甲亢药物治疗

甲亢药物治疗 甲亢药物治疗的临床评价 主要内容 2 因甲状腺腺体功能亢进 产生甲状腺激素过多而引起以神经 循环 消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征 称甲状腺功能亢进症 简称甲亢 甲状腺功能亢进症 Hyperthyroidism 3 滕卫平 甲状腺功能亢进症 见 葛均波 徐永健 主编 内科学 第8版 北京 人民卫生出版社 2013 685 692 中美两国甲亢患病率调研结果 1 HollowellJG etal JClinEndocrinolMetab 2002 87 2 489 99 2 ShanZ etal Thyroid 2016 26 8 1125 30 n 17 353 n 15 008 甲亢患病率 约1 3 甲亢患病率 1 61 第3次美国健康及营养状况调查 NHANES 1 在全美人群中抽样调查17353名居民 年龄 12岁2011 2012年中国10城市流调2 在我国中部和东部10个城市共抽样调查15 008名居民 年龄 15岁 4 其他原因包括 毒性多结节性甲状腺肿 TMNG 毒性腺瘤 TA 甲状腺炎 碘甲亢 垂体性甲亢等1 Graves病是甲亢的主要病因 1 BrentGA NEnglJMed 2008Jun12 358 24 2594 605 2 RossDS etal Thyroid 2016Oct 26 10 1343 421 5 甲亢病因以Graves病 GD 最常见1 GD是TRAb刺激TSH受体而引起甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态2 甲亢病因1 TRAb TSH受体抗体 TSH 促甲状腺素 Graves病对身体多器官多系统造成危害 BrentGA NEnglJMed 2008Jun12 358 24 2594 605 6 T3 三碘甲腺原氨酸 T4 甲状腺素 LDL 低密度脂蛋白 来自真实世界的研究显示 甲亢多维度影响患者生存及生活质量 1 BrandtF etal EurJEndocrinol 2015Nov 173 5 595 602 2 BrandtF etal EurJEndocrinol 2014Dec27 170 2 341 8 3 BrandtF etal PLoSOne 2013Jun20 8 6 e66711 4 BrandtF etal Thyroid 2013Apr 23 4 408 13 7 对丹麦国家登记数据库中1995至2011年间纳入的232 447例至少测量TSH一次的个体 随访7 3年 中位时间 甲亢接受治疗与未经治疗患者死亡率的相关性 应积极完善甲亢的治疗 2016ETA大会报告MadsLillevang Johansen ExcessMortalityInHyperthyroidismIsDrivenByLackOfTreatment Evidencefromapopulation based large scale lone termfollow up danishregistry study 8 甲亢是一组以神经 循环 消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征 我国的患病率为1 61 甲亢的主要病因是Graves病 属甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态Graves病对身体多器官多系统造成危害应积极完善甲亢的治疗 甲亢治疗后与甲功正常者死亡风险无显著差异 小结 9 主要内容 10 一旦确诊 有三种治疗方法的选择 2016ATA指南推荐Graves甲亢确诊即需要开始治疗 RossDS etal Thyroid 2016Oct 26 10 1343 1421 11 抗甲状腺药物 ATDs 手术治疗 甲状腺切除术 131I治疗 放射碘 甲亢三种治疗方法的利弊 RossDS etal Thyroid 2016Oct 26 10 1343 1421 12 ATD 抗甲状腺药物 Graves病本质上是一种自身免疫性疾病 药物 131I 手术都不是病因性治疗1 ATD已有七十年的使用经验 依然是治疗Graves病的主要手段 13 药物治疗疗效较确切 副作用较明了 