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第三十五章 内酰胺类抗生素 抗菌类药物的发现及发展 第三十六章 内酰胺类抗生素 lactamantibiotics 化学结构 头孢类 7 氨基头孢烷酸 7 ACA 青霉素类 6 氨基青霉烷酸6 APA 内酰胺环 内酰胺环 内酰胺类抗生素分类 青霉素类头孢菌素类非典型 内酰胺类 碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 棒酸 舒巴坦类 内酰胺类的复方制剂 1 窄谱iv青霉素G po青霉素V2 耐酶 iv甲氧西林po氯唑西林3 广谱 iv氨苄西林 po阿莫西林 4 抗铜绿假单孢菌广谱iv羧苄西林5 抗G 杆菌 iv美西林po匹美西林 人工合成青霉素类分类 1928年弗莱明第一次看到生长有青霉菌的培养皿1940年Florey与Chain重新开始了对青霉素研究 成功地分离提纯青霉素 并用于临床 N 乙酰胞壁酸 胞浆膜 N 乙酰胞壁酸五肽 N 乙酰胞壁酸五肽 N 乙酰葡萄糖胺 双糖五肽 双糖十肽 双糖十肽交叉联接 内酰胺类 胞浆 胞浆膜外 作用机制 1 作用于细菌细胞膜上青霉素结合蛋白 PBPs 阻碍细菌细胞壁合成 使菌体失去屏障而膨胀裂解PBPs是 内酰胺类抗生素的作用靶位 是存在于细菌细胞膜上的蛋白 按分子量的不同可分为若干亚型 PBPs数目 种类 分子大小及与抗生素的亲和力均因细菌菌种的不同而有较大的差异 内酰胺类抗生素通过与不同的PBPs结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异 2 触发细菌自溶酶活性细菌细胞膜外是一层坚韧的细胞壁 能抗御菌体内强大的渗透压 具有保护和维持细菌正常形态的功能 细菌细胞壁缺损后 由于菌体内的高渗透压 在等渗环境中水分不断渗入 致使细菌膨胀 变形 在自溶酶影响下 细菌破裂溶解而死亡 内膜 细胞壁 细胞质 3 2 1 内酰胺类抗菌机制阻碍细菌细胞壁的生物合成N 乙酰葡糖胺N 乙酰胞壁酸 羧肽酶 网状粘肽 内酰胺类 转肽酶 内酰胺类 作用特点 1 毒性小2 繁殖期杀菌剂3 对G 菌作用小 耐药机制 2 主要的耐药机制有以下几个方面 1 生成 内酰胺酶 由于 内酰胺酶在耐药性中的重要性 故抑制此酶类 将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效2 药物对PBPs的亲和力降低3 药物不能在作用部位达到有效浓度 孔道蛋白数量和质量的改变及 或主动外排系统加强 第二节青霉素类 N S COOR 2 O NH C R 1 O 青霉素基本结构 内酰胺酶作用点 母核 6 氨基青霉素烷酸 6 APA B 内酰胺环 B A A 噻唑环 一 天然青霉素 青霉素G penicillinG 苄青霉素 青霉素G benzylpenicillin 苄青霉素 钠盐或钾盐溶于水不稳定 不耐热 体内过程 不宜口服 宜肌注 t1 2为0 5 1h延长作用时间 普鲁卡因青霉素维持24h苄星青霉素维持15d仅用于轻症或预防感染 抗菌作用 1 G 球菌 溶血性链球菌 肺炎球菌 不耐酶金葡菌 表皮葡萄球菌2 G 杆菌 白喉杆菌 炭疽杆菌 破伤风杆菌 芽胞杆菌3 G 球菌 脑膜炎双球菌 淋球菌4 G 杆菌5 螺旋体 梅毒 钩端 回归热螺旋体 放线杆菌 细菌中PBPs种类 抗菌药物与细菌PBPs亲和力 临床应用 敏感G G 球菌 G 杆菌 螺旋体感染首选药1 溶血性链球菌 咽炎 猩红热 败血症等肺炎球菌 大叶性肺炎 中耳炎脑膜炎球菌 脑膜炎草绿色链球菌 心内膜炎螺旋体 梅毒 钩端螺旋体病 回归热2 G 杆菌 破伤风 白喉 炭疽杆菌 2 赫氏反应治疗梅毒 炭疽时 症状加剧 表现为发热 喉痛 心动过速等 3 