甲磺酸伊马替尼可行性分析.doc

甲磺酸伊马替尼可行性分析1. 基本信息结构式:化学名: 化学名为4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基苯基苯甲酰胺甲磺酸盐.CAS 号: 220127-57-1 (甲磺酸伊马替尼); 152459-95-5 (伊马替尼).商品名：Gleevec (格列卫)甲磺酸伊马替尼是一种蛋白激酶抑制剂，是第一个以蛋白激酶抑制的作用模式(MOA)，起着信号传感抑制剂(STI)作用的上市药物。其是由诺华公司开发，与一般需经过12至15年研发历程的新药相比，其在1998年6月进入I期临床的32个月后就在全球范围递交了新药申请，速度之快可谓空前。2001年5月，美国食品药物管理局(FDA)创纪录的在两个半月内批准其作为慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia，简称CML)的治疗药物，2002年2月又批准它为慢性骨髓性白血病的一线治疗药物以及胃肠道间质细胞肿瘤(gastrointestinal stromaltumor，简称GIST)的治疗药物。迄今为止甲磺酸伊马替尼已经在多个国家批准上市包括美国，欧盟和日本用于治疗所有阶段的慢性骨髓性白血病药效学伊马替尼是ATP的竞争抑制剂，它结合在激酶的ATP 结点，阻止磷酸由ATP向酪氨酸基团转移，从而抑制激酶活性。体外试验表明，伊马替尼可以抑制BCR-ABL表达的细胞增殖和肿瘤形成。在BCR-ABL表达的细胞株中，伊马替尼抑制细胞酪氨酸磷酸化作用的浓度（IC50）为0.25 umol/L，抑制作用具有渐进性和剂量依赖性。对处于慢性期CML、危象期CML和急性成淋巴细胞白血病（ALL）患者的新鲜和培养细胞株的IC50为0.05 umol/L-0.3 umol/L. CML患者的外周血或骨髓细胞与1 umol/L的伊马替尼一起培育可使BCR-ABL阳性菌落数量减少92% 98%。该药可以抑制表达P210和P190 BCR-ABL蛋白质的白血病细胞的增殖，也可以减少CML 患者体内粒细胞-巨噬细胞原始细胞的增多。伊马替尼靶向3种酪氨酸激酶，即ABL, c-kit 和血小板衍生生长因子(PDGF）受体，该药可抑制所有类型的ABL 致癌基因。c-kit激酶是干细胞因子（SCF）受体，在70%小细胞肺癌和GIST患者体内表达。体外试验表明，与BCR-ABL激酶一样，伊马替尼对c-kit激酶具有同样的抑制活性。伊马替尼也能选择性地抑制PDGF受体激酶活性和PDGF 以及SCF介导的各种细胞变化。用伊马替尼持续治疗可以消除小鼠体内BCR-ABL诱导肿瘤的87% 100%。在其它的动物实验中，伊马替尼能抑制小鼠体内PDGF介导的肿瘤的生长，包括神经胶质瘤和人类前列腺癌细胞。对伊马替尼不同的耐药机制可以解释为什么许多患者在CML发展期能获得部分或全部反应，然后又复发。对Ph+复发患者进行研究发现，耐药性的产生与BCR-ABL信号转导的再活化有关。BCR-ABL 基因放大作用可能是处于晚期CML或ALL复发患者对伊马替尼耐药的机制。对人类Ph+细胞株的体外研究表明，BCR-ABL 过量表达减少伊马替尼的摄取，包括P-糖蛋白的过量表达、过度降解或基因的代偿突变等都是对伊马替尼耐药的可能机制。较高的耐药发生率提示伊马替尼应与其它化疗药联合应用。3 药动学伊马替尼口服吸收迅速，服药后2h 4h达峰值，其胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%。高脂餐后马上服用伊马替尼不影响其生物利用度和其它药动学特性。83名处于慢性期的CML成年患者，每天给予伊马替尼400mg，平均最大稳态血药浓度为2.3mg/L，平均谷浓度为0.72mg/L，这超过抑制BCR-ABL阳性白血病细胞增殖的药物浓度（IC50）。稳态，药物蓄积以指数1.52.5 速度增长。