立德试剂 35 2 2 3 2杂原子的引入 普通的烯烃由于分子内存在 电子 通常属于给电子试剂 若将烯烃氧化成环氧乙烷化合物 即引入一个氧原子后 那么原来双键上的碳原子的反应性就被逆转 a 合成子 d 合成子 36 烯醇负离子与卤素 通常为氯或溴 反应 即在分子内引入一个卤素原子后 其 碳原子的反应性由亲核性变成了亲电性 37 2 2 2 3碳片段的引入 尽管在合成试剂分子内引入某些碳片段后可以使反应中心发生极性逆转或迁移 但这方面的应用实例较少 芳香醛 a1 与氰氢酸加成 使醛基碳原子的极性发生逆转 38 醛 a1 与乙炔负离子加成得到的2 炔醇经氧化成2 炔酮后 末端炔氢原子易被强碱攫取形成炔碳负离子 d3 从而使反应中心的位置发生了迁移 39 2 2 4简单化合物的逆向合成分析2 2 4 l逆向合成分析的基本知识 从目标化合物的结构着手 把分子按一定的方式切成几个片断 基本原则是这些片断可以通过已知的或可以想到的化学反应进行重新连接 每一个片断必须有相对应的试剂 且该试剂应该比目标分子更易得到 在进行逆向分析时 结构上的每一步变化被称为转换 一般用双线箭头表示 而通常合成步骤的每一步被称为反应 一般用单线箭头表示 40 逆向合成分析 目标分子CB起始原料合成路线 起始原料BC目标分子为了更加合理地对分子进行切断 人们还常常采用下述手段 官能团的连接和重排 Con Rearr 官能团的互换 FGI 官能团的添加 FGA 官能团的移去 FGR 41 通过这些手法的处理后 一般应该可以将目标分子转换成更容易得到的化合物 42 2 2 4 2简单化合物的逆向合成分析 1 分析目标分子的结构特点 2 找出目标分子的某一处可以通过适当的反应形成一个或几个化学键 3 切断 产生较为简单的分子片段 4 对分子片段重复前面步骤 直到得到最简单的合成子 目标分子 前体 亚目标分子 合成子 43 对开链单官团分子 通常可以考虑在官能团的 碳或 碳的连接处进行切断 例如 叔醇化合物可以在其 碳上进行切断 44 水解 45 目标分子 C A B H G F E D I 46 46 切断的原则 1 应有合理的切断依据 正确的切断应以合理的反应机理为依据 切断后要有较好的反应将其连接 例1 47 例2 很显然 b路线不可行 因为硝基苯很难发生付 克酰化反应 a路线是合理的路线 48 48 例3 a路线切断一个碳原子后 留下的是一个不易得到的中间体 还需要进一步的切断 b路线将目标分子切断成易得的原料丙酮和环己基溴 所以b的合成路线较a短 符合最大简化原则 是较好的切断 2 应遵循最大程度简化的原则 a b 49 3 应遵循原料易得的原则 如果切断有几种可能时 应选择合成步骤少 产率高 原料易得的方案 例4 自选原料合成正丁醇 法一 法二 法三 讨论你认为合适的方法 50 逆向切断的技巧 应用逆向合成法设计合成路线 首先就要切断目标分子 对于目标分子 其结构设计主要包含三个方面 即 碳架的建立 官能团的转化 立体化学的选择性和控制 51 1 优先考虑碳架的形成 通常要尽可能选择靠近官能团的位置形成新的碳 碳键 以利于合成反应的进行 碎片中就必须有卤素官能团存在 则碎片中就必须有羰基和活泼 H 否则就不能联接碳架 52 例5 用丙烯合成丙酸 CH3CH2COOH CH3CH2CH2OH CH3CH CH2 CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2Br CH3CH CH2 目标分子在逐步切断和官能团的转换中并不是随意进行的 一是要向目标分子靠近 二是要使分子的切断具有合理的反应机理 53 53 例6 用乙醇制备 逆向切断推导 54 55 则其合成路线为 56 57 2 碳 杂键的部位优先切断 碳 杂键因有极性往往不如碳 碳键稳定 并且在合成时此键也易于生成 因此在合成一个复杂分子时 常将碳 杂键的形成放在最后几步完成 