且不会破坏甲状腺组织而131I治疗后甲减并发症的出现难以避免 手术治疗可能导致永久性甲减发生2 3 2 1 作用机制明确 抑制甲状腺合成甲状腺激素Graves病的特征是TSH与TSAb结合导致甲状腺细胞增生和甲状腺激素合成 分泌过多 其临床表现主要是循环中甲状腺激素过多引起1 1 滕卫平 甲状腺功能亢进症 见 葛均波 徐永健 主编 内科学 第8版 北京 人民卫生出版社 2013 686 2 2007中国甲状腺疾病诊治指南 甲状腺功能亢进症 中华内科杂志 2007 46 10 876 82 ATD 抗甲状腺药物 TSH 促甲状腺素 TSAb 甲状腺刺激抗体 全球范围内ATD治疗是主要选择趋势 1 BurchHB etal JClinEndocrinolMetab 2012 97 12 4549 58 2 RossDS etal Thyroid 2016Oct 26 10 1343 421 TES 内分泌协会 ATA 美国甲状腺协会 AACE 美国临床内分泌医师协会 ATD 抗甲状腺药物 RAI 放射性碘 14 来自TES ATA AACE在2011年发起的调研 3个协会共计730名会员参与Graves病临床治疗方式的在线问卷调查 参与者来自北美 欧洲 拉丁美洲 亚太和中东等5个地区1 缓解可能性高的患者 特别是女性 轻度甲亢 甲状腺轻度肿大 TRAb阴性或低滴度的患者 妊娠年老体弱者合并严重心 肝 肾疾病不能耐受手术者预期生命有限或不能遵循放射安全守则者接受过手术或有颈部照射史的患者无法由高手术量甲状腺外科医生进行手术者中到重度活动性Graves眶病者 适用于ATD治疗的患者特点 RossDS etal Thyroid 2016Oct 26 10 1343 1421 15 ATD 抗甲状腺药物 TRAb TSH受体抗体 TSH 促甲状腺素 ATD常用药物及作用机制 OkosiemeOE etal ExpertOpinPharmacother 2016 17 15 2005 17 16 主要内容 17 来自美国1991年到2008年的国家监测数据分析显示 选择ATD治疗Graves病的处方量不断增加1PTU鉴于其与罕见但可能致命的肝坏死风险 现在被归入二线治疗药物的位置2 MMI超过PTU成为美国最常用ATD 1 EmilianoAB etal JClinEndocrinolMetab 2010 95 5 2227 33 2 OkosiemeOE etal ExpertOpinPharmacother 2016 17 15 2005 17 18 MMI 甲巯咪唑 PTU 丙硫氧嘧啶 ATD 抗甲状腺药物 2016ATA指南推荐 RossDS etal Thyroid 2016Oct 26 10 1343 1421 19 ATD 抗甲状腺药物 MMI 甲巯咪唑 PTU 丙硫氧嘧啶 2016ATA指南中ATD的治疗目标 RossDS etal Thyroid 2016Oct 26 10 1343 1421 20 ATD 抗甲状腺药物 MMI 甲巯咪唑 PTU 丙硫氧嘧啶 使甲功恢复正常的时间 MMI显著少于PTU OkamuraK etal JClinEndocrinolMetab 1987 65 4 719 23 21 回顾性研究比较Graves病患者MMI和PTU的疗效 MMI组66人 10mg每日3次 PTU组17人 100mg每日3次 结果显示 MMI组平均6 7周即可使甲功恢复正常 显著少于PTU组 P 0 05 日本一项由4所医院参与的前瞻性对照研究 比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效 诊断为Graves甲亢的患者分为MMI30mg d组 n 135 和PTU300mg d组 n 114 使FT4正常化的患者比例 MMI治疗12周显著优于PTU NakamuraH etal JClinEndocrinolMetab 2007 92 6 2157 62 FT4 游离甲状腺素 MMI 甲巯咪唑 PTU 丙硫氧嘧啶 22 治疗新诊重度GD患者 MMI使更多患者FT4达标 NakamuraH etal JClinEndocrinolMetab 2007 92 6 2157 62 23 FT4 游离甲状腺素 MMI 甲巯咪唑 PTU 丙硫氧嘧啶 