急性脑梗死溶栓治疗进展

急性脑梗死溶栓治疗的研究进展 兰州军区总医院神经科石莉 一 脑梗死的病理生理1 脑的血液供应 脑是全身需氧最多的器官 脑组织仅占整个体重的2 3 但在安静状态下 脑血流却占全身血流量的15 20 正常脑血流量约为40 50ml 100g min 其中灰质为80ml 100g min 白质为20 23ml 100g min 脑与其他组织不同 几乎没有能源储备 供血一旦完全停止 弥散在脑组织和结合于血液中的氧将在8 12s内耗尽 储存在组织中的少量能量物质 如ATP 磷酸肌酸等 将在2min内耗完 2 全脑缺血的改变 在人类 完全中断脑供血6s发生意识丧失 心跳骤停10s 自发性脑电活动消失 5min则开始产生脑细胞损害 全脑缺血10 20min脑细胞严重受损 缺血1 2h 出现局灶性坏死 若伴高血糖则梗死出现时间 1h 脑缺血缺氧性神经功能紊乱的病理生理过程分为2个时相 第一时相称为 突触传递衰竭 其脑血流阈值为18 2ml 100g min 约为正常血流值的1 3 此时脑自发电活动和诱发电位消失 意识丧失 若能增加血流 脑功能仍可恢复 第二时相为 膜泵衰竭 其脑血流阈值10 2ml 100g min 此时因脑细胞内外离子平衡破坏 出现脑细胞水肿 坏死等不可逆损害 3 局部脑缺血的改变 鼠大脑中动脉 MCA 阻塞15min 出现尾状核和壳核选择性神经原坏死 阻塞30min出现尾状核和壳核局限性梗死及大脑皮质选择性神经原坏死 阻塞60min 大脑皮质亦出现梗死 阻塞2 3h脑梗死体积与MCA持续阻塞基本相同 达到最大梗死体积 不同动物种属对脑缺血耐受性差异较大 猴局部脑缺血4 8h内 血流再灌流仍可明显减少脑梗死体积 虽然脑组织对局部缺血较全脑缺血的耐受时间要长 但局部脑缺血的中心区因血流处于 膜泵衰竭 阈之下 因此亦很快发生坏死 只是缺血周围的半暗带 因其周边及靠近缺血中心区的局部血流虽逐渐下降 一般为10 35ml 100g min 多处于 突触传递衰竭 阈水平之下 但仍在 膜泵衰竭 阈之上 若及时恢复供血 仍可存活 缺血半暗带和中心坏死区是一动态的病理生理过程 随着缺血时间延长 中心坏死区逐渐扩大 半暗带逐渐缩小 大鼠大脑中动脉栓塞后半暗带与坏死区的时间 空间分布示意图 半暗带与凋亡坏死区演变的模式图 正常区半暗带凋亡区坏死区 鼠的MCA阻塞60 90min缺血半暗带区与中心坏死区的比例为1 1阻塞2h为1 2 3阻塞3 4h为1 4 5阻塞4 6h为1 10 20 半暗带的在体观察方法 弥散加权成像 DWI 显示脑缺血超早期的细胞毒性水肿灌注加权成像 PWI 显示循环障碍的范围半暗带 PWI DWI 4 急性脑梗死血管自然再通率 人类发生脑损害后 阻塞的血管发生自然再通是十分常见的 但在数小时内再通者很少见 国外及国内经DSA研究均表明发病6h内 其再通率低于20 据估计24h内自然再通率约为1 52d以内为1 31周以内为4 5 一般来说 脑栓塞3d以内都出现栓子移动 自溶和血管再通脑血栓形成的血管再通则较迟 而且往往是部分性 二 溶栓治疗的理论基础及药物 1 溶栓治疗的理论基础 正常生理情况下 血管损伤时凝血使纤维蛋白沉积于血管壁损伤处以利损伤血管的修复 一旦修复完成 纤维蛋白必须通过纤溶系统被移除 否则纤维蛋白异常堆积或持续存在而致血栓形成 纤溶系统的功能主要是依靠纤溶酶的溶解蛋白作用来实现 纤溶酶可溶解纤维蛋白 纤维蛋白原 前凝血因子V VII VIII和血小板受体 纤溶酶先以无活性的酶原形式存在 血管内皮细胞能合成和释放组织型纤维蛋白溶酶原激活物 tissueplasminogenactivitor tPA 和纤维蛋白溶酶原激活物抑制物 plasminogenactivitorinhibitor PAI 正常情况下 tPA受PAI的特异性抑制和调控 当血管中有血栓存在时 tPA和纤溶酶原结合于纤维蛋白表面 产生纤溶酶 水解纤维蛋白 结合在纤维蛋白表面的纤溶酶还能抗拒血循中 2抗纤溶酶的灭活作用而游离于血浆的纤溶酶却很快被灭活 临床的溶栓治疗主要是指通过纤溶酶降解血栓内的纤维蛋白和纤维蛋白原等物质 