靶向药的肾毒性和高血压.doc

靶向药物不良反应之 精读靶向药物所致肾毒性和高血压2009-06-08 09:17稿源：医师报中国医学科学院肿瘤医院 马建辉分子靶向药物进入肿瘤治疗领域已经有10年历史，针对抗血管内皮生长因子（VEGF）及其受体和表皮生长因子及其受体（EGFR）的靶向治疗，在肾癌、胃肠间质瘤、乳腺癌、肝癌、结肠癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等晚期肿瘤的治疗方面取得了令人可喜的进展。但这一新生事物也带来了新的问题，手足皮肤反应、心血管毒性等分子靶向治疗的毒副反应已经引起了大家关注，肾毒性也日渐被关注。尽管现有分子靶向治疗药物引起高血压的主要原因是末梢血管阻力增加，但许多肾损害的主要临床表现为蛋白尿和高血压，蛋白尿的出现也与高血压有一定关系。发病机制靶向VEGF和EGFR的药物致肾毒性和高血压机制较复杂 人体正常肾组织中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR的表达，这些生长因子与受体结合引起的正常信号传导，对维持肾小球、肾小管的组织构造及功能发挥起着重要作用。但这些分子也可能成为靶向治疗药物的攻击目标，造成对正常肾组织结构及肾功能的损害。VEGF及EGFR的生理功能 大量研究表明，VEGF主要在肾小球的足细胞、近曲小管、远曲小管、集合管表达，以足细胞的表达最显著。足细胞是肾小球滤过屏障最重要的组成部分，可防止蛋白通过肾小球滤过至尿中。VEGF可维持肾小球滤过屏障的功能，防止血中的蛋白成分滤过至尿中。EGFR在维护肾小管的完整性与促进体外培养的肾小球系膜细胞分裂中也发挥重要作用。靶向药物引起肾毒性的发病机制 研究证实，VEGF过表达或低表达可引起多种肾小球、肾小管病变，导致肾小球滤过膜通透性增高，使肾小球滤液中的蛋白质增多，超过肾小管重吸收能力和（或）导致肾小管上皮细胞内所含的蛋白水解酶丢失，引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低，导致肾性蛋白尿。靶向治疗药物引起的高血压可导致肾小球内压增加，也可能是出现蛋白尿的原因之一。此外，联合用药方案中的某些药物也可加重靶向治疗药物的肾毒性。靶向药物引起高血压的发病机制 研究显示，VEGF抑制剂可降低组织和器官中的微血管密度，VEGF减少或对血管内皮造成的反应性下降，使维持末梢血管阻力的毛细血管床减少，造成外周血管阻力增加；或使血管内皮的eNOS活性下降造成NO合成减少，NO和PGI2的缺乏造成外周血管阻力增加，从而导致血压升高。临床证据靶向治疗药物所致肾毒性较少见 但高血压较多见大量的临床研究结果发现，应用靶向治疗药物的患者中仅有少数发生肾毒性，可能与这些生长因子及受体在肾小球、肾小管中表达存在明显的个体差异有关。而抗VEGF/VEGFR的靶向治疗药物引起的高血压相对较为多见。抗EGFR药物与肾毒性 已有文献报道抗EGFR的靶向治疗药物可引起急性肾功能障碍。目前，用于临床或、期临床试验的抗EGFR的靶向治疗药物分为抗EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗、曲妥珠单抗）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼）。 西妥昔单抗 西妥昔单抗是一种人-鼠嵌合单克隆抗体，特异性结合人类EGFR的细胞外区域。美国FDA批准该药单药或与伊立替康联合用于治疗难治性结肠癌，及在放疗基础上联合西妥昔单抗治疗进展性头颈部癌。Bonner等报道 2%（13/633例）的患者出现肾功能衰竭，但目前还没有关于服用该药所致高血压和蛋白尿的报道。 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是一种人重组单克隆抗体，选择性地作用于Her-2的细胞外部位。美国FDA批准曲妥珠单抗用于治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌。目前，尚无该药物导致高血压和蛋白尿的相关报道。但在该药的说明书中提到了使用该药可能会导致肾功能衰竭、膜性肾病和Ig-A肾病。 伊马替尼 伊马替尼是小分子TKI，在体内、外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl、PDGF受体、c-kit受体的酪氨酸激酶信号传导，被批准用于治疗慢性粒细胞性白血病（CML）和胃肠间质瘤（GIST）。 