日本一项由4所医院参与的前瞻性对照研究 比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效 诊断为Graves甲亢的患者分为MMI30mg d组 n 135 和PTU300mg d组 n 114 将FT4 7ng dl的患者进行亚组分析 30例新诊Graves病患者 随机接受MMI n 15 15mg d 或PTU n 15 150mg d 连续12周 降低血清TRAb活性 MMI治疗8周降低TRAb水平显著高于PTU HeCT etal ClinEndocrinol Oxf 2004 60 6 676 681 24 TRAb TRAb TSH受体抗体 TRAb活性表示为125I标记的牛TSH与TSH受体结合的抑制百分比 TSH 促甲状腺素 MMI 甲巯咪唑 PTU 丙硫氧嘧啶 OkamuraK etal JClinEndocrinolMetab 1987 65 4 719 23 抑制甲状腺激素合成 MMI显著强于PTU 25 MMI 甲巯咪唑 PTU 丙硫氧嘧啶 日本研究 纳入97名新诊Graves甲亢患者进行过氯酸盐排泄试验检查 其中6名未服用抗甲状腺药物 其余口服MMI或PTU治疗 比较两药治疗Graves甲亢的疗效结果提示 MMI的甲状腺过氧化物酶 TPO 活性抑制效果显著强于PTU PTU因严重肝脏不良反应而被警告 RivkeesSA SzarfmanA JClinEndocrinolMetab 2010 95 7 3260 7 AERS 美国食品药品监督管理局不良反应报告系统 FDA 美国食品和药物管理局 26 Pubmed上搜索1993年至2015年相关文献 应用ATD药物治疗 ANCA或ANCA相关血管炎 145篇 共找到满足条件患者261例 PTU引起的ANCA阳性小血管炎更常见 BalavoineAS etal Thyroid 2015 25 12 1273 81 27 文献复习 75 的ATD相关ANCA阳性小血管炎报道源于PTU药物治疗 研究发现ATD相关ANCA血管炎危险因素 应用PTU儿科人群长期应用ATD人群ANCA高滴度人群 ANCA 抗中性粒细胞胞浆抗体 MMI 甲巯咪唑 PTU 丙硫氧嘧啶 CBM 卡比马唑 国内北大医横断面院研究将216例甲亢患者分为4组 未治疗组 PTU组 MMI组及MMI与PTU治疗组 结果显示PTU与引起ANCA阳性血管炎相关 这种血管炎罕见于MMI 中国人群研究亦显示PTU引起的ANCA阳性血管炎比例更高 GaoY etal EndocrRes 2004 30 2 205 13 与未治疗组相比差异显著 P 0 05 28 IFF 间接免疫荧光测定 ANCA 抗中性粒细胞胞浆抗体 ANA 抗核抗体 MMI 甲巯咪唑 PTU 丙硫氧嘧啶 总不良反应发生率 PTU显著高于MMI NakamuraH etal JClinEndocrinolMetab 2007 92 6 2157 62 29 来自日本的一项由4所医院参与的前瞻性对照研究 比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效及副作用诊断为Graves甲亢的患者 分为MMI30mg d组 n 135 和PTU300mg d组 n 114 不良反应包括皮疹 肝损 白细胞减少及其他 P 0 007 不良反应发生率 MMI 甲巯咪唑 PTU 丙硫氧嘧啶 患者的依从性是决定GD治疗有效的重要影响因素 30 MMI 1次 日 PTU 3次 日 VS GD Graves病 MMI 甲巯咪唑 PTU 丙硫氧嘧啶 RossDS etal Thyroid 2016Oct 26 10 1343 1421 MMI与PTU临床应用大比拼 OkamuraK etal JClinEndocrinolMetab 1987 65 4 719 23 NakamuraH etal JClinEndocrinolMetab 2007 92 6 2157 62 RivkeesSA SzarfmanA JClinEndocrinolMetab 2010 95 7 3260 7 FumarolaA etal ExpClinEndocrinolDiabetes 2010 118 10 678 84 31 即 原创新药 研发过程极其复杂 从开发到上市需经过高通量筛选 