其他神经毒性鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛 抽搐 昏迷等 青霉素脑病 大剂量iv水 电解质紊乱 不良反应 1 变态反应 过敏性休克症状 呼吸困难 循环衰竭 中枢抑制 防治 1 询问过敏史2 皮试 30min3 初次使用 用药间隔3天以上或换批号必须做皮试4 避免饥饿时注射5 用药后观察30min6 用肾上腺素抢救 必要时加糖皮质激素 氨茶碱和抗组胺药 过敏性休克 原因 青霉素降解产物 肥大细胞嗜碱粒细胞 释放 血管通透性增加循环血量减少支气管收缩腺体分泌增加 5 HT组胺缓激肽 IgE抗体 仔细询问过敏史 对青霉素过敏者禁用做皮肤过敏试验 反应阳性者禁用注射液需临用现配病人每次用药后需观察30min 无反应者方可离去 防治 抢救 肾上腺素 糖皮质激素 抗组胺药及补充血容量 不良反应 1 变态反应过敏性休克2 赫氏反应 全身不适 寒战 高热 咽痛 心跳加快 耐药性 1 生成 内酰胺酶 青霉素耐药 青霉素酶头孢类耐药 ESBLs酶抑制剂耐药 AmpC型酶碳青霉烯耐药 金属酶 2 PBPs对药物的亲和力降低 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 耐青霉素肺炎链球菌耐第三代头孢菌素的菌株 3 药物浓度降低 孔道蛋白缺陷 药物进入受阻主动流出增强 药物的相互作用 协同作用氨基糖苷类抗生素拮抗作用抑菌药丙磺舒 青霉素V penicillinV 非奈西林 pheneticillin 丙匹西林 propicillin 阿度西林 azidocillin 环己西林 cyclacillin 一 口服耐酸青霉素 1 口服 耐酸 不耐酶类 青霉素V 苯氧甲基青霉素 非奈西林 丙匹西林抗菌作用抗菌谱 青霉素优点 耐酸 口服吸收好 60 临床应用 G 球菌引起的轻度感染及预防过敏反应 半合成青霉素类 二 耐酶青霉素 甲氧西林 methicillin 苯唑西林 oxacillin 奈夫西林 nafillin 氯唑西林 cloxacillin 双氯西林 dicloxacillin 氟氯西林 flucloxacillin 抗菌谱 青霉素G 抗菌活性 青霉素G优点 耐酸 耐酶 可口服和注射用于耐药金葡菌感染 如败血症 心内膜炎 肺炎等 2 耐酶青霉素 半合成青霉素类 三 广谱青霉素类 氨基青霉素羧基青霉素酰脲类青霉素 对G 杆菌作用较强 对球菌 G 杆菌 螺旋体作用弱于青霉素G 对铜绿假单孢菌无效 氨苄西林 氨苄青霉素 对肠球菌作用较强 用于伤寒 副伤寒 G 杆菌所致败血症 肺 尿路及胆道感染阿莫西林 羟氨苄青霉素 对肺炎球菌 变形杆菌作用较强 用于敏感菌所致呼吸道 尿路等感染 消化性溃疡不良反应 二重感染 3 广谱青霉素 耐酸不耐酶 半合成青霉素类 阿莫西林 葛兰素 片剂 针剂 胶囊 咀嚼片 冲剂 糖浆 混悬剂 抗绿脓杆菌广谱青霉素 特点 1 广谱且对绿脓杆菌有效2 不耐酸3 不耐酶药物 羧苄西林 哌拉西林 磺苄 呋苄 替卡 阿洛 美洛 阿帕西林 半合成青霉素类 羧苄西林 磺苄西林 哌拉西林抗菌作用1 对G 杆菌作用强 尤其是铜绿假单孢菌2 G 氨苄西林3 不耐酶 对耐药金葡菌无效临床应用 烧伤继发感染尿路感染 庆大 4 抗绿脓杆菌广谱青霉素 美西林 替莫西林 匹美西林po窄谱 对G 杆菌作用强 对G 菌弱 对铜绿假单孢菌无效与靶蛋白PBP2结合 使细菌变圆 5 抗G 杆菌青霉素 优点 抗菌谱 青霉素抗菌活性 青霉素对 内酰胺酶的稳定性高过敏反应 青霉素较好药动学特点 第二节头孢菌素类 头孢菌素 来源真菌产生 1945年 撒丁海岸一阴沟出口处找到一株能产生抗菌物质的头孢菌经证实为青霉素N 对伤寒有一定疗效 临床治疗范围主要抑制革蓝氏阳性菌化学结构 内酰胺类抗菌性质具有繁殖期杀菌作用 第三节头孢菌素类抗生素 