但在逆向合成分析时 合成方向后期形成的碳 杂键 应先行考虑切断 58 58 例7 设计目标分子的合成路线 逆向切断推导 59 59 则合成路线为 在醋酸乙酯中的 COOEt基团可提高 H的活性 而合成等效剂选用乙醇时则不行 60 3 目标分子活性部位应先切断 目标分子中官能团部位和某些支链部位可先切断 因为这些部位常是最易成键的地方 例8 设计目标分子的合成路线 61 则合成路线 62 4 添加辅助基团后切断 有些化合物结构上没有明显的官能团 或没有明显可切断的键 这种情况下 可以在分子的适当位置添加某个官能团 以便于找到逆向变换的位置及相应的合成子 但同时应考虑到这个添加的官能团在正向合成时易被除去 否则不能添加 63 例10 设计合成路线 分析 分子中无明显的官能团可利用 但在环已基上添加一个双键可帮助切断 合成路线 64 5 回推到适当阶段再切断 有些分子可以直接切断 但有些分子却不能直接切断 或经切断后得到的合成子在正向合成时没有合适的方法连接起来 此时应将目标分子回推到某一替代的目标分子再行切断 经过逆向官能团转换或连接或重排 将目标分子回推到某一替代的目标分子是常用的方法 65 例如 在合成时 所得到的两个合成子中 CH2CH2OH合成子找不到其等价试剂 如果将目标分子变换为后 再切断 就可以由两分子乙醛经醇醛缩合方便地连接起来了 66 分析 目标分子中苯环上有一烯丙基 故可以由苯基烯丙基醚经Claisen重排得到 例11 设计合成路线 67 则合成路线 68 对双官能团分子 通常可以考虑在两个官能团之间的某个位置进行切断 r1 合成子 a1 合成子 d1 合成子 69 不过 也有不少1 2 双官能团分子可以通过FGI和FGR法进行反合成分析 例如 70 对1 3 双官能团分子 通常可以利用a1 合成子和d2 合成子的组合方式进行切断 例如 71 在特定情况下 也可以用a2 合成子和d1 合成子的组合方式进行切断 例如 72 对1 4 双官能团分子 通常可以利用a2 合成子和d2 合成子的组合方式进行切断 例如 73 在特定情况下 也可以用a3 合成子和d1 合成子的组合方式进行切断 74 对1 5 双官能团分子 通常可以利用a3 合成子和d2 合成子的组合方式进行切断 75 对1 6 双官能团分子 通常可以利用Con和Rearr两种方法将其转换成环已酮或者环已烯及其衍生物 后者在适当的反应条件下已被氧化开环 76 对环戍烷化合物 通常可以根据环上官能团的数目和性质来切开 77 对环己烯衍生物 通常可以利用 4 2 环加成的逆反应方式将环切开 78 例 1 溴 3 甲基 2 丁烯的逆合成分析 79 80 FGI FGI 81 2 3分子设计和分子工程2 3 1分子设计与分子工程的基本概念2 3 1 1分子设计 分子设计 在已有有关结构与性能关系的理论指导下 以合成特定结构或性能的化合物或分子聚集体为目标 在原子和分子水平上对目标物合成路线及其合成方法进行设计的理论和方法 82 2 3 1 2分子工程 分子工程是将分子设计的思想与工程学原理相结合 按照某种特定需要 在分子水平上实现结构的设计和施工 结构主要代表原子在空间相互结合成分子或其他化学实体的方式 还要考虑电子结构和晶体缺陷等其他层次和类型以及有关结构的原理 因此 分子工程是一个涉及物理 化学 材料 生物学以及微电子工程学的交叉学科 83 揭示功能与结构的关系是分子工程学研究的中心 功能是体系对外界作用的响应 或者说是体系对受到的输入变换为输出的方式 开展各种层次功能体系微观键合和空间结构的研究 对分子工程的研究有着重大意义 作为研究物质的组成 结构 性质和变化以及相关现象和规律的化学学科 在分子工程学中处于核心地位 84 2 3 1 3分子组装 所谓分子组装 是指按照分子工程原理 从原子和分子出发 由小到大向上应用化学合成和组装等方式进行操作 在较温和的控制条件下分阶段地将分子基块 