多剂量给药后，药动学变化不明显。在25mg 1000 mg 范围内，给药剂量与平均药-时曲线下面积（AUC）成正比。其主要N-去甲基代谢产物的血浆AUC占全部AUC的15%。体外试验表明，血浆蛋白（主要是白蛋白和-酸性糖蛋白）结合率大约为95%。健康志愿者体内伊马替尼的末端清除半衰期大约为18h，其主要活性代谢产物N-去甲基衍生物的清除半衰期大约为40h，口服14C标记的伊马替尼，约有81%的剂量在7d 内清除，68%随粪便、13%随尿排出，大多数药物以代谢产物的形式排出，约25%以原形排出。4 临床应用4.1 处于慢性期的CML患者处于慢性期的Ph+CML成年患者（外周血或骨髓中原始细胞或嗜碱性粒细胞15%）如果干扰素治疗无效，可以用伊马替尼治疗。干扰素治疗失败定义为血液学耐药、细胞遗传学耐药、血液学或细胞遗传学复发或严重的不可耐受性。I期临床试验中，对处于慢性期CML患者，给予伊马替尼300mg/d，可以获得完全血液学反应。83 名患者给予伊马替尼25mg/d 1000mg/d，其中54名患者剂量300mg/d，治疗4 wk后，53名患者获得完全血液学反应，中位时间265d 后，51名患者维持这种反应，一名发展为危象期，另一名复发为慢性期。54名患者中17名发生重要细胞遗传学反应，其中7名患者获得完全细胞遗传学反应。4.2 处于加速期CML患者II期多中心非对照性试验，处于加速期的Ph+CML 患者给予伊马替尼400mg/d或600mg/d，检测其血液学和细胞遗传学反应。4 wk后，235名患者中63%有血液学反应，其中28%为完全反应，11%无白血病迹象（外周血没有完全恢复），24%转化为慢性期。40%患者有细胞遗传学反应，其中21%有重要反应（14%为完全反应）。分析时中位治疗时间为7.9 m。缩短好转时间的预测因子为伊马替尼的起始剂量为600mg/d，血小板基数为100109/L，骨髓中原始细胞30%）的晚期CML患者有血液学和细胞遗传学活性。在一项小规模的研究中，对38名患者给予伊马替尼300mg/d 1000mg/d, 21名有骨髓反应的患者中4 名有完全的血液学反应，治疗42d 194d 后9 名患者复发，101d 349d后7名症状缓解的患者仍在继续治疗。4.4 转移胃肠道基质瘤的患者伊马替尼对不能切除的转移胃肠道基质瘤有效，包括对常规化疗无效的患者。体外试验表明，将伊马替尼加到GIST细胞中，能迅速地抑制非配体依赖性的c-kit 磷酸化作用，减少细胞增殖并诱导其凋亡。在一项I期临床试验中，对36 名GIST患者给予不同剂量的伊马替尼，32名患者肿瘤生长受到抑制，19 名患者有明确的部分反应。24/27患者临床症状有所改善，9 个月后29名患者仍在接受治疗。一项II期临床试验中，5 名有c-kit激酶表达的GIST 患者随机给予伊马替尼400mg/d 或600mg/d, 13 个月 后，19名患者有部分反应，12名患者病情稳定，4名患者病情恶化。5 市场前景和结论2008年，伊马替尼的全球销售额为31亿美金，其中在欧洲的销售额为14亿美金，在美国的销售额为9亿美金。 而在2007年，伊马替尼的全球销售额为25亿美金，其中在欧洲的销售额为11亿美金，在美国的销售额为7.6亿美金。比较2007年和2008年的销售数据，其销售额基本上以20%年增长率增长。 2008年，伊马替尼的全球用量为13吨，其中在欧洲的用量为5.3吨，在美国的用量为4.2吨。 而在2007年，伊马替尼的全球用量为14.3吨，其中在欧洲的用量为5.7吨，在美国的用量为4.5吨。在欧洲大多数国家，化合物专利EP0564409 包括专利延长期将在2016年6月到期。 在美国，化合物专利 US689405将在2015年1月到期。迄今为止， 只有印度的SUN pharmaceutical, Natco Pharma （印度） 和TEVA （墨西哥） 公司分别于2006年6月