7 氨基头孢烷酸 7 ACA N S COOR 2 O NH C R 1 O B A 6 氨基青霉烷酸 6 APA 内酰胺环 头孢菌素与青霉素类抗生素相比较 头孢菌素分类 分类 药物 一代 二代 头孢噻吩 先锋1 iv 头孢氨苄po 头孢孟多 头孢呋辛iv头孢克洛po 头孢拉啶先锋6 头孢他啶 头孢曲松 菌必治 iv头孢克肟po 三代 四代 头孢匹罗 头孢吡肟iv 一 第一代头孢菌素类 注射头孢唑啉口服头孢氨苄 一代头孢菌素 抗菌作用特点对G 强对G 较弱 大肠杆菌 变形杆菌 痢疾杆菌 肺炎杆菌 沙门氏菌 对绿脓杆菌 厌氧菌无效对G 产生的 内酰胺酶稳定脑脊液浓度低有肾毒性 二 第二代头孢菌素 注射头孢呋辛2 口服头孢克洛 二代头孢菌素 抗菌作用特点对G 作用弱于一代对G 作用增强 对肠杆菌科细菌差 部分对厌氧菌有效对绿脓杆菌无效对G 产生的 内酰胺酶稳定性增强肾毒性较一代弱 注射头孢他定头孢哌酮2 口服头孢克肟 三 第三代头孢菌素 三代头孢菌素 抗菌作用特点对G 弱于一代 二代对G 强对绿脓杆菌 厌氧菌有效对 内酰胺酶较稳定良好的药代动力学特征无肾毒性 四代头孢菌素 药物 头孢匹罗 头孢吡圬 头孢利定特点 对G G 均有高效对 内酰胺酶高度稳定无肾毒性 分类 一代 二代 三代 G 菌 G 菌 肾毒性 铜绿假单胞菌 0 G 菌感染 0 耐酶 应用 0 G 菌感染 重症耐药G 菌 0 药理作用 厌氧 0 四代 三代耐药感染 0 临床应用 第一代 G 菌如肺炎球菌 化脓性链球菌 耐药金葡菌所致感染第二代 G 菌所致肺炎 胆道感染 菌血症 尿路感染第三代 G 菌所致严重感染 如败血症 腹腔感染 脑膜炎等 其中头孢他啶抗绿脓杆菌活性最强 第四代对第三代耐药的感染 头孢曲松 瑞士罗氏公司 不良反应 与青霉素有交叉过敏反应肾毒性 一二代较强机理 进入肾小管小管上皮细胞后选择性的与线粒体膜结合 引起能量代谢障碍 线粒体呼吸管窘迫以致细胞坏死 有些可作为半抗原引起免疫炎性反应 累及肾小管间质 引起急性药物性间质炎 三代二重感染头孢孟多 头孢哌酮低凝血酶原症或血小板减少严重出血3 位侧链甲硫四氮唑 可以杀死许多肠内产维生素K的菌群 导致维生素K缺乏使凝血功能障碍而出血 如头孢呱酮 cefoperaxone 拉氧头孢 Latamoxef 等 头痛 头晕 可逆性中毒性精神病 一 二 三代头孢作用比较 第三节非典型 内酰胺类 碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环 内酰胺类 内酰胺酶抑制药 碳青霉烯类 亚胺培南 imipenem 亚胺硫霉素 美罗培南 meropenem 帕尼培南 panipenem 泰能 亚胺培南 西司他丁 肾去氢肽酶抑制剂 美罗培南 美平 特点 广谱 强效 耐酶 毒性低临床应用 G G 的需氧和厌氧菌及MRSA所致重症感染 碳青霉烯类 特点 1 抗菌谱广 抗菌作用强2 被脱氢肽酶水解3 对 内酰胺酶高度稳定4 用于G 及G 需氧菌和厌氧菌的严重感染5 引起意识障碍 肝损伤 肾毒性 亚胺培南 第四节其他 内酰胺类抗生素 碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 头霉素类 头孢西丁 头孢美唑抗菌谱及抗菌活性 第二代头孢菌素对 内酰胺酶高度稳定一定抗厌氧菌作用用于盆腔 腹腔和妇科的需氧 厌氧菌混合感染 氧头孢烯类拉氧头孢 氟氧头孢抗菌谱及抗菌活性 第三代头孢对 内酰胺酶高度稳定低凝血酶原症或血小板减少严重出血 氨曲南 卡卢莫南窄谱 抗需氧G 菌 铜绿假单孢菌 耐酶 低毒 不易耐药应用 敏感G 需氧菌感染 如淋病 腹腔与盆腔感染 单环 内酰胺类 第五节 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 