理化特性研究 体内外筛选和严格临床试验 原研药久经考验 质量有保障 1 原研药与仿制品质量差异对患者的影响 中华器官移植杂志 2009 30 1 插1页 2 谈原研药与仿制药的不同 北方药学 2011 8 8 83 4 32 以原研药为参比 一般只需进行生物等效性研究 不需做大规模临床和研究试验 主药成分与原研药一致 但辅料成分 工艺等缺并非总是一致 将72例中国甲亢患者分为治疗组 赛治 普萘洛尔 和对照组 国产甲巯咪唑 普萘洛尔 治疗6个月后评价疗效 结果显示赛治 组的总有效率为91 7 明显高于国产甲巯咪唑组的69 4 两组比较有统计学意义 P 0 05 赛治 疗效显著优于国产甲巯咪唑 陈莉华 等 中国现代医生 2013 51 18 66 7 69 33 将72例中国甲亢患者分为治疗组 赛治 普萘洛尔 和对照组 国产甲巯咪唑 普萘洛尔 治疗6个月后评价疗效 结果显示两组不良反应发生率差异明显 赛治组明显少于国产甲巯咪唑组 P 0 029 赛治 不良反应显著少于国产甲巯咪唑 陈莉华 等 中国现代医生 2013 51 18 66 7 69 34 MMI治疗甲亢的规范用药及疗程 1 赛治 中国说明书 2016年版 2 OkosiemeOE etal ExpertOpinPharmacother 2016Oct 17 15 2005 17 依疾病严重程度 20 40mg 1 2次 依病情逐步调整剂量减量时大约2 4周减药一次 35 2 6周 3个月 FT3 游离三碘甲腺原氨酸 FT4 游离甲状腺素 TSH 促甲状腺素 MMI 甲巯咪唑 初始治疗 日剂量 1 1990至2008年多项多位学者对抗甲药物治疗疗程和复发率关系的研究结果 可见治疗时间小于12个月大大增加复发率 而治疗时间大于18个月复发率无显著降低 因此最佳治疗时间在12至18个月之间 ATD的最佳治疗时间为12至18个月 FumarolaA etal ExpClinEndocrinolDiabetes 2010 118 10 678 84 36 甲亢停药指标及病情缓解的判定 停药1年 血清TSH及甲状腺激素正常者为甲亢缓解 TSH 促甲状腺素 TRAb TSH受体抗体 37 停药指标1 病情缓解的判定2 MMI治疗12 18个月TRAb阴性TSH正常 1 RossDS etal Thyroid 2016Oct 26 10 1343 421 2 滕卫平 甲状腺功能亢进症 见 葛均波 徐永健 主编 内科学 第8版 北京 人民卫生出版社 2013 690 甲亢复发的治疗 1 赛治 中国说明书 2016年版 2 RossDS etal Thyroid 2016 26 10 1343 421 3 2007中国甲状腺疾病诊治指南 甲状腺功能亢进症 中华内科杂志 2007 46 10 876 882 4 FumarolaA etal ExpClinEndocrinolDiabetes 2010 118 10 678 84 ATD 抗甲状腺药物 MMI 甲巯咪唑 根据患者意愿及客观情况 可选择 38 ATD治疗期间的其他重点监测指标及注意事项 出现痒疹 黄疸 大便颜色变浅 尿色加深 关节痛 腹痛或腹胀 食欲减退 恶心或疲乏时 需监测肝功能和肝细胞完整性 出现发热 咽痛立即查白细胞白细胞 4 0 109 L但中性粒细胞 1 5 109 L时减量不停药 加升白药物中性粒细胞 1 5 109 L时需停药 1 RossDS etal Thyroid 2016 26 10 1343 421 2 2007中国甲状腺疾病诊治指南 甲状腺功能亢进症 中华内科杂志 2007 46 10 876 882 3 滕卫平 甲状腺功能亢进症 见 葛均波 徐永健 主编 内科学 第8版 北京 人民卫生出版社 2013 685 92 ATD治疗前 后均需要监测 肝功能1 白细胞分类计数2 3 39 主要内容 40 分娩后第一天 母亲被诊断为Graves病 甲亢 询问病史 母亲在过去1年不明原因体重下降28kg 孕期体重下降6kg 新英格兰杂志一篇病例报道母体Graves病会对子代产生严重影响 BisschopPH etal NEnglJMed 2014 370 13 1237 41 婴儿被诊断为 新生儿甲亢 TSH70pmol L 正常范围14 30 促甲状腺素结合抑制免疫球蛋白为56U L 正常范围 1 5 该