分子组元 有序地组装出所需的分子聚集体 85 当代的科学技术发展表明 比起零维的原子或离子来 分子聚集体的排列次序及组合方式 即物理上的所谓有序性对其性质和功能有着重大影响 例如 对于硝基苯胺 NO2C6H4NH2 这类正电荷中心和负电荷中心相互分离而又重叠的偶极分子 在气态或稀溶液中分子间没有相互作用 因而是无序的 86 必须对分子进行设计和组装 非对称中心的结构 对称中心的结构 具有非线性光学倍频性质 87 2 3 2分子设计与分子工程的发展 20世纪50年代 美国麻省理工学院出版了 分子科学与分子工程 专集 提出了从原子 分子和固体的结构来讨论材料和器件的分子设计课题 从此以后 分子设计的提法就屡见不鲜 在化学合成中出现的 有机合成子 前体物 和 分子基块 等名词就是源自分子设计的概念 88 现代有机合成的发展趋势之一就是以分子识别作为设计 合成 组装有机分子的基础 所谓分子识别 是指分子互补性 分子互补性使有机分子在弱作用力的推动下能够组装为超分子聚集体 分子识别 或互补性 指导下的有机分子设计 无论我们是想模拟某个生物模型 还是要组装某种纳米材料 都要求我们对于模拟对象的作用过程及其分子结构基础有所了解 对互补的双方 主体和客体 受体和供体 的结构关系要有预先的设定 在设计分子的结构时 要同时想着它的功能 89 分子设计主要应用于药物合成与功能材料的制备 通过分子设计 可以提高寻找具有特定性质或功能的分子或分子聚集体的命中率 药物分子设计对创新药物的研制十分重要 它可以使大量的筛选工作减少一些盲目性 它根据治疗某种疾病的需要 采用数据库搜索的算法去寻找新型的药物分子 并采用新发展的从头设计法 经过设计 合成 测活的多次循环 有可能得到能用于治疗某种疾病的药物 90 在化学上 可以从元素出发 由原子的轨道和能级构造出分子中的成键及晶体的能带 晶体化学研究原子的密堆积以及极性晶体的结构规律 但在对一些特殊形态的聚集体进行讨论时 需要从实验上提供更多的结构参数和电荷分布规律 原子 离子和范德瓦尔斯半径 电离能 亲核势 电负性 偶极矩 极化率等概念的建立 对结构和性质关系的研究提供了丰富的依据 半个世纪以来 分子设计和分子工程不乏成功的事例 取得了一系列重大的成就 从40年代起 半导体器件和尼龙 聚酯等高分子材料以及后来的基因和蛋白质工程 都是这方面的突出代表 在化学领域中 运用已知原理设计溶剂 螫合剂 分子筛以及某些功能高分子都有很好的成果 91 2 3 3分子工程基本方法 如何依据功能选择结构 与结构的关系 如何选择分子组元 构筑所设计的结构 如何将组元组装 实现预定的功能 结构将由要实现的特定功能所决定 依据确定的结构来选择组元 组装方法将由组元间的连接方式 组元性质及其所处的条件来决定 这三个问题彼此有机联系 形成了实施了分子工程的三个基本环节 92 分子工程面临的问题之一就是如何从庞大的分子库中 选择所要的结构基元 这就是分子设计的主要任务 虽然自然界及长期的化学实践已为我们积累了很多结构基块 但在人类改造世界的过程中 更需要能动地去设计和创造更为丰富和有效的分子基块 以满足实际的多元化需求 在分子组元选定以后 分子工程接下来的任务就是将选定的分子组元组装具有特殊性质或功能的分子聚集体 如对二阶非线性光学材料 应控制分子的非对称中心结构的生长 如采取引进大取代基 手性原子 氢键及减小分子基态偶极矩等方法 93 2 4组合化学合成 组合化学也称组合合成 它利用组合论的思想 将各种化学构建单元通过化学合成衍生出一系列结构各异的分子群体 并从中做出优化筛选 组合化学是近几年来逐渐发展并成熟起来的一个学科 其概念和技术已被广泛地接受并用于科学研究的各个方面 Science 1998年把它列为科学研究领域的九大突破之一 化学家们称之为 21世纪的化学合成 组合化学的出现大大加速了化合物的合成与筛选速度 有人做过这样的统计 一个化学家用组合化学方法2 