溶解血栓 2 溶栓药物 凡能使促纤溶酶原转化为纤溶酶的药物均有溶栓作用 目前现有的溶栓药物有链激酶 streptokinase SK 尿激酶 urokinase UK tPA单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂 singlechainurokinasetypeplasmogenactivator scuPA 前两种为第一代溶栓药后两种为第二代溶栓药 1 SK 是从 溶血链球菌培养液中提取的一种蛋白质 属间接纤溶酶原激活剂 分子量47000D 需先与纤溶酶原形成复合物 再使其转化为纤溶酶 2 UK是从人尿或人肾培养物中提取的一种蛋白酶白色或类白色粉末可溶于水 含有高分子量 54000道尔顿25 和低分子量 33000道尔顿75 两种成分 高分子量含量大于90 的制剂溶栓效果较好UK能直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶 SK和UK均属于非选择性纤维蛋白溶解剂能使血浆内的纤溶酶原被激活 结果引起 短暂高纤溶酶血症 消耗血液中的 2抗纤酶 降解血浆中的凝血因子V VII VIII产生全身性溶栓作用及抗凝状态 SK由于用药后出血发生率高以及有过敏性和抗原性 因此目前已很少用于溶栓 3 tPA是一种丝氨酸蛋白酶 分子量为70000D 除血管内皮细胞外 子宫组织亦能合成和分泌 属天然的选择性纤溶酶原激活剂 1985年通过DNA重组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂 recombinanttissuetypeplasminogenactivator rtPA 第一代重组组织型纤溶酶元激活物 1999年FDA批准临床使用 半衰期3 6min 可结合在血栓表面 但穿透性差 再闭塞者多见 第二代 商品名alteplase 阿太普酶 已在多个大型RCT研究中获得成功 半衰期15 18min 穿透性增加 再闭塞减少 第三代 商品名reteplase tPA能选择性与血栓表面的纤维蛋白结合 结合后的复合物对纤溶酶原有很高的亲和力 在血栓部位有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶 并发生溶栓作用 因此很少产生全身纤溶状态和抗凝状态 优于UK 但价格昂贵 限制其临床广泛应用 rtPA的作用机制 血液凝固 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白与纤溶酶原结合 rtPA 纤维蛋白溶解 4 scuPA是一种单链丝氨酸蛋白酶 分子量约为55000D 可从尿 血浆和细胞培养液中提取 亦可通过DNA重组技术生产 血浆中的scuPA与一种抑制剂结合而无活性 当发生血栓时 血栓中的纤维蛋白能中和或取代这种抑制剂 从而促使scuPA活化 激活纤溶酶原转化为纤溶酶 因此scuPA亦被认为具有选择性溶栓的特性 由于scuPA在体内亦经纤溶酶作用 转化为双链UK而有一定的全身纤溶影响 scuPA半衰期与UK相似 约3 6min 无抗原性 此药已用于治疗心肌梗死 20mg静脉注射 继之60mg静脉滴注 1小时滴完 用于治疗急性脑梗塞 有待进一步研究 三 溶栓治疗的临床应用及有关问题 1 国内外较大的RCT临床研究结果 3项大规模的链激酶溶拴治疗研究被提前终止国家时间窗意大利急性卒中实验 MST I 6h欧洲多中心急性卒中研究 MAST E 6h澳大利亚链激酶实验4h原因 脑出血发生率增加 死亡率增加 美国国立神经病卒中研究院rtPA实验 1995年 624例 3h 随机双盲对照实验 rtPA0 9mg kg和安慰剂 静脉 结果 30天神经功能改善程度2组无显著性差别 90天药物组绝对改善率为11 13 显著优于安慰剂组 出血并发症 36h时药物组有症状的脑出血发生率为6 4 约1 2死亡 安慰剂0 6 获FDA认证 ECASS 1 ECASS 2 欧洲急性卒中协作组第一 第二次溶栓研究 620例 IVrtPA 