clavulanicacid 舒巴坦 sulbactam 三唑巴坦 tazobactam 特点 本身没有或只有很弱的抗菌活性抑制 内酰胺酶对不产酶的细菌无增强效果增强 内酰胺类抗生素的抗菌作用 内酰胺类抗生素的复方制剂 掌握 内酰胺类抗菌机制 细菌耐药性机制不良反应及临床应用 掌握青霉素G的抗菌谱 作用机制 不良反应 各类半合成青霉素类 第一代 第二代及第三代头孢菌素的特点 内酰胺酶抑制剂的作用特点 大纲要求 A型题 1 青霉素G可治疗的细菌感染为A 肺炎杆菌B 铜绿假单胞菌C 破伤风杆菌D 变形杆菌E 军团菌 2 青霉素G最严重的不良反应是A 过敏性休克B 腹泻 恶心 呕吐C 听力减退D 二重感染E 肝 肾损害 答案 答案 3 治疗梅毒和钩端螺旋体病首选A 四环素B 红霉素C 青霉素GD 庆大霉素E 头孢孟多 4 治疗肺炎球菌性肺炎首选A 青霉素B 庆大霉素C 红霉素D 四环素E 氯霉素 答案 答案 5 与青霉素相比 阿莫西林A 对G 细菌的抗菌作用强B 对G 杆菌作用强C 对 内酰胺酶稳定D 对耐药金葡菌有效E 对绿脓杆菌有效 6 主要用于敏感细菌所致的尿路感染和伤寒的药物是A 美西林B 阿莫西林C 氯唑西林D替卡西林E 氨苄西林 答案 答案 7 为了保护亚胺培南 防止其在肾中破坏 应与其配伍的药物是A 克拉维酸B 舒巴坦C 他唑巴坦D 西司他丁E 苯甲酰氨基丙酸 8 男性 70岁 有脚癣史 近日突发高烧 恶寒 头痛 口渴 烦躁等 右下肢皮肤出现片状鲜红斑 手指按压后红色很快恢复 边缘清楚并稍有隆起 诊断为下肢急性丹毒 治疗应首选A 青霉素GB 苯唑西林C 氨苄西林D 阿莫西林E 羧苄西林 答案 答案 9 男性 87岁 在重症监护室诊断为呼吸机相关肺炎 痰培养为铜绿假单胞菌 应选择较为敏感的抗生素为A 头孢唑林B 头孢他啶C 阿莫西林D 头孢孟多E 氨苄西林 10 女性 50岁 患耐青霉素G的金葡菌性心内膜炎 青霉素试敏阴性 既往有慢性肾盂肾炎 治疗该患者应选用A 青霉素GB 头孢氨苄C 苯唑西林D 庆大霉素E 头孢唑林 答案 答案 B型题 A 青霉素VB 苯唑西林C 替卡西林D 哌拉西林E 舒巴坦 11 主要用于耐药金葡菌感染的半合成青霉素12 耐酸 耐酶 抗菌活性不及青霉素 与青霉素有交叉过敏13 口服不吸收 临床主要用于绿脓杆菌感染治疗14 与他唑巴坦配伍 两者有良好的药动学同步性15 与氨曲杆 1 2 配伍 可抑制酶药 答案 答案 X型题 16 属于 内酰胺类抗生素的药物有A 青霉素B 红霉素C 亚胺培南D 头抱拉定E 庆大霉素 17 细菌对 内酰胺类抗生素产生耐药性的机制可能是A 产生 内酰胺酶B 改变菌膜的通透性C 缺乏自溶酶D 增强对药物外排E 诱导肝药酶 加速对药物代谢 答案 答案 18 内酰胺类药物抗菌作用机制是何项所述A 抑制细菌细胞壁合成B 抑制DNA回旋酶C 触发细菌自溶酶活性D 抑制细菌核酸代谢E 抑制细菌蛋白质合成 19 对绿脓杆菌 铜绿假单胞菌 感染有效的是A 羧苄西林B 头孢哌酮C 氨苄西林D 庆大霉素E 哌拉西林 答案 答案 20 青霉素G属杀菌剂的原因是何项所述A 影响细菌蛋白质合成B 抑制细菌细胞壁肽聚糖合成C 抑制核酸合成D 影响细菌叶酸合成E 影响细菌胞浆膜的通透性 21 青霉素G水溶液不稳定 久置可引起何种变化A 不明显影响药效B 易引起中枢不良反应C 增加对造血系统的损伤D 易诱发过敏反应E 药效下降 答案 答案 22 何药为耐青霉素酶的半合成青霉素A 苯唑西林B 氨苄西林C 阿莫西林D 羧苄西林E 双氯西林 23 哪些是氨苄西林的特点A 耐酸 口服可吸收B 脑膜炎时脑脊液中浓度较高C 对G 菌有较强抗菌作用D 对耐药金黄色葡萄球菌有效E 对铜绿假单胞菌无效 答案 答案 24 指出所列对青霉毒G较易耐药的细菌A 淋病奈瑟菌B 肺炎球菌C 金黄色葡萄球菌D 白喉杆