6周的工作量 就需要10个化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成 94 2 4 1组合化学的基本原理 传统的化学合成每次进行一个反应 生成一个化合物 经过分离 纯化 再进行下一个反应 如此反复 最终得到目标产物 特点是反应的步骤数远大于所需的化合物数 95 组合合成选择一系列结构 反应性能接近的构建模块 A1 An 与另一构建模块 B1 Bn 进行反应 可生成n n个化合物 若将AiBj与构建模块 C1 Cn 和 D1 Dn 反应 可生成更多的化合物 96 组合合成的特点是用少数的几步就可以得到数以万计的化合物 组合化学经常被人们称为数字游戏 也就是如何排列众多的合成砌块的问题 从理论上讲 组合合成的总反应产物数N是由两个因素决定的 每一步的合成砌块数目b和合成的步骤数x 97 库中分子数与构建模块数及反应步骤数的关系 从表可看出 库中分子数与模块数成线性关系 与反应步骤数成指数关系 98 组合化学研究的目标就是怎样有效地得到这一反应的所有产物N 实际上 这还是一个数字问题 反应物的数目越多 反应组分越多 产物的数目越大 产物的结构也就越多样化 因此 组合化学合成的根本问题就是怎样快速地得到更多的包罗万象的化合物 99 假设有m个反应单元分别与n个反应单元进行一次同步反应 就可以生成所有可能组合 即m n个 的化合物 例如 将10种芳环上含有不同取代基的溴代异氰酰胺 A 化合物混合在一起 然后分成10等份 即每份中含有10种不同的 A 类化合物 将这10组组分相同的混合物分别与10种取代基不同的苯胺进行反应 1 即可生成10组 每组中有10种 产物各异的 C 类化合物 亦即一次同步反应共生成100种 C 类化合物 若将这10组化合物 C 混合并分成10等份 每一份中含有100种 C 类化合物 再将其与10种不同的溴代烷 RBr 进行反应 2 就可生成10组 每组含有100种 D 类化合物 共计1000种不同的化合物 在两步反应中 先后使用了30种不同的反应物 即10种 A 10种 B 和10种RBr 共生成10 10 10种化合物 不难看出 通过组合化学技术可在很短的时间内合成出成千上万种不同的化合物 100 101 构建模块中的反应物间能顺序成键 构建模块必须是多样性且是可得到的 这样才可能获得一系列供研究的化合物库 模块中反应物进行的反应速率要接近 且反应的转化率和选择性要高 产物的结构和性质有高的多样性 以供研究 从中找出最佳结构 反应条件能调整 操作过程能实现自动化 102 组合化学定义 是一种在短时间内 以有限的反应步骤 同步合成大量具有相同结构母核化合物的技术 所有的组合合成都包括化合物库的制备 库成分的检测及目标化合物的筛选三个步骤 由某一类先导化合物经组合合成技术制备出来的数目庞大的 化合物群 称为化合物库 组合化学研究的核心问题 就是解决如何构建分子多样性的化合物库 103 组合合成 固相 液相 纯化简单 反应物可过量 反应完全可实现多样设计易实现自动化 反应条件成熟 不需调整无多余步骤适用范围宽 发展不完善连接和切链是多余步骤载体与链接的适应范围有限 反应物不能过量反应可能不完全纯化困难不易实现自动化 优点 缺点 104 2 4 2固相组合化学合成 固相合成是Merrifield利用树脂作为载体合成多肽的基础上发展起来的 反应物A先接到带有链接体的树脂球载体上 然后再与另一反应物B反应 生成连接在载体上的产物 最后经过滤 洗涤 使产物与反应液分离 再通过断裂反应 得到所需化合物AB 105 1 混合 裂分法利用线性有机反应的特点 将一些系列固相反应物分组平行反应 所得产物混合到分组后再进行下一步的平行反应 这种方法既适用于混合物的合成 也可用于系列单分子的平行合成 是混合物合成中最常用的一种方法 106 混合 裂分法原理示意图 107 2 