1 1mg kg或安慰剂 结果 治疗时间窗 6h无效 但剔除CT已显示有脑水肿等早期损害的病例时 则显示有效性 剔除3 6h者 仅分析 3h者有明显效果 脑出血并发症 发现该时间窗的患者其有症状的脑出血的发生率为8 8 ECASS 2 与NINDS试验中 3h 的6 4 无显著性差异 动脉内ProACT 2 重组尿激酶原治疗急性脑血栓栓塞研究 在ECASS 2采用 导管导入局部动脉内造影证实为近端MCAO 180例 动脉给予重组尿激酶原 ProUK 或安慰剂 时间窗0 6h 结果 90天时Ranin量表评分治疗组40 达到0 2分 而安慰剂组仅25 p 0 04 脑出血并发症 24h内治疗组10 2 安慰剂组1 9 90天时死亡率治疗组25 安慰剂组27 说明动脉内溶栓使时间窗延长 美国ATLANTIS实验 RCT rtPA 3 5h IVrtPA0 9mg kg或安慰剂 90天时评分 采用四种评分方法 NIHSS Barthel指数 Rankin评分 Glasgow 结果 安慰剂与药物组评分无显著性差异 脑出血并发症 7 0 不高于NIND的6 4 中国UK试验 国家 九五 课题 急性脑梗塞早期治疗临床对照研究 及国家 九五 课题 缺血性脑血管病介入治疗的临床研究 中国UK试验 适应症 发病6h以内 脑CT排除颅内出血及明显低密度改变 脑CT有与神经功能缺损不对应的腔隙性脑梗死不受影响 意识清楚 有明显肢体瘫痪 肌力0 3级若为4级或5级需DSA MRA证实相应的脑动脉阻塞或严重狭窄 年龄35 75岁 心源性脑栓塞年龄下限放宽至18岁 患者或家属同意溶栓治疗 为不适合溶栓的标准 溶栓治疗前 临床症状已出现明显改善 神经系统功能缺损轻微 如单纯感觉障碍等 未控制的高血压 收缩压 180mmHg或舒张压 100mmHg 有脑出血及SAH病史 近6月有脑梗塞病史 有明显肢体瘫痪等表现 妊娠及月经期 收缩压 100mmHg 疑为血液动力学机理所致脑梗塞 严重心 肝 肾功能不全 其他一般溶栓治疗禁忌证如活动性内出血 正在使用抗凝剂 近6周外科手术 分娩 器官活检及严重创伤 近3月急性心肌梗塞 感染性心内膜炎 近半年内活动性消化溃疡或胃肠泌尿系大出血 颅内动脉瘤 动静脉畸形 糖尿病性出血性视网膜炎 出血倾向及出血性疾病 分组 A组 150万单位 1 200生理盐水30min B组 100万单位 1 200生理盐水30min C组 安慰剂 生理盐水 3组均采用低分子右旋糖酐500ml静滴 日一 10日 溶栓后24h常规口服阿司匹林300mg d 10日 以后改为100mg d 80日 疗效判断欧洲卒中量表 ESS BarthelIndex90d时生活质量 结果 465例 A组155 B组162 C组148 3h内 A B2组疗效一致 但6h内A优于B 2组均优于安慰剂组 出血并发症 A组 14 155 9 03 B组 9 162 5 6 C组 10 164 6 01 死亡率 A组16 170 B组19 177 C组 10 164 溶栓治疗中关心的几个具体问题 1 溶栓治疗的时间窗 溶栓治疗的目的是溶解血栓 使闭塞的血管再通 及时恢复供血 挽救缺血半暗带区的脑组织避免发生坏死 有很多因素可影响溶栓治疗时间窗 动物不同种属存在较大差异 小鼠局部脑梗死的治疗时间窗 2 3h 猴为6h 在人类不同的个体 病情 梗死类型 侧支循环及神经保护剂应用的情况 均可影响时间窗 血管阻塞不全 大脑中动脉M2 M3段阻塞及大脑皮质侧支循环较好者 溶栓治疗时间窗较长 目前认为急性脑梗死发病3h内 溶栓绝大多数有效发病3 6h 大多数可能有效发病6 12h 少数可能有效 总之 目前国际上仍将tPA的有效治疗时间窗限制在3h内 对于动脉内溶栓是否可延长时间窗尚缺乏大宗RCT研究 国内UK时间窗严格限制在6h内 同时必须保证溶栓治疗前CT未显示任何脑梗死的超早期表现 2 给药方法 静脉给药UK100 150万U溶于生理盐水100 150ml中半小时内滴完 如在30min内临床症状明显改善 肌力增加 2级 则应放慢静滴速度 rtPA actilyse 栓体舒 