目前，有数篇应用伊马替尼引起肾功能衰竭的个案报告：Druker等报告1例 CML患者伊马替尼治疗后出现肾功能衰竭；Pou等报告1例CML患者在应用伊马替尼的第二个月出现急性肾衰，肾活检结果是急性肾小管坏死；Al Aly等报告1例患者在使用伊马替尼后出现血栓性血小板减少性紫癜，肾活检证实是血栓形成性微血管病；Foringer等报告有1例前列腺癌患者在伊马替尼治疗后发生急性肾小管坏死，需要进行透析治疗。 吉非替尼 吉非替尼是一种TKI，靶向结合EGFR细胞内结构域的ATP结合位点。美国FDA批准用于晚期NSCLC的治疗。有2例应用吉非替尼引起肾功能损伤的病例报告：其中1例在用药7个月后临床表现为肾病综合征，肾穿刺活检病理检查和电子显微镜检查显示慢性间质性肾炎与微小病变肾病；另1例在治疗第17天由于变态性反应引起急性肾衰。 厄洛替尼 厄洛替尼属喹唑啉类化合物，是人型表皮生长因子受体（Her-1/EGFR）TKI。美国FDA批准用于治疗晚期NSCLC及与吉西他滨联合治疗晚期胰腺癌。目前，仅在与贝伐单抗联合应用的治疗方案中有高血压、蛋白尿以及肾功能不全的报道。抗VEGF/VEGFR靶向药物与肾毒性及高血压 在各种使用VEGF-A抗体和受体TKI的研究中，高血压都是预期的主要毒副反应。在已发表的临床研究报道中，VEGF-A抗体引起高血压和蛋白尿的发生率较高，而在应用TKI的临床研究中，TKI比VEGF-A抗体似乎更易引起高血压。这可能与VEGFR-2在VEGF介导的调节心血管活性功能中的重要作用有关。但TKI治疗出现蛋白尿的发生率较低。 贝伐单抗 贝伐单抗是一种重组人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类VEGF的生物学活性而起作用。美国FDA批准其联合5-Fu方案一线治疗转移性结直肠癌；联合干扰素一线治疗晚期肾癌。 Zhu等对已发表的临床研究中贝伐单抗导致蛋白尿和高血压的风险进行Meta分析显示，在7项临床研究（1850例）中，贝伐单抗明显增加蛋白尿和高血压风险。低剂量贝伐单抗蛋白尿发生率为21%41%，高血压发生率为2.7%32%；高剂量贝伐单抗蛋白尿发生率为22%63%，高血压发生率为17.6%36%；蛋白尿和高血压风险呈剂量依赖性。 美国FDA在其官方网站上警告：贝伐单抗可引起严重的血压升高和蛋白尿，此外，可引起胃肠道穿孔、影响伤口愈合、鼻衄，3.5 g/24 h的患者要请肾脏专科医生会诊，适当考虑停药。 对伴有高血压的肿瘤患者应在开始抗VEGF/VEGFR类药物治疗前合理应用抗高血压药物，控制好血压，对高血压控制不良的肿瘤患者，要非常慎重地选用抗VEGF/VEGFR类药物。早期的血压管理对于保护肾脏功能非常重要。治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降，一般不需处理，但对血压升高明显（血压160/100 mmHg）和/或出现相应症状的患者需要进行降压治疗。 虽然目前没有特定的降压标准，也没有一个降压药物选择的标准，但由于索拉非尼和舒尼替尼主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶CYP3A4介导的氧化作用分解，因此有学者建议对于索拉非尼或舒尼替尼引起的高血压，避免应用抑制CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂（如地尔硫 、维拉帕米、尼群地平等）治疗，以防止索拉非尼或舒尼替尼在患者体内蓄积，增加毒副反应发生率。 由于抗VEGF/VEGFR靶向治疗药物是引起NO合成下降最终激活肾素血管紧张素醛固酮系统引起高血压，因此降压治疗最好选用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等）治疗；部分对ACE抑制剂过敏或不能耐受的患者，可应用血管紧张素受体拮抗剂（ARB，如氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦及替米沙坦等）治疗。ARB除可降低血压外，对缓解蛋白尿也有益处。 利尿剂的使用容易诱发肿瘤患者的脱水，所以在使用其他药物时要考虑到药物浓度的变化。增加NO浓度的亚硝酸制剂或磷酸二酯酶的使用，也可能是一个有效的措施