编码同步合成法在一粒树脂珠上合成一种不能作微量测序的化合物时 同时在这个树脂珠上连接一段作为编码用的多肽 多肽分子中的每一个氨基酸代表目标分子中的一个组成部分 在混合裂分合成中 每连接一个组成部分就在同一树脂珠上的编码链上接上一个代表该组分的氨基酸 当合成完成后 若要测定某一化合物结构 只要测得与该化合物相连的树脂珠上的编码多肽的排列次序就可推知 108 2 4 3液相组合化学合成 所谓的液相组合合成技术 是指所有的反应在液相中进行 根据体系的不同性质选择不同的检测与筛选手段 以达到寻找目标产物的目的 液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应 副产物多 分离复杂 因此很难用于混合物的合成 液相合成的关键是反应产物的分离提纯 109 1 多组分液相合成法组合合成中应用很多的是多组分缩合反应 多组分缩合反应通常指三个或多个反应物在同一反应器里缩合而形成具有这些组分的组成部分的产物 多组分反应效率高 合成速度快 而且产物的结构更加多样化 因为这类反应的产物同时代表着多个反应物的特性 110 2 官能团转换法在第一代合成库的基础上 引进新的官能团衍生出第二代化学库 也被称为 后合成修饰 这种方法不仅快速增加化学库的体积 也是提高产物结构性质多元化的一个有效办法 111 2 4 4库成分的检测与筛选 合成化合物库的最终目的是寻找具有目标性能的产物 通常是活性最大的产物 因此必须对库成分进行检测与筛选 事实上 库的构建与筛选是相互联系的 对于不同类型的库 应选用不同的筛选方法 如上面的平行溶液合成法合成的库 要采用位置扫描法 即对每个孔中产物的活性进行扫描检测 而对于由混合裂分法构建的库 一般采用解缠绕法 除了以上两种检测与筛选方法外 编码法也是常用的方法 此方法是在构建化合物库时 给每一个构建单元加一个标记物 库合成完毕后 只须鉴别标记物即可知产物的历史 从而得知产物的结构 112 2 4 5材料库的构建 检测与筛选 2 4 5 1材料库的构建方法无机化合物不像有机分子那样顺序成键 因此前面介绍过的混合 裂分法等不能用做无机材料库的构建 但与有机化合物库的构建一样 材料库的构建同样需要巧妙的构思 目前 气相沉积和溶液法是构建固态材料库的两种主要方法 113 Schultz等利用射频溅射技术将一系列金属氧化物和碳酸盐以气相形式顺序通过一系列物理遮板 并以薄膜形式沉积在底板上 每沉积一个化合物 换一次遮板 相当于生成两种不同成分的化合物 这样经过7块板沉积7次 并经热处理 最终将生成128 27 个化合物的库 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 物理遮板 114 所谓的溶液法 指的是初始反应物以溶液形式存在 它的最大优点是易实现自动化 与前面的平行溶液合成法类似 近年来 仿照喷墨打印机自动喷墨技术的自动扫描点样技术是溶液反应物构建材料库的通用方法 它是通过电脑程序精确控制取样的量 可精确至5nL 并由机械手在底板上迅速扫描点样 得到液滴点阵 再经合适的条件 溶胶 凝胶 水热条件 共沉淀等 处理 点阵中每一点就是一种产物 用于检测 筛选 115 2 4 5 2材料库的检测与筛选 库成分的检测与筛选被组合化学奠基人之一的Houghten比喻为 大海捞针 事实上 目前存在的困难并不是如何构建材料库 而是缺乏快速有效的平行检测手段 这也是目前材料领域组合化学进一步发展的主要障碍 科学家在检测手段方面作了不少努力 也发明了不少有效的检测方法 但这些方祛的一个共同缺点是应用的局限性太大 通常一种方法只适合一类材料的检测 而对不同类的材料则需寻找不同的检测方法 116 气相沉积得到的材料库的检测 通常采用探针快速扫描技术 不同成分的薄膜的物理性质不一样 探针测得的信息也就不相同 根据所得的信息就可对库成分进行检测 对于复相催化剂库 通常要根据催化剂所