通常用法为先给rtPA10mg静脉注射 然后酌情给40 90mg于40 90min内静脉滴完 动脉内给药 其方法为采用经皮股动脉穿刺插管 在肝素化 首剂0 5mg kg 1h追加半量 第2小时追加1 4量 以后每小时追加1 4量 下先后对健侧和患侧作颈内动脉血管造影 DSA 导管置于患侧颈内动脉虹吸部下段或达血管阻塞部位 将尿激酶80万U溶于80ml生理盐水内 在1h以内经导管缓慢注入 3 溶栓治疗血管的再通率 动脉给药溶栓的血管再通率根据5个研究资料的统计 动脉给药治疗颈内动脉系统脑梗死的血管再通率为46 100 平均为72 其再通率的差异与治疗技术及选择病例有关 Zeumer在动脉给药治疗急性脑梗死方面最有经验 作者采用UK 最大剂量75万U 或tPA20mg治疗59例急性脑梗死 5h内 结果完全再通33例 部分再通24例 总再通率达97 血管再通的中位时间UK为60min tPA为120min 静脉给药溶栓治疗的血管再通率 根据文献静脉给药溶栓治疗血管再通率差异很大 约为21 59 wolpert报告的再通率已如上述 delZoppo采用不同剂量tPA静脉给药治疗发病6h内脑梗死的血管再通率为34 4 vonKummer使用大剂量tPA 70mg或100mg 持续静脉点滴90min治疗40例发病6h的急性脑梗死 tPA静脉点滴后即刻或12 24h内检查DSA 结果 颈内动脉和MCA主干同时闭塞的13例 即刻再通率为0 12 24h再通率为15 单纯MCA主干闭塞的即刻再通率为38 12 24h再通率为57 MCA分支阻塞者 其即刻和12 24h再通率为100 4 给药途径的比较 静脉法需全身用药 剂量大 出血并发症多 但具有省事 方便等优点 动脉给药局部用药 剂量小 效果好 可结合使用血管成型 扩张术治疗动脉狭窄 延长治疗时间窗等优点 但需特殊设备 费事 费时 延误最佳时机 5 溶栓治疗血管再通的影响因素 溶栓治疗有以下因素影响血管再通 血栓大小和阻塞部位 Wolpert用tPA静脉溶栓治疗发病8h内的颈内动脉系统脑梗死139例 并通过DSA观察即刻血管再通率 结果颈内动脉9 MCA主干 M1段 29 M2段40 M3段47 说明颈内动脉系统远端血管阻塞的再通率较高 溶栓药物剂量 据Wardlaw的文献综述表明tPA与尿激酶的血管再通率是相似的 适当增加剂量 可提高血管再通率但剂量过大可引起脑出血 根据陈清棠教授主持 九五 攻关课题 UK有效溶栓剂量为100 150万U 给药方式 动脉给药比静脉给药效果较好 尤其是采用动脉接触溶栓 但动脉给药的疗效与动脉导管技术有很大关系 而且动脉给药所需准备工作的时间容易延误治疗时间窗 因此两者实际疗效差不多 脑梗死类型 同一部位的血管阻塞 脑栓塞比脑血栓形成 经溶栓容易出现阻塞血管再通 血栓形成时间 时间越长越难溶栓 血管阻塞程度 部分阻塞比较完全阻塞 侧支循环好者亦较侧支循环差的容易溶栓成功 6 溶栓治疗的不良反应 常见的不良反应有 I 出血 1 脑内出血这是溶栓治疗最主要的并发症 其发生率由于用药品种 剂量 时间窗及病情的不同有很大差异 脑出血 出血量较大 脑CT扫描在非梗死区出现高密度的血肿 陈清棠教授主持的国家 九五 攻关课题静脉溶栓 尿激酶100 200万U 516例 发病6h内 其中409例有关出血发生率的统计结果为 非症状性脑出血占4 65 症状性脑出血占3 91 梗死性出血 HT 系指梗死区血管在阻塞后再通 血液外渗所致 CT扫描显示梗死灶周围有单独或融合的斑片状出血 一般不形成血肿陈清棠教授总结的409例溶栓治疗中 出血性脑梗死的发生率为4 65 溶栓疗法引起脑内出血的原因 缺血后血管壁受损 易破裂 特别是溶栓距发病超过6h 或虽在3h以内 但病情严重 CT早期出现梗死区低密度灶 皮质沟回及灰白质界限不清 溶栓前血管内皮细胞已出现坏死者 动脉再通后 灌注压增高 高血压未得到控制 收缩压 180mmHg 舒张压 100 血浆纤维蛋白原 凝血因子VVIII被溶解 引起的纤溶及凝血障碍 特别是溶栓药物用量过大 2 其他部位出血 常见的有血管被穿刺的部位 泌尿道